PL27388B1 - Sposób wytwarzania zwiazków tiazolowych. - Google Patents

Description

Wykryto, ze przez wytwarzanie zwiaz¬ ków, w których pierscien pirymidynowy jest zwiazany czwartorzedowo z pierscie¬ niem tiazolowym za pomoca mostka alifa¬ tycznego, otrzymuje sie produkty szczegól¬ nie cenne pod wzgledem ich antineurytycz¬ nego dzialania. Nowe te zwiazki moga za¬ wierac i inne podstawniki, np. grupy alky- lowe i aminowe. Szczególnie korzystna o- kazala sie obecnosc grupy aminowej w pierscieniu pirymidynowym w polozeniu or- to wzgledem mostka alifatycznego oraz grupy alkylowej i oksyalkylowej wzgled¬ nie zestrowanej grupy oksyalkylowej w pierscieniu tiazolowym.Zwiazki te wytwarza sie np. w ten spo¬ sób, iz oksy - alkylo - tiazole przeprowa¬ dza sie w zwiazki czwartorzedowe dziala¬ niem o - amino - 5 - chlorowco - alkylo - - pirymidyn lub ich soli. Z o - amino - 5 - - chlorowco - alkylo - pirymidynami sa ró¬ wnoznaczne zwiazki o - amino - 5 - alky¬ lo - pirymidynowe, zawierajace przy resz¬ cie alkylowej, zamiast atomu chlorowca, inna zdolna do reakcji grupe estrowa, np. grupe estrowa kwasu sulfonowego.Nowe te zwiazki mozna równiez otrzy¬ mywac w ten sposób, iz wytwarza sie czwartorzedowy pierscien tiazolowy w N - - ( - o - amino - pirymidylo - 5 - alkylo) - - tioamidach lub tiokarbamidach dziala¬ niem zwiazków a - chlorowco - karbonylo- wych, które przy chlorowcowanym atomie wegla posiadaja grupe oksyalkylowa lubzcstrowana grupe oksyalkyloWa, albo ich pochodnych.Otrzymuje sie np, latwo rozpuszczalne w wodzie bezbarwne sole 3 - [4* - metylo - - 6' - amino - pirymidylo - 5* - metylo) - - 4 - metylo - 5 - oksyetylo- wzglednie — 5 - acylo - oksyetylo - tiazolowe, jesli po¬ dziala sie ogrzewajac 4 - metylo - 5 - chlo- rowcometylo - 6 - acylo - amino - pirymi- dyna na 4 - metylo - 5 - oksyetylo - tiazol lub jego estry kwasowe w ilosciach mniej wiecej czasteczkowych i odszczepi w pro¬ dukcie reakcji grupe acylowa przez trakto¬ wanie kwasami rozcienczonymi przy sla¬ bym ogrzewaniu.Wytwarzajac sposobem wyzej podanym sole N - (2* - metylo - 4' - amino - pirymi¬ dylo - 5' - metylo) - 4 - metylo - 5 - oksy¬ etylo - tiazolowe otrzymuje sie produkty, wykazujace takie same antineurytyczne dzialanie, jak i naturalna witamina B± (A- neuryna). Chlorowodorek, otrzymywany w ten sposób, jest pod wzgledem swych wla¬ sciwosci identyczny z naturalna witamina Bv Przyklad I, 2 g chlorowodorku 2 - me¬ tylo - 4¦'- amino - 5 - amino - metylo - pi- rymidynowego rozpuszcza sie w 50 cm3 stezonego kwasu solnego i zadaje roztwo¬ rem 1 g azotynu sodowego w 10 cm3 wody.Po ustaniu wydzielania sie azotu ochladza¬ jac mase reakcyjna zadaje sie ja wegla¬ nem potasowym do odczynu zasadowego i wstrzasa z eterem. Po wysuszeniu nad we¬ glanem potasowym eter odparowuje sie.Pozostalosc tworzy bezbarwne krysztaly 2 - metylo - 4 - amino - 5 - chlorometylo - - pirymidyny, W postaci chlorowodorku zwiazek ten ogrzewa sie z 1 g 4 - metylo - - 5 - oksyetylo - tiazolu w ciagu godziny do temperatury 140 — 150°C. Powstaly stop wyciaga sie eterem, pozostalosc rozpuszcza w bezwodnym alkoholu i dodaje eterowego roztworu chlorowodoru. Wytraca sie przy tym chlorowodorek chlorku (2* - metylo - - 4* - amino - pirymidylo - 5* - metylo) - - 4 - metylo - 5 - oksyetylo - tiazolowego c punkcie topnienia 250°C (z rozkladem).Taki sam produkt otrzymuje sie rów¬ niez w sposób nastepujacy: 4 g estru kwa¬ su benzenosulfonowego chlorowodorku 2 - - metylo - 4 - amino - 5 - oksymetylo - pi¬ rymidyny, otrzymanego przez ogrzewanie do 100°C 1,4 chlorowodorku 2 - metylo - - 4 - amino - 5 - oksymetylo - pirymidyny z 3 g chlorku benzenosulfonowego i przemy¬ wanie skrzepnietego stopu eterem, ogrzewa sie w ciagu godziny do 150 — 160°C z 5 g 4 - metylo - 5 - oksyetylo - tiazolu. Po¬ wstaly produkt rozpuszcza sie w alkoholu i dodaje do roztworu tego alkoholowego roztworu chlorowodoru. Wydziela sie przy tym wspomniany powyzej chlorowodorek.Przyklad II. 50 g bromowodorku 4 - - amino - 5 - bromo - metylo - 6 - metylo - - pirymidynowego ogrzewa sie w ciagu 30 minut na kapieli wodnej ze 100 g 4 - mety¬ lo - 5 - oksyetylo - tiazolu. Po