PL80736B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim n/Renem (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych tetrahydrobenzodiazepinonów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych tetrahydrobenzodiazepinonów o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza wodór, nasycony lub nienasycony rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, o lancuchu prostym, lub rozgalezionym, rod¬ nik alkilowy o 2—3 atomach wegla podstawiony grupa hydroksylowa w pozycji co, grupe cykloalki- lometylowa o 3—6 atomach wegla w pierscieniu, R2 oznacza grupe ct-pirydylowa lub fenylowa, przy czym ta ostatnia moze byc podstawiona w pozy¬ cji orto przez atom chlorowca lub grupe nitrowa lub trójfluorometylowa, R3 oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupe hydroksylowa, trójfluorome¬ tylowa, nitrowa lub nitrylowa, oraz ich fizjologicz¬ nie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez arylowanie wzglednie heteroarylowanie ben- zodiazepinonu o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie za pomoca halogenku o wzorze ogólnym R2—X, w którym R2 posiada powyzej podane znaczenie i X oznacza atom chlorowca. Arylowanie zachodzi w obecnosci miedzi i octanu metalu alkalicznego przez ogrze¬ wanie, ewentualnie w autoklawie. Korzystne oka¬ zalo sie dodanie soli miedziawych CuO, slabej za¬ sady organicznej, jak pirydyny i/lub uzycie roz¬ puszczalnika nie reagujacego ze skladnikami reak¬ cji, jak ksylen.Zwiazki o wzorze 2 wytwarza sie ze zwiazków o wzorze 3, w którym Ri i R3 posiadaja wyzej po¬ lo 15 20 25 80 dane znaczenie, przez redukcje grupy nitrowej za pomoca Zn w kwasie solnym, przy czym na ogól zamyka sie równoczesnie pierscien diazepinowy.Przy uzyciu innych srodków redukujacych mozna przeprowadzic zamkniecie pierscienia oddzielnie ewentualnie sposobem opisanym wyzej. Zwiazki o wzorze 3, w których R3 oznacza grupe nitrowa, mozna redukowac selektywnie siarczkiem amonu.Zwiazki o wzorze 1 moga tworzyc jednozasadówe sole addycyjne kwasów, zgodnie z ich struktura aminowo-amidowa. Nadajace sie do tego kwasy to kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy i kwas metanosulfonowy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku, jak tez ich fizjologicznie dopuszczalne addy¬ cyjne sole z kwasami, stanowia cenne srodki lecz¬ nicze o dzialaniu, przede wszystkim uspokajaja¬ cym, jak równiez stanowia produkty przejsciowe do ich otrzymania. Podkreslic nalezy w szczególno¬ sci takie zwiazki, w których Ri oznacza atom wo¬ doru, rodnik alkilowy lub alkenylowy o 1—5 ato¬ mach wegla, R2 oznacza grupe fenylowa lub o-chlo- rofenylowa, R3 oznacza .atom chloru lub bromu, lub grupe nitrowa, nitrylowa lub trójfluorometylo¬ wa.Jako jednorazowa dawke przy stosowaniu no¬ wych zwiazków o wzorze ogólnym 1 zaleca sie 0,5—50, korzystniej 1—25 mg i jako dawke dzien¬ na 5—150 mg.