Wynalazek niniejszy dotyczy sposobu otrzymywania produktów uwodornienia zwiazków szeiegu androstanowego, a zwla¬ szcza nasyconych i nienasyconych hydro- ksy-zwiazków szeregu androstanowego.Jednym z celów wynalazku niniejszego jest przetwarzanie nasyconych i nienasyco¬ nych dwuketonów szeregu androstanowego, tak zwanego androstandionu i androsten- dionu albo ich izomerów o wzorze ogólnym C19Hm 02, w którym m==28 lub 26, w od¬ powiednie hydroksy-ketony nasycone, tak zwane androstanolony o wzorze ogólnym C1QH30O2. Przeksztalcanie to uskutecznia sie poddajac material wyjsciowy dzialaniu srodków uwodorniajacych w warunkach, w których tylko jedna grupa ketonowa dwu¬ ketonów zostaje zredukowana na drugo- rzedowa grupe alkoholowa, podczas gdy podwójne wiazanie miedzy atomami wegla, o ile tylko istnieje w czasteczce materia¬ lu wyjsciowego, zostaje nasycone.Odpowednimi czynnikami uwodorniaja¬ cymi oraz odpowiednimi warunkami sa np. katalitycznie zaktywowany wodór w obec¬ nosci stosunkowo slabo aktywnego katali-zatora i (albo) w stosunkowo niskich tem¬ peraturach, W celu wywarzania androsta* nolonów zaleca sie równiez tak odmierzyc ilosc wodoru uzytego do redukcji, zeby przy redukcji androstandionu wprowadzac do reakcji zaledwie 1 mol wodoru, a przy redukcji androstendionu — tylko 2 mole wodoru, w obu przypadkach na jeden mol materialu wyjsciowego.Podczas uwodorniania dwuketonów na¬ syconych i nienasyconych na hydroksyke- tony nasycone nalezy uwzglednic te oko¬ licznosc, ze moga przy tym powstawac róz¬ ne odmiany izonieryczne, a stosunek ilo¬ sciowy, w jakim otrzymuje sie rózne po¬ stacie izomeryczne, zalezy od metod re¬ dukcji i od stezenia jonów wodorowych w roztworze redukujacym. Zgodnie z regu¬ la Auwersa i Skity podczas uwodorniania w srodowisku obojetnym i zasadowym po¬ wstaja glównie odmiany trans-, z drugiej zas strony podczas uwodorniania w srodo¬ wisku kwasnym otrzymuje sie odmiany cis-.Material wyjsciowy, tj. nasycone i nie¬ nasycone dwuketony androstandion i an- drostendion albo ich izomery, uzywane do przeprowadzania niniejszego procesu uwo¬ dorniania, mozna otrzymywac w jakikol¬ wiek pozadany sposób, np. przez utlenia¬ nie nasyconych lub nienasyconych hydro- ksyketonów o wzorze ogólnym C19Hn 02f w którym n=30 lub 28. Utlenianie to mozna wykonywac w zwykly sposób, np. wedlug patentu nr 25608, za pomoca kwasu chro¬ mowego w zwyklej temperaturze, przy czym ewentualnie obecne w czasteczce ma¬ terialu wyjsciowego podwójne wiazanie miedzy atomami wegla mozna przejsciowo zabezpieczyc przed utlenieniem przez przy¬ laczenie chlorowca lub chlorowcowodoru; do utleniania mozna stosowac równiez inne czynniki utleniajace, jak np. tlenek miedzi albo inne substancje podobne.Postep, osiagany przez uwodornianie tych nasyconych i nienasyconych andro- standionów na odpowiednie androstanolo- ny nasycone polega na tym, ze mozna otrzymywac hydroksyketony, odznaczajace sie cennymi wlasciwosciami fizjologiczny¬ mi, poddbnymi lub równymi wlasciwosciowi meskich hormonów plciowych. Tak wiec np, przez utlenianie nasyconych i nienasyco¬ nych hydroksyketonów odmiany trans-, czyli tak zwanego trans-androsteronu, oraz dehydroandrosteronu wedlug patentu nr 25608 na odpowiednie