PL84520B1 - 1-(2'-cyano-phenoxy)-2-hydroxy-3-ethylamino-propane and salts thereof[us3732277a] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania l-(2-cyjanofenoksy) - 2-hydroksy-3-etyloaminopro- panu o wzorze 1, jak równiez jego soli addycyj¬ nych z kwasami. Jest to zwiazek nowy i moze znalezc zastosowanie jako srodek leczniczy.Wedlug wynalazku nowy zwiazek otrzymuje sie przez odszczepianie latwo odszczepialnej grupy ochronnej od zwiazku o wzorze 2, w którym G oznacza grupe dajaca sie latwo odszczepiac na drodze hydrolizy, na przyklad grupe acylowa albo acetalowa i zastapienie jej wodorem.Zwiazki o wzorze 2 mozna otrzymywac, na przy¬ klad droga chronienia grupy hydroksylowej chlo- rowcohydryny o wzorze 3, w którym Hal oznacza atom chlorowca, przez reakcje ze zwiazkiem za¬ wierajacym grupe G, takim jak halogenek acylu, eter winylowy lub dwuwodoropiran i nastepna reakcje zwiazków o wzorze 4, w którym G i Hal maja znaczenie wyzej podane, z etyloamina.Wytworzony sposobem wedlug wynalazku zwia¬ zek posiada w ugrupowaniu —CHOH— asyme¬ tryczny atom wegla, wystepuje wiec zarówno w formie racematu, jak równiez optycznie czynnych antypodów. Optycznie czynne zwiazki mozna otrzy¬ mac albo wychodzac z optycznie czynnych produk¬ tów wyjsciowych, albo rozdzielajac otrzymany ra- cemat na antypody optyczne w znany sposób, na przyklad za pomoca kwasu dwubenzoilowinowego lub bromokamforosulfonowego.Wytworzony sposobem wedlug wynalazku zwia¬ zek mozna przeprowadzac w znany sposób w fizjo¬ logicznie tolerowane sole addycyjne z kwasami.Do tego celu stosuje sie, na przyklad kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, metanosulfonowy, ma¬ leinowy, octowy, szczawiowy, mlekowy, winowy albo 8-chloroteofiline.Wytworzony sposobem wedlug wynalazku zwia¬ zek o wzorze 1, wzglednie jego fizjologicznie tole- rowane sole addycyjne z kwasami posiadaja cenne wlasciwosci terapeutyczne, szczególnie fr-adrenoli- tyczne i mozna je podawac leczniczo lub profilak¬ tycznie w schorzeniach naczyn wiencowych serca, w leczeniu arytmii serca, zwlaszcza czestoskurczu.Zwiazek ten wykazuje w badaniach na swinkach morskich znacznie skuteczniejsze dzialanie zwal¬ niajace akcje serca i antagonistyczne w stosunku do aludryny [aludryna = l-(3,4-dwuhydroksyfeny- lo) - 1-hydroksy - 2 - izopropyloaminoetan] oraz mniejsza toksycznosc niz znany l-(l-naftoksy)-2- -hydroksy-3-izopropyloaminopropan.Jednorazowa dawka otrzymanego sposobem we¬ dlug wynalazku zwiazku wynosi 1—150 mg, ko¬ rzystnie 5—50 mg (doustnie), wzglednie 1-20 mg (pozajelitowo).Z otrzymanego sposobem wedlug wynalazku zwiazku mozna sporzadzac znane postacie galeno¬ we, takie jak roztwory, emulsje, tabletki, drazetki albo postacie o przedluzonym dzialaniu, w znany sposób przy uzyciu srodków pomocniczych, nosni- 84 52084 520 3 ków, srodków rozsadzajacych, wiazacych, powle¬ kajacych albo poslizgowych, smakowych, slodza¬ cych, srodków do osiagniecia przedluzonego dzia¬ lania albo ulatwiajacych rozpuszczanie.Nowy zwiazek mozna równiez stosowac w pola¬ czeniu z innymi farmakodynamicznie czynnymi substancjami, takimi jak substancje rozszerzajace naczynia wiencowe, pobudzajace uklad wspólczul- ny, glikozydy nasercowe albo srodki uspokajajace.Tabletki mozna na przyklad otrzymywac przez zmieszanie substancji czynnej ze znanymi sub¬ stancjami pomocniczymi, na przyklad obojetnymi rozcienczalnikami, takimi jak weglan wapniowy, fosforan wapniowy albo cukier mlekowy, srodka¬ mi rozsadzajacymi, takimi jak skrobia kukurydzia¬ na lub kwas alginowy, srodkami wiazacymi, taki¬ mi jak skrobia albo zelatyna, srodkami pcslizgo¬ wymi, takimi jak stearynian magnezowy albo talk i/lub srodkami do uzyskania przedluzonego dzia¬ lania, takimi jak karboksypolimetylen, karboksy- metyloceluloza, ftalan acetylocelulozy albo octan poliwinylu.Tabletki moga równiez skladac sie z wielu warstw. Drazetki mozna otrzymywac odpowiednio przez powlekanie otrzymanych analogicznie do ta¬ bletek rdzeni w znany sposób przy uzyciu srod¬ ków stosowanych zwykle do udrazowania, takich jak kolidon, szelak, guma arabska, talk, dwutlenek tytanu albo cukier. Dla uzyskania efektu przedlu¬ zonego dzialania albo unikniecia niezgodnosci, rdzen moze skladac sie z kilku warstw. Podobnie dla uzyskania przedluzonego dzialania powloki drazetek moga równiez zawierac kilka warstw przy czym stosuje sie w tym celu wymienione przy tabletkach substancje pomocnicze.Dla wytwarzania miekkich kapsulek zelatyno¬ wych albo podobnych kapsulek zamykanych, sub¬ stancje czynna mozna mieszac z olejem roslinnym.Twarde kapsulki zelatynowe moga zawierac gra¬ nulat substancji czynnej w polaczeniu ze stalymi sproszkowanymi nosnikami, takimi jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia, na przyklad skrobia ziemniaczana, kukurydziana albo amylo- pektyna, pochodne celulozy albo zelatyna.Syropy substancji czynnej lub tez kombinacji substancji czynnych moga zawierac jeszcze dodat¬ kowo srodek slodzacy, taki jak sacharyna, cykla- minian, gliceryna albo cukier, jak równiez srodek poprawiajacy smak, na przyklad srodki zapacho¬ we, jak wanilina albo ekstrakt pomaranczowy.Oprócz tego moga zawierac jeszcze srodki ulat¬ wiajace powstawania zawiesin, zagestniki, takie jak sól sodowa karboksymetylocelulozy, srodki zwilzajace, na przyklad produkty kondensacji al¬ koholi tluszczowych z tlenkiem etylenu, albo srod¬ ki konserwujace, jak |3-hydroksybenzoesany. 4 Roztwory injekcyjne sporzadza sie w znany spo¬ sób, na przyklad z dodatkiem srodków konserwu¬ jacych, takich jak |3-hydroksybenzoesany albo sta¬ bilizatorów, takich jak kompleksony, i rozlewa do fiolek injekcyjnych lub ampulek. Roztwory moga zawierac równiez stabilizator i/lub srodek bufo¬ rujacy.Czopki mozna przygotowywac przez mieszanie substancji czynnej wzglednie kombinacji substan¬ cji czynnych ze zwyklymi nosnikami, takimi jak tluszcze obojetne albo glikol polietylenowy wzgled¬ nie jego pochodne. Mozna równiez wytwarzac doodbytnicze kapsulki zelatynowe, które zawieraja aktywna substancje zmieszana z olejem roslinnym lub parafinowym.Nastepujacy przyklad objasnia blizej sposób we¬ dlug wynalazku, nie stanowiac jego ograniczenia.Przyklad. Chlorowodorek l-(2-cyjanofenok- sy)-2-hyroksy-3-etyloaminopropanu. 1,08 g (0,03 mola) szczawianu eteru czterowodoropiranylowego l-etyloamino-3 - (2-cyjanofenoksy)-2-propanolu roz¬ puszcza sie w 15 ml In kwasu solnego i ogrzewa w ciagu 30 minut na wrzacej lazni wodnej. Po ochlodzeniu alkalizuje sie 20°/o-owym lugiem so¬ dowym i wytracajaca sie zasade ekstrahuje chlo¬ roformem. Ekstrakty chloroformowe przemywa sie woda, suszy siarczanem magnezowym i zateza.Pozostala zasade rozpuszcza sie w alkoholu i wy¬ traca w postaci chlorowodorku eterem. Wydajnosc wynosi 300 mg, temperatura topnienia 130—132°C. PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposrb wytwarzania l-(2-cyjanofenoksy)-2- -hydroksy-3-etyloaminopropanu o wzorze 1 w po¬ staci racemicznej lub optycznie czynnej, jak rów¬ niez jego soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze odszczepia sie latwo odszczepialna grupe ochronna od zwiazków o wzorze 2, w którym G oznacza grupe dajaca sie latwo odszczepiac na drodze hydrolizy i zastepuje ja wodorem i ewen¬ tualnie uzyskany racemat ewentualnie rozszczepia sie na postacie optycznie czynne i/lub zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w fizjologicznie tole¬ rowane sole addycyjne z kwasami.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania optycznie czynnego 1- -(2-cyjanofenoksy) - 2-hydroksy-3 - etyloaminopro- panu i jego soli, racemiczny l-(2-C3'janofenoksy)- -2-hydroksy-3-etyloaminopropan przeprowadza sie za pomoca kwasów pomocniczych w diastereoizo- meryczne sole, które nastepnie rozklada sie.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako grupe ochronna G stosuje sie grupe acylowa albo acetalowa. 10 15 20 25 30 35 40 45 5084 520 CN 0CH2-CH0H-CH2-NHC2H5 Wzór 1 CH 0G Wzór 2 CN ^)-0CH2-CH-CH2-Hal OH Wzór 3 CN OG Wzór U PL PL PL PL PL PL PL PL