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku 80 786« 89 786 3 :i * 4 mozna stosowac same lub w kombinacji z innymi srodkami czynnymi otrzymanymi sposobem wedlug wynalazku, ewentualnie takze w polaczeniu z in¬ nymi srodkami czynnymi farmakologicznie, takimi jak srodki rozkurczowe lub psychotropowe. Nada¬ jacymi sie formami uzytkowymi sa, np. tabletki, kapsulki, czopki, roztwory, syropy, emulsje i prosz¬ ki zdyspergowane.Tabletki mozna otrzymywac, na przyklad przez zmieszanie substancji czynnej lub substancji czyn¬ nych ze znanymi srodkami pomocniczymi, na przy¬ klad obojetnymi srodkami rozcienczajacymi jak weglan wapniowy, fosforan wapniowy, lub cukier mlekowy, srodkami rozpeczniajacymi jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, jak skrobia lub zelatyna, srodkami smarnymi, jak stearynian mag¬ nezowy lub talk i/lub srodkami dla uzyskania przedluzonego dzialania jak karboksypolimetylen, karboksymetyloceluloza, ftalan acetylocelulozy lub polioctan winylu.Tabletki moga takze skladac sie z szeregu warstw. Drazetki odpowiednio mozna wytworzyc przez powlekanie rdzenia otrzymanego analogicz¬ nie jak tabletki, srodkami zwykle stosowanymi do powlekania drazetek, takimi jak, na przyklad koli- don lub szelak, guma arabska, talk, dwutlenek ty¬ tanu lub cukier. Dla ruzyskania efektu przedluzone¬ go dzialania lub dla unikniecia nietolerancji rów¬ niez i rdzen moze skladac sie z kilku warstw.Podobnie i powloka drazetki moze sie skladac z warstw dla uzyskania przedluzonego dzialania, przy czym moga byc stosowane pomocnicze wymienione wyzej srodki jak przy tabletkach.Syropy ze srodków czynnych lub kombinacji srodków czynnych moga dodatkowo zawierac sro¬ dek slodzacy, jak sacharyna, cyklaminian, gliceryna lub cukier, jak tez srodki poprawiajace smak, na przyklad srodki aromatyzujace jak wanilina lub ekstrakt pomaranczowy. Poza tym moga zawierac srodki pomocnicze dla uzyskania zawiesiny lub za¬ geszczajace, jak sól sodowa karboksymetylocelulo- zy, srodki zwilzajace, na przyklad produkty alko¬ holi tluszczowych z tlenkiem etylenu lub srodki zabezpieczajace jak p-hydroksybenzoesany.Roztwory do iniekcji otrzymuje sie w zwykly sposób, na przyklad z dodatkiem srodków konser¬ wujacych jak p-hydroksybenzoesany lub stabiliza¬ torów jak sole alkaliczne kwasu etylenodwuamino- czterooctowego i rozlewa sie do fiolek iniekcyjnych lub ampulek.Kapsulki zawierajace jeden lub kilka srodków czynnych lub ich kombinacje mozna, na przyklad wytworzyc przez zmieszanie srodka czynnego z obojetnym nosnikiem jak cukier mlekowy lub sor¬ bit i zakapsulkowanie w kapsulce zelatynowej.Odpowiednie czopki mozna wytworzyc, na przy¬ klad przez zmieszanie z przewidzianymi do tego nosnikami, jak tluszcze obojetne lub glikol polie¬ tylenowy lub jego pochodne.Nastepujace przepisy wyjasniaja blizej sklad pre¬ paratów farmaceutycznych i sposoby ich sporza¬ dzania. a. 7-chloro-l-n-propylo-5-fenylo-lH-2,3- -4,5-tetrahydro-l,5-benzodiazepinonu-4 5,0 mg cukru mlekowego 28,5 mg skrobi kukurydzianej 15,0 mg zelatyny 1,0 mg stearynianu magnezu 0,5 mg 50,0 mg b. 5-/o-chlorofenylo/-7-chloro-lH-2,3- -4,5-tetrahydro-l,5-bcnzodiazepinonu-4 5,0 mg cukru mlekowego 28,5 mg skrobi kukurydzianej 15,0 mg zelatyny 