PL84357B1 - 1-(2'-cyano-phenoxy)-2-hydroxy-3-ethylamino-propane and salts thereof[us3732277a] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 1 - (2-cyj anofenoksy) -2-hydroksy-3-etyloamino- propanu o wzorze 1, jak równiez jego soli addy¬ cyjnych z kwasami. Jest to zwiazek nowy i moze znalezc zastosowanie jako srodek leczniczy.Wedlug wynalazku nowy zwiazek otrzymuje sie przez odszczepianie grupy ochronnej od trzecio¬ rzedowej aminy o wzorze 2, w którym Sch ozna¬ cza dajaca sie latwo odszczepiac, na przyklad na drodze hydrolizy albo hydrogenolizy, grupe chro¬ niaca grupe aminowa, taka jak grupa acylowa albo benzylowa.Zwiazki o wzorze 2 wytwarza sie korzystnie poddajac l-(2-cyjanofenoksy)-2,3-epoksypropan re¬ akcji z amina o wzorze 3, w którym Sch ma zna¬ czenie wyzej podane albo poddajac zwiazek o wzo¬ rze 4, w którym Kt oznacza atom wodoru albo ka¬ tion, na przyklad jon metalu alkalicznego, reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5, w którym Sch ma zna¬ czenie wyzej podane, a Z oznacza grupe o wzorze 6 lub grupe o wzorze -CHOH-CH2-Hal, w którym Hal oznacza atom chlorowca.Wytworzony sposobem wedlug wynalazku zwia¬ zek posiada w ugrupowaniu -CHOH- asymetryczny atom wegla, wystepuje wiec zarówno w formie ra- cematu, jak równiez optycznie czynnych antypo¬ dów. Optycznie czynne zwiazki mozna otrzymac albo wychodzac z optycznie czynnych produktów wyjsciowych, albo rozdzielajac otrzymany racemat na antypody optyczne w znany sposób, na przy¬ klad za pomoca kwasu dwubenzoilowinowego lub bromokamforosulfonowego.Wytworzony sposobem wedlug wynalazku zwia¬ zek mozna przeprowadzac w znany sposób w fizjo¬ logicznie tolerowane sole addycyjne z kwasami. Do tego celu nadaje sie na przyklad kwas solny, bro- mowodorowy, siarkowy, metanosulfonowy, malei^ nowy, octowy, szczawiowy, mlekowy, winowy albo 8-chloroteofilina.Wytworzony sposobem wedlug wynalazku zwia¬ zek o wzorze 1, wzglednie jego fizjologicznie tole¬ rowane sole addycyjne z kwasami, posiadaja cenne wlasciwosci terapeutyczne, szczególnie /?-adrenoli- tyczne i mozna je podawac leczniczo lub profilak¬ tycznie w schorzeniach naczyn wiencowych serca, w leczeniu arytmii serca, zwlaszcza czestoskurczu.Zwiazek ten wykazal w badaniach na swinkach morskich znacznie skuteczniejsze dzialanie, zwal¬ niajace akcje serca i antagonistyczne w stosunku do aludryny [aludryna = l-(3,4-dwuhydroksyfeny- lo)-l-hydroksy-2-izopropyloaminoetan] oraz mniej¬ sza toksycznosc niz znany l-(l-naftoksy)-2-hydro- ksy-3-izopropyloaminopropan.Jednorazowa dawka otrzymanego sposobem we¬ dlug wynalazku zwiazku wynosi 1—ISO mg, ko¬ rzystniej—50 mg (doustnie), wzglednie 1—20 mg (pozajelitowo).Z otrzymanego sposobem wedlug wynalazku zwiazku mozna sporzadzac znane postacie galeno- 84 35784 357 we, takie jak roztwory, emulsje, tabletki, drazetki albo postacie o przedluzonym dzialaniu, w znany sposób przy uzyciu srodków pomocniczych, nosni¬ ków, srodków rozsadzajacych, wiazacych, powle¬ kajacych albo poslizgowych, smakowych, slodza- 5 cych, srodków do osiagniecia przedluzonego dzia¬ lania albo ulatwiajacych rozpuszczanie.Nowy zwiazek mozna równiez stosowac w pola¬ czeniu z innymi farmakodynamicznie czynnymi substancjami, takimi jak substancje rozszerzajace 10 naczynia wiencowe, pobudzajace uklad wspólczul- ny, glikozydy nasercowe albo srodki uspokajajace.Tabletki mozna, na przyklad otrzymywac przez mieszanie substancji czynnej ze znanymi substan¬ cjami pomocniczymi, na przyklad obojetnymi roz¬ cienczalnikami, takimi jak weglan wapniowy, fos¬ foran wapniowy'"albo cukier mlekowy, srodkami rozsadzajacymi, takimi jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, srodkami wiazacymi, takimi jak skrobia albo zelatyna, srodkami poslizgowymi, takimi jak stearynian magnezowy albo talk i/lub srodkami do uzyskania przedluzonego dzialania, takimi jak karboksypolimetylen, karboksymetylo- celuloza, ftalan acetylocelulozy albo octan poliwi- nyiu.Tabletki moga równiez skladac sie z wielu 25 warstw. Drazetki mozna otrzymywac odpowiednio przez powlekanie otrzymanych analogicznie do tabletek rdzeni w znany sposób przy uzyciu srod¬ ków stosowanych zwykle do drazowania, takich jak kolidon, szelak, guma arabska, talk, dwutlenek 