dwuketony, andro¬ standion i androstendion, oraz uwodornia¬ nie tych dwuketonów w srodowisku kwas¬ nym na nasycone hydroksyketony"odmiany cis-, tak zwane epi-anjlrostanolon albo an- drosteron — syntetycznie latwo dostepne zwiazki szeregu androstanowego, wykazuja¬ ce zaledwie slaba aktywnosc fizjologiczna 1,4 mg albo 0,6 mg na jednostke kaplonia, zostaja przeksztalcone w naturalny meski hormon plciowy, androsteron, o duzej ak¬ tywnosci fizjologicznej, mianowicie 0,2 ing na jednostke kaplonia. Produkt ten do¬ tychczas mozna bylo otrzymywac jedynie z wielka trudnoscia przez wyciaganie z mo¬ czu samców.Proces opisany powyzej mozna wyjas¬ nic np. za pomoca wzorów nastepujacych: HO androstanolony /\/%/ HO androstenolony (3, 17) - 2 -0=1 androstendion (3, 17) CH3 O HO-pK O androstanolony (3, 17) Nastepujace przyklady sluza do ilustra¬ cji powyzszego procesu, lecz nie ogranicza¬ ja zakresu wynalazku.Przyklad L 0f5 g czerni platynowej re¬ dukuje sie uprzednio wodorem w 25 cm3 lodowatego kwasu octowego w temperatu¬ rze 50—60°C i miesza z roztworem 1,5 g androstandionu otrzymanego wedlug (pa¬ tentu nr 25608, w 50 cm3 lodowatego kwa¬ su octowego, do którego dodano 1,2 cm3 48%-owego wodnego roztworu kwasu bro- mowodorowego. Redukcja zachodzi w at¬ mosferze wodoru w temperaturze 70—75°C, a po pochlonieciu 1 mola wodoru zostaje zakonczona. Calosc wylewa sie do wody, wydzielony produkt ujmuje sie eterem, eter przemywa sie rozcienczonym lugiem, a po wysuszeniu usuwa si^ rozpuszczalnik przez odparowanie. Substancje oczyszcza sie od wytworzonego jednoczesnie w malej ilosci trans-androsteronu przez stracenie tego zwiazku za pomoca saponiny, takiej jak digitonina. Po przekrystalizowaniu z rozcienczonego alkoholu produkt konco¬ wy topi sie w temperaturze 178°C. Jedno¬ stka obliczona wedlug próby na grzebien kaploni metoda Schoellera i Gehrke, Wiener archiv fur innere Medizin, 21, 328 (1931) wynosi 150—200 y Zamiast prowadzic uwodornianie w io- dowatym kwasie octowym, jako rozpusz¬ czalniku, w temperaturze 70-^75°C moz¬ na uwodorniac androstandion w roztworze alkoholowym w temperaturze 50—60°C.Przyklad II. Roztwór 1,5 g androsten- dionu, otrzymanego wedlug przykladu II patentu nr 25608, w 50 cm3 lodowatego kwasu octowego po dodaniu 0;5 g czerni platynowej traktuje sie w temperaturze po¬ kojowej wodorem, przy czym po przyla¬ czeniu 1 mola wodoru, tj. nasyceniu wia¬ zania podwójnego, reakcja ustaje.Nastepnie dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej 25 cm3 lodowatego kwasu octo¬ wego z 1 cm3 stezonego kwasu siarkowego, po czym nastepuje dalsze uwodornianie w temperaturze 70—75°C Po pobraniu dal¬ szego mola wodoru stosuje sie przeróbke jak w przykladzie I otrzymujac ten sam produkt koncowy.Przyklad III. 0,5 g tlenku platyny re¬ dukuje sie uprzednio w 25 cm3 alkoholu etylowego. Do tego roztworu dodaje sie mieszanine 60 cm3 alkoholu etylowego, za- - 3 —wierajaca 0,7 g sodu i 2*88 g androstandio- nu, otrzymanego np. z androsteronu we¬ dlug Butenandta (Zeitschrift fur Jhysiolo- gische Chemie 229 sir. 189, 1934). Pola¬ czone roztwory wstrzasa sie z wodorem do¬ póty, az zostanie pochloniety 1 mol wodo¬ ru. Nastepnie katalizator odsacza sie i prze¬ sacz wylewa do