1,0 mg stearynianu magnezu 0,5 mg 50,0 mg Otrzymywanie: mieszanine substancji czynnej z cukru mlekowego, skrobie kukurydziana granuluje sie z 10V« wodnym roztworem zelatyny przez sito o oczkach szerokosci 1 mm, suszy w temperaturze 40°C i powtórnie przeciera przez sito. Otrzymany w ten sposób granulat miesza sie ze stearynianem magnezowym i sprasowuje. Otrzymane tak jadra powleka sie w znany sposób powloka, która nanosi sie za pomoca wodnej zawiesiny cukru, dwutlenku tytanu, talku i gumy arabskiej. Gotowe drazetki poleruje sie woskiem pszczelim. Ostateczny ciezar drazetki wynosi 100 mg.Jeden czopek zawiera: a. 7-chloro-l-n-propylo-5-fenylo-lH-2,3, 4,5-tetrahydro-l,5-benzodiazepinonu-4 5,0 mg masy czopkowej (np. Witepsol W 45, mie¬ szanina trójglicerydowa) 1695,0 mg Otrzymywanie. Drobno sproszkowana substancje czynna wprowadza sie za pomoca homogenizatora zanurzeniowego do stopionej i oziebionej do 40°C ihasy czopkowej. Mase wylewa sie w temperaturze 35°C do uprzednio lekko oziebionych form.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyki ad I. 7-chloro-5-fenylo-lH-2,3,4,5-tetra- hydro-l,5-benzodiazepinonu-4 Ogrzewa sie 10 g 7-chloro-lH-2,3,4,5-tetrahydro- -l,5-benzodiazepinonu-4 przez 6 godzin w autokla¬ wie w temperaturze 160°C razem z 25 ml bromo- benzenu, 50 ml pirydyny, 10 g miedzi metalicznej w postaci proszku, 1 g chlorku miedziowego i 10 g octanu potasowego. Nastepnie odsacza sie przez filtr z ziemi okrzemkowej, przemywa chlorkiem metylenu, odparowuje w prózni, zadaje 50 ml ste¬ zonego amoniaku i wytrzasa z chlorkiem metylenu.Suszy sie siarczanem magnezowym, zageszcza w prózni, oczyszcza za pomoca wegla aktywnego i krystalizuje za pomoca chlorku metylenu/eteru izo¬ propylowego.Wydajnosc 8,5 g (61f/t wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia 166—168°C. Temperatura chlorowodorku wynosi 158—161°C.Przyklad II. 7-bromo-l-hydroksyetylo-5-feny- lo-lH-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepinonu-4 Ogrzewa sie do wrzenia 6 g 7-bromo-l-hydroksy- etylo^lH-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzodiazepinonu-4 przy silnym mieszaniu z 20 ml bromobenzenu, 20 ml eteru dwuetylenodwuglikolodwumetylowego, 6 g octanu potasowego, 1 g chlorku miedziowego i 6 g tlenku miedziowego przez 3 godziny pod chlodni¬ ca zwrotna. Po zakonczeniu reakcji dodaje sie we¬ gla, przesacza na goraco przez ziemie okrzemkowa, 10 15 20 25 JO 35 40 45 50 55 6080 786 przemywa chlorkiem metylenu, zageszcza pod próz¬ nia i przekrystalizowuje z metanolu.Wydajnosc 3,4 g (51#/§ wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia 153—154°C.Zgodnie ze sposobami opisanymi w powyzszych przykladach otrzymano nastepujace zwiazki: oznacza wodór, nasycony lub nienasycony rodnik alkilowy o 1-h6 atomach wegla, o lancuchu 'pro¬ stym lub rozgalezionym, rodnik alkilowy o '^—3 atomach wegla podstawiony grupa hydroksylowa w pozycji co, grupe cykloalkilometylowa o S—G ato¬ mach wegla w pierscieniu, Rj oznacza grupe ct-pi- Przyklad III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX | XXI 1 XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV XLV XLVI XLVII XLVIII XLIX 1 L Ri H H H H H H H H H H H wzór 4 —CH2CH=CH2 —C2H5 —/CH2/2CH3 —CH2—CH=CH2 —CH2—CH=CH2 —CH2—C=CH wzór 5 —CH2—CH=CH—CH3 —/CH2/2CH3 —/CH^CHa —CH3 !; —CH3 H H H H —/CH2/5—CH3 —/CH2/3—CH3 -CH2—CeHn —CH3 —/CH2/2—CH3 —/CH2/3—CH3 —/CH2/5—CH3 wzór 4 —/CH2/3—CH3 —CH3 H —CH2—CH=CH2 —CH2—CH=CH^CH3 —CH2—CH2—OH —CH2—CH2—OH —CH3 CH3—CH=CH—CH2 CH2—CH—CH2 HO—CH2—CH2— HO—CH2—CH2—CH2— R2 ; - ceHa 0—Cl—QsH4 0—HC^—C*H4 C6H5 0—Cl—CeH4 a-pirydylo 0—NO*—C6H4 C6Hfl 0—Cl—QsH4 0—CF3—CeH4 0—NO2—Cel^ C6H5 C6H5 C6H5 C6Hs CeH5 C6H5 0—Cl—CeH4 CeHs C6H5 CeHs C6H3 C6H5 CeHn 0—F—CeH4 0—Br—CeH4 C6H5 C6H5 C6H5 CeHs CcHs C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 j 0—N02—CtfU CeHs CeH5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 C6H5 CeH5 C6H5 C6H5 Lr,.H ci a cf3 cf3 cf3 CF3 NO2 NÓ2 Cl NO2 NO2 CF3 NOi Cl CI N02 N02 NOj NO2 NO2 CF3 NO2 CF3 Cl Cl CN OH NO2 NO2 NO* Br Br Br Br Br CF3 Cl Br Br Br NO2 Cl Cl NO2 Cl CF3 Br Tempe¬ ratura topnienia 166—187 186—187 171—172 152—155 134 150—152 156 241 232—233 132—135 233—233 170—171 144—145 160—162 1 « 125—126 ' 138-^-139 126—1Z7 168—S70 127 135-^137 125-^126 143—145 123—125 91— 92 159—160 186—188 175—180 192—193 olej 1 114—115 1 olej 122—124 141—142 130—131 144—145 J 123—124 88— 89 176—178 183—185 158—160 129—130 188—193 155—157 137—139 135—137 138—139 91— 92 161—163 PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe rydylowa lub fenylowa, przy czym ta ostatnia moze byc podstawiona w pozycji orto przez atom chlo- 1. Sposób wytwarzania nowych tetrahydrobenzo- rowca* lub grupe nitrowa lub trójfluorometylowa, diazepinonów o wzorze ogólnym 1, w którym Rj « R$ oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupe hy-7 80 736 8 droksylowa, trójfluorometylowa, nitrowa lub nitry¬ lowa i ich addycyjnych soli z kwasa\ni, dopuszczal¬ nych fizjologicznie, znamienny tym, ze xaryluje sie lub heteroaryluje benzodiazepinon o wzorze ogól¬ nym 2, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, za pomoca halogenku arylowego o wzo¬ rze ogólnym R2—X, w którym R2 posiada wyzej podane znaczenie i X oznacza atom chlorowca i otrzymany zwiazek o wzorze 1, ewentualnie prze* prowadza w sole addycyjne z fizjologicznie dopu¬ szczalnymi kwasami.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje z halogenkiem arylu prowadzi sie w obec¬ nosci miedzi i octanu metalu alkalicznego ewentual¬ nie z dodatkiem soli miedzianych lub CuO.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje z halogenkiem arylu prowadzi sie przez ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej ewentual¬ nie w autoklawie.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie slaba zasade organiczna.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje z halogenkiem arylu prowadzi sie w roz¬ puszczalniku, który nie reaguje ze skladnikami reakcji. N-CH. N :ch„ l2\ WZÓR1 -CH CH, CK T1 N-CH XX WZCJR4 K WZÓR 2 CK /CK -CH2-CH ^CK WZÓR 5 hAS° WZÓR 3 W.D.Kart. C/1563/75, 105+15, A4 Cena 10 zl PL