PL47973B1

PL47973B1 -

Info

Publication number: PL47973B1
Application number: PL47973A
Authority: PL
Filing date: 1962-01-03
Publication date: 1963-12-15

Description

£ Jk ljr , ¦-itenlowego POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr 47973 KI. 12 q, 32/21 KI. internat. C 07 c Witold Hahn Lódz, Polska Romuald Bartnik Lódz, Polska Roman Szymanski Warszawa, Polska Sposób wytwarzania pochodnych l,2-dwufenylo-l-[p-(f5-dwuetyloamino)- -etoksyfenylo] -etanolu oraz pochodnych 1, 2-dwufenylo-l-[p-(|5 - dwuetylo- amino)-tioetoksyfenylo] -etanolu Patent trwa od dnia 3 stycznia 1962 r.Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzy¬ mywania pochodnych 1, 2-dwufenylo-l-[p-((5- -dwuetyloamino)-etoksyfenylo] -etanolu oraz 1, 2-diwoifenylio-l-|jp-(p-diwiietyiloa[mino)-.tioetolk- syfenylo]-etanolu o ogólnym wzorze stimk/tural- nym 1, w którym Y oznacza tlen lub siarke, a podstawnikami R i R', mogacymi znajdowac sie w dowolnym polozeniu orto-, meta-lub pa¬ ra-, moga byc nasitepujace atomy i grupy funk¬ cyjne: H, Cl, Br, J, F, aUkil, aralkil, altookisyl, -NOif -NHt, -NHCOR", -SR", -SO2R", gdzie R" oznacza alkil lub aryl.Pochodne te moga byc stosowane bezpo¬ srednio lub w postaci soli w lecznictwie jako czynniki regulujace biosynteze cholesterolu w organizmie, jako leki antyalergiczne, psychote- rapeutyki oraz jako srodki antykoncepcyjne.Synteze wymienionych zwiazków prowadzi sie w dwóch etapach. Przebieg reakcji przed¬ stawiono na schemacie 1. W pierwszym etapie pochodna ibenizofenonu o wzorze ogólnym 4 poddaje sie reakcji z nadmiarem odczynnika Grignarda o wzorze ogólnym 5. W tym celu roztwór pochodnej berizofenonu w bezwod¬ nym eterze wzglednie innym niepolarnym roz¬ puszczalniku, np. dioksanie, tetrahydirofuranie lub benzenie, wkrapla sie mieszajac do etero-.t M(^eg£ iuib eterowo-benzenowego roztworu od¬ czynnika Grignarda, lub c&wrotinde. Reakcje pnoFw&dzi sie w jplfekiej temperaturze, ponizej 15°Cj a korzystnie ponizej 0°C. Po uplywie kil¬ ku godzin od zmieszania obu skladników hyd- rolizuje sie przejsciowe polaczenie wodnym roztworem chlorku amonowego lub rozcien¬ czonym kwaisem .solnym. Pozostalosc po od¬ dzieleniu eteru ekstrahuje sie rozpuszczalni¬ kiem organicznym, np. eterem, benzenem, to¬ luenem, ksylenem itp. Polaczone ekstrakty w eterze i /rozpuszczalniku organicznym suszy sie bezwodnym siarczanem sodu lub (siarczanem magnezu i po oddestylowaniu z tej mieszaniny rozpuszczalników organicznych otrzymuje sie krystaliczny zwiazek przejsciowy o wzorze o- gólnym 6. Zwiazek ten mozna uzyc bez dalsze¬ go oczyszczania do drugiego etapu syntezy.W drugim etapie odpowiednia pochodna 1, 1, 2-trójfenyloetamolu o wzorze ogólnym 6 podda¬ je sie reakcji z p-cMorowcotrójetyloamina o ! ^\&fczorze ogólnym 7, w stosunku molowym 1:1, r) T^^c równowaznej ilosci jednego z nastepuja- cych czynników, wiazacych chlorowcowodór: K2C02, Na2C03, CH3ONa, CHzOK, C2H5OK, NaNH2f KNH2, N,N-dwumetyloanilina, N,N- dwuetyloaoiiliina, pirydyna, trójmetyloamina, trójetyloamina itp.Reakcje prowadzi sie w bezwodnych mozpusz- czalnikach, jak np. metanol, etanol, aceton lub trzeciorzedowe aminy, które wówczas odgrywa¬ ja jedirioczesniie role czynnika wiazacego chlo¬ rowcowodór. Reakcje prowadzi sie w tempera¬ turze pokojowej lub podwyzszonej, jednak w temperaturze powyzej 60°C wydajnosc procesu zmniejsza sie znacznie na skutek odrywania sie' czasteczki wody od zwiazku o wzionze ogól¬ nym 6, przy jednoczesnym tworzeniu pochod¬ nej 1, I, 2-trójifenyloetenu. Czas reakcji wyno¬ si w zaleznosci od rodzaju rozpuszczalnika, temperatury reakcji oraz czynnika wiazacego chlorowcowodór, od 2 do 72 godzin. Pio zakon- J °cze!niu reakcji oddestylowuje sie rozpuszczalnik •°06S zmniejszonym cisnieniem i krystalizuje i bB«tmwy produkt. -b9siqW przeldistawionych nizej przykladach, przy- ^j06^gczonych tytulem objasnienia i nie ogranicza- i- nJ^fi^*1 zakresu wynalazku, opisano sposoby wyrfcwarzainia pochodnej l,2^dwufenylo-l-[p-(p- awuetyloamino) -etoksyfenylo]-etanolu i po- uIoocli&dnej l,2-dwufenyl)o-l-[p- "b°T/t^eftoksyfenylo]-etanolu. -soi m 0jfrf^Jjprzyklad I. Do 32 g (1,31 mola) magmezu do- _019^je sie powoli 300 ml eteru i kryszifelek jodu, a nastepnie wkrapla sie powoli 215 g (1,33 mo¬ la) chlorku p-chlorobenzylowego. Po (rozpuszcze¬ niu sie calego magnezu, otrzymany w ten spo¬ sób odczynnik Grignarda wkrapla sie do roz¬ tworu 212 g (1 mol) czystego 4-hydiroksy-4'- metylobenzofenonu w 800 ml suchego eteru.Wkraplanie prowadzi sie przy silnym miesza¬ niu i chlodzeniu lodem z ,sola. Podczas reakcji temperatura mieszaniny nie powinna przekro¬ czyc 5°C. Po zakonczeniu wkraplania, to jest po okolo dwóch godzinach, miesza sie jeszcze ca¬ losc przez cztery godziny w temperaturze okolo 0°C i nastepniiie Wlewa do ochlodzonego do 0°C ttfoztwaru 300 g chlorku amonowego w 2000 ml wody. Po przeprowadzeniu hydrolizy oddziela sie warstwe eterowa, a pozostala warstwe wodna ekstrahuje sie trzykrotnie benzenem, dodawanym porcjami po okolo 300 ml. Pola¬ czone ekstrakty i warstwe eterowa suszy sie nastepnie bezwodnym siarczanem sodowym i odpedza pod próznia do sucha rozpuszczal¬ nik. Otrzymuje sie w ten sposób okolo 310 g krystalicznej substancji, skladajacej sie niemal wylacznie z l-(p-hydroksyfenylo)-l- (p-toiuilo)- 2-(p-cblorofenylo)-etanolu. Analogiczna meto¬ da otrzymano równiez nastepujace zwiazki w stanie surowym: l-(p-hydroksyfenylo)-l-(p- chlorofenylo)-2-(p-chlorofenylo)-etanol oraz 1- (p-hydroksyfenylo)-l-fenylo- 2-(p-me,toksyfe- nylo)-etanol. 310 g (okolo 0,9 mola) surowego l-(p-hydro- ksyfeny 1o)-1-(p-toluilo) _ 2-(p^chlorofenylo)-et a- nolu, 122 g (0,9 mola) swiezo ^przedestsyiLowanej ^Hchaoroitrójetyiloaminy, 250 g N^N-dwumetylo- aniliny oraz 2500 ml bezwodnego acetonu ogrzewa sie mieszajac do wrzenia przez 40 go¬ dzin, a nastepnie zageszcza mieszanine do obje¬ tosci okolo 600 ml i pozostawia do krystaliza¬ cji. Surowy produkt odsacza sie, przemywa wielokrotnie woda i oczyszcza przez krystali¬ zacje z etanolu. Otrzymuje sie okolo 150 g czystego l-[p-(p-dwuetyLoamino)-ietoksyfenylo;- l^(p-toluilo)-2-(p-chlorofenylo)-e.tanolu o tem¬ peraturze topnienia 104°C, co stanowi 50% wy¬ dajnosci iteoretycznej.W ten sam sposób otrzymano nastepujace zwiazki: 1-[p^(p^dwuetyloamino)-etoksyfenylo]- -l-Op-chiorofenylo)-2-(pK3hlorofenylo)-etanol o temperaturze topnienia 127—129°Corazl-|jp-(p- -dwuetylo-amino)-etoksyfenylo] -l-fenylo-2-(p- -metoksyfenylo)-etanol o temperaturze topnie¬ nia 104—106°C.Przyklad II. Do 32 g (1,31 mola) magne¬ zu dodaje sie powoli 300 ml eteru i (krysztalek jodu, a nastepnie wkrapla powoli 215 g (1,35 mola) chlorku p^ohlorobenzylowego. Po roz- - 2 -puszczeniu sie calego magnezu, cio otrzymane¬ go w ten sposób odczynnika Grignarda wikrap- la sie ioiwioli, mieszajac i chlodzac lodem z so¬ la, roztwór 228 g (1 mol) 4'nmer(kaipto-4'-mety- lobenzofenonu w jednym litrze suchego diok¬ sanu. Temperatura mieszaniny reakcyjnej oie powinna przekroczyc 5°C. Po zakonczeniu wkraplania miesza sie jeszcze przez okolo piec godzin w temperaturze okolo 0°C i nastepnie wylewa rmeszanine do zlewki zawierajacej 300 g chlorku amonowego, 1000 ml wody i 1,5 kg lodu. Po przeprowadze- niu hydrolizy oddziela sie w rozdzielaczu war¬ stwe rozpuszczalników, glównie eteru, a po¬ zostalosc ekstrahuje wielokrotnie porcjami po 250 ml benzenu. Polaczone ekstrakty i warstwe eterowa suszy sie bezwodnym siarczanem mag¬ nezu i nastepnoje oddestylowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem rozpuszczalnik. Otrzymuje sie 240 g krystalicznej substancji, stanowiacej 1- ^(p-merkaptofenylo)-1-(p-toluilo) -2-(p-chloro- fenylo)-etanol. 240 g (okolo 0,65 moda isurowego l^(p-mec- kaptofenyljo)-1 - -etanolu, 89g (0,65 mola) swiezo przedestylo¬ wanej p-chloriotrójetyloamiiny, 200 g N,N-dwu- etyloaniliny oraz 2000 ml acetonu ogrzewa sie do wrzenia przez 60 godzin. Po zakonczeniu o- grzewania zageszcza sie mieszanine reakcyjna do objetosci okolo 800 ml, ogrzewa z weglem aktywowanym, saczy i pozostawia do krystali¬ zacji. Surowy produkt odsacza sie, przemywa na saczku woda o temperaturze okolo 60°C, a nastepnie oczyszcza przez krystalizacje z eta¬ nolu z woda. Otrzymuje sie 100 g czystego 1- |jp-(p-blwtueityloaniino)-tioetoiksyfenylo] -l-(p-to- iuilo)-2 ^(p-cMjorofenylo)-etanoliu o temperaitu- rze topnienia 135—138CC. PL