30 tytanu albo cukier.Dla uzyskania efektu przedluzonego dzialania albo unikniecia niezgodnosci, rdzen moze skladac sie z kilku warstw. Podobnie dla uzyskania prze¬ dluzonego dzialania powloki drazetek moga rów- 35 niez zawierac kilka warstw, przy czym mozna sto¬ sowac wymienione przy tabletkach substancje po¬ mocnicze.Dla wytwarzania miekkich kapsulek zelatyno¬ wych albo podobnych kapsulek zamykanych, sub- 40 stancje czynna mozna mieszac z olejem roslinnym.Twarde kapsulki zelatynowe moga zawierac gra- . nulat substancji czynnej w polaczeniu ze stalymi sproszkowanymi nosnikami, takimi jak laktoza, sa¬ charoza, sorbit, mannit, skrobia, na przyklad skro- 45 bia ziemniaczana, kukurydziana albo amylopekty- na, pochodne celulozy albo zelatyna.Syropy substancji czynnej lub tez kombinacji substancji czynnych moga zawierac jeszcze dodat¬ kowo srodek slodzacy, taki jak sacharyna, cykla- 50 minian, gliceryna albo cukier, jak równiez srodek poprawiajacy smak, na przyklad srodki zapachowe, jak wanilina albo ekstrakt pomaranczowy. Oprócz tego moga zawierac jeszcze srodki ulatwiajace po¬ wstawanie zawiesiny, zagestniki, takie jak sól so- M dowa karboksymetylocelulozy, srodki zwilzajace, na przyklad produkty kondensacji alkoholi tlusz¬ czowych z tlenkiem etylenu, albo srodki konser¬ wujace, jak /?-hydroksybenzoesany.Roztwory iniekcyjne przygotowuje sie w znany 60 sposób, na przyklad z dodatkiem srodków konser¬ wujacych, takich jak /?-hydroksybenzoesany albo- stabilizatorów, takich jak kompleksony i rozlewa do fiolek iniekcyjnych lub ampulek. Roztwory mo¬ ga zawierac równiez stabilizator i/lub srodek bu¬ forujacy.Czopki mozna sporzadzac przez zmieszanie sub¬ stancji czynnej wzglednie kombinacji substancji czynnych ze znanymi nosnikami, jak tluszcze obo¬ jetne albo glikol polietylenowy wzglednie jego po¬ chodne. Mozna równiez wytwarzac doodbytnicze kapsulki zelatynowe zawierajace aktywna substan¬ cje zmieszana z olejem roslinnym lub parafino¬ wym.Nastepujacy przyklad objasnia blizej sposób we¬ dlug wynalazku nie stanowiac jego ograniczenia.Przyklad. Chlorowodorek l-(2-cyjanofenoksy)- -2-hydroksy-3-etyloaminopropanu. 3,9 g (0,015 mola) l-(2-cyjanofenoksy)-2-hydro- ksy-3-N-etylo-3-N-acetyloaminopropanu ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 2 godzin, mieszajac, pod chlodnica zwrotna z 40 ml 0,5 n alkoholowego roz¬ tworu wodorotlenku potasowego. Po ochlodzeniu i zakwaszeniu 20%-owym kwasem solnym rozpusz¬ czalnik oddestylowuje sie pod obnizonym cisnie¬ niem. Pozostalosc zadaje sie woda i dwukrotnie ekstrahuje eterem. Wodna warstwe alkalizuje sie lugiem sodowym, a wydzielajacy sie olej ekstrahu¬ je eterem. Roztwór eterowy przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Pozostala zasade rozpuszcza sie w alkoholu, zakwasza alkoholowym roztworem chlorowodoru. Po dodaniu eteru krystalizuje chlo¬ rowodorek. Temperatura topnienia wynosi 131— 133°C. PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania l-(2-cyjanofenoksy)-2-hy- droksy-3-etyloaminopropanu o wzorze 1, w postaci racemicznej lub optycznie czynnej, jak równiez je¬ go soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze od trzeciorzedowej aminy o wzorze 2, w którym Sch oznacza dajaca sie latwo odszczepiac grupe chroniaca grupe aminowa, odszczepia sie grupe ochronna i podstawia wodorem i ewentualnie otrzymany racemat rozdziela sie na postacie op¬ tycznie czynne i/lub zwiazek o wzorze 1 przepro¬ wadza sie w fizjologicznie tolerowane sole addy¬ cyjne z kwasami.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania optycznie czynnego l-(2-cyjanofenoksy)- 2-hydroksy- 3-etyloaminopro- panu i jego soli, racemiczny l-(2-cyjanofenoksy)- -2-hydroksy-3-etyloaminopropan przeprowadza sie za pomoca kwasów pomocniczych w diastereoizo- meryczne sole, które nastepnie rozklada sie.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym grupe ochronna stanowi grupa acylowa albo grupa ben¬ zylowa.84 357 CN f3T/~ OCH2-CHOH-CH2-NHC2Hc Wzór 1 pkl ocu. Sch I ,-CHOH-CH2-N-C2H5 Wzór Sch HN - CoH, 2n5 Wzór84 357 CN Wzór . U Sch I Z-CH2-N - C2H5 Wzór 5 - OH CH* O Wzór 6 RSW Zakl. Graf. W-wa, Srebrna 16. z. 423-76 O — 110+20 egz. Cena 10 zl PL PL PL PL PL PL PL PL