wody, stracony osad ujmu¬ je sie eterem, roztwór eterowy suszy sie i odparowuje eter. Pozostalosc przekrysta- lizowuje sie z 90%-owego alkoholu. W ten sposób otrzymuje sie 2,5 g trans-androste- ronu o punkcie topnienia 171—172°C.Dalej przedmiotem wynalazku niniej¬ szego jest przetwarzanie nienasyconych dwuketonów szeregu androstanowego, tak zwanego androstendionu albo jego izome¬ rów o wzorze ogólnym C19H2q029 w dwu- alkohole nienasycone, tak zwane A-4, 5-an- drostendiole albo ich izomery o wzorze ogólnym CXqHs0O2. Przemiane te uskutecz¬ nia sie poddajac material wyjsciowy dzia- Nastepujacy przyklad sluzy do wyjas¬ nienia wyzej opisanego procesu, lecz nie ogranicza zakresu wynalazku.Przyklad IV. Roztwór 3,4 g androsten¬ dionu i 4,7 g izopropylanu glinowego w 100 cm3 absolutnego alkoholu izopropylo¬ wego ogrzewa sie do wrzenia, przy czym w ciagu 7 godzin oddestylowuje sie 70 cm? mieszaniny alkoholu izopropylowego i ace¬ tonu w kolumnie frakcjonujacej. Po ozie¬ bieniu roztworu reakcyjnego dodaje sie 70 cm3 absolutnego alkoholu izopropylowe¬ go i oddestylowuje dalsze 30 cm3 rozpusz- laniu srodków uwodorniajacych w takich warunkach, zeby spowodowac tylko uwo- domenie dwóch grup ketonowych, lecz nie naruszyc wiazania podwójnego miedzy ato¬ mami wegla zawartego w czasteczce tego materialu wyjsciowego.Odpowiednimi srodkami uwodorniaja¬ cymi sa np. alkoholany metali, np. alkoho¬ lany glinu itd.Postep, osiagany za pomoca tego pro¬ cesu uwodorniania wedlug wynalazku, po¬ lega na tym, ze otrzymuje sie cenne dwu- alkohole nienasycone, które np. moga slu¬ zyc, jako produkty posrednie, do wytwa¬ rzania fizjologicznie czynnych substancji wykazujacych wlasciwosci podobne lub równe wlasciwosciom meskich hormonów plciowych.Proces uwodorniania androstendionów na odpowiednie androstendiole mozna wy¬ jasnic za pomoca wzorów nastepujacych: czalnika. Ilosc wytworzonego acetonu okre¬ sla sie za pomoca reakcji z chlorowodor¬ kiem hydroksylaiminy i miareczkuje wy¬ dzielony przy tym wolny chlorowodór.Wytwarza sie wiecej niz 90% ilosci teore¬ tycznej acetonu.Po ostygnieciu mieszaniny reakcyjnej wylewa sie ja do oziebionego lodem roz¬ cienczonego kwasu solnego, a po clwugo- dzinym staniu wyciaga eterem. Po odparo waniu eteru Otrzymuje sie mieszanine nie¬ nasyconych dwualkoholi o punkcie topnie¬ nia 150—155°C z wydajnoscia ilosciowo CH3 o 0 = androstendion * H A — 4, 5 — androstendiol — 4 —prawe równa teoretycznej; z niej za po¬ moca digitoniny mozna wyosobnic dwa izo¬ meryczne alkohole nienasycone.Dalej przedmiotem wynalazku jest przemiana nasyconych i nienasyconych dwuketonów szeregu androstanowego, tak zwanych androstandionów i androstendio- nów albo ich izomerów o wzorze ogólnym C19H m0% w którym m=28 lub 26, na od¬ powiednie dwualkohole nasycone, tak zwa¬ ne androstandiole albo ich izomery o wzo¬ rze ogólnym C19Ha202. Przemiane te 'usku¬ tecznia sie poddajac material wyjsciowy dzialaniu srodków uwodorniajacych w ta¬ kich warunkach, zeby uwodornic zarówno 2 grupy ketonowe, jak równiez i podwójne wiazanie miedzy atomami wegla ewentual¬ nie obecne w czasteczce materialu wyj¬ sciowego.Odpowiednimi srodkami uwodorniaja¬ cymi i odpowiednimi warunkami sa np. ka¬ talitycznie