Claims

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych 1, 2-dwufe- nylonl -[pH(p-diwtuetylioamino)-etoksytfenylo]-e- tanolu lub 1, 2-dwufenylo-l-[p-((l-dwuetyloa- miino) - tioetoksyfenylo] - etanolu, znamienny tym, ze pochodna 4-hydrokisyben0ofenonu lub 4-merkaptobenzofenonu o wzorze ogólnym 4 poddaje sie reakcji z odczynnikiem Grignarda o wzorze ogólnym 5 w temperaiturze ponizej 15°C i wytworzony produkt przejsciowy hy- dnolizaije wodnym roztworem chlorku amonu lub rozcienczonym kwasem solnym, po czyim otrzymana pochodna 1, 1, 2-trójfenyloetanoiLu o ogólnym wzorze 6, oczyszczona lub w stanie siurowym, poddaje sie reakcji z fl-chlo- rtowcotrójetyloamina o ogólnym wzorze 7, w temperaturze nie przekraczajacej 60°C i wo¬ bec czynników wiazacych chlorowcowodór. Witold Hann Romuald Bartnik Roman Szymanski Zastepca: mgr inz. Jerzy Hanke rzecznik patentowyfio opisu patentowego nr 47973 f,H*\ / )n-ch,-ch,-y-<' C,HS / Wór 1 , k OH R' NO QH toor 2 ¦«' OH H5 / V -™,-f 4 ^N HHiór 3 S^J -«' --O-Gk, XMgCM, - / ^ OH + %CHiCH7NlC7Hilt K «' Schemat I Q' -O-O, Wzór-/ Wzór 5 -Ol^G fiior 6 IN 2399. RSW „Prasa", Kielce. Naklad 250_egz. JBIljL XCH2CH2NlC7H5li Wiór 7 ioteka! o nIowego ^litpj Lutów PL