zaktywowany wodór w obecno¬ sci stosunkowo, aktywnego katalizatora i stosunkowo wyzsze temperatury uwodor¬ niania; odpowiednim okazalo sie równiez stosowanie wodoru in statu nascendi w od¬ powiednich warulikach.Podczas uwodorniania dwuketonów na¬ syconych i nienasyconych na dwualkohole CHZ O nasycone nalezy uwzglednic te okolicznosc, ze moga przy tym powstawac rózne od¬ miany izomeryczne, a ilosc, w jakiej te od¬ miany powstaja, jest zalezna od metod re- dukidji oraz od stezenia jonów wodorowych w roztworze redukujacym. Zgodnie z regu¬ la Auwersa i Skity podczas uwodorniania w srodowisku obojetnym i zasadowym po¬ wstaja glównie odmiany trans-, z drugiej zas strony w srodowisku kwasnym otrzy¬ muje sie odmiany cis-.Postep, osiagany za pomoca tego pro¬ cesu uwodorniania, polega na tym, ze oirzy- muje sie cenne dwualkohole nasycone, któ¬ re mozna przerabiac na substancje o duzej aktywnosci fizjologicznej, podobnej do ak¬ tywnosci meskich hormonów,plciowych, lub na substancje, które same przez sie wyka¬ zuja godna uwagi duza aktywnosc fizjolo¬ giczna, jak np. cis-androstandiol, który aktywnoscia swa przewyzsza trzy- lub czte¬ rokrotnie aktywnosc meskiego hormonu plciowego, androsteronu.Wymieniony proces uwodorniania dwu¬ ketonów nasyconych lub nienasyconych na odpowiednie dwualkoholle nasycone wedlug wynalazku niniejszego mozna wyjasnic za pomoca wzorów nastepujacych: CH3 0 CHa | / 0=K o = androstandion androstendion \ \ androstandiole _ 5 -Nastepujace przyklady sluza do ilustra¬ cji wyzej wspomnianego procesu nie ogra¬ niczajac jego zakresu.Przyklad V. Ig androstandionu roz¬ puszcza sie w 200 cm3 alkoholu. Do tego roztworu dodaje sie porcjami 2 g sodu me¬ talicznego; po rozpuszczeniu sodu roztwór alkoholowy wylewa sie do wody i wyciaga eterem. Po odparowaniu eteru otrzymuje sie pozostalosc, która za pomoca roztworu semikartoaJzydu luib podobnego czynnika mozna uwolnic od niezuzytego w reakcji lub niecalkowicie zuzytego w reakcji ma¬ terialu wyjsciowego. Po oczyszczeniu po¬ zostalosci alkoholem otrzymuje sie substan¬ cje krystaliczna o punkcie topnienia 160— 162°C, bedaca trans-androstandiolem.Przyklad VI. 1 g androstandionu uwo¬ dornia sie w mieszaninie 40 cm3 alkoholu i 1,3 g stezonego kwasu siarkowego w obec¬ nosci 0,5 g tlenku platyny dopóty, az usta¬ nie pochlanianie wodoru. Katalizator od¬ sacza sie, przesacz rozciencza woda, a stra¬ cony osad zadaje sie eterem. Roztwór ete¬ rowy przemywa sie roztworem wodorotlen¬ ku sodowego i odparowuje do sucha. Po przekrystalizowaniu pozostalosci z roz¬ cienczonego alkoholu Otrzymuje sie nasy¬ cony dwualkohol o punkcie topnienia 219°C, bedacy cis-androstandiolem.Pnzyklad VII. 1 g androstandionu ogrzewa sie z 40 g dekahydronaftalenu i 0,5 g kataJlizatora niklowego na zelu krze¬ mionkowym w atmosferze wodorowej pod zwiekszonym cisnieniem do 200°C. Po od¬ saczeniu katalizatora i oddestylowaniu de- kahydronaftalenu zostaje niedogon, beda¬ cy mieszanina androstamdioli. Podczas kry¬ stalizacji z rozcienczonego alkoholu otrzy¬ muje sie bezbarwne igly, topiace sie nie¬ ostro w temperaturze okolo 160°C.Oczywiscie, fachowcy moga zastosowac rózne zmiany w warunkach reakcji zgodnie z zasadami, wylozonymi powyzelj w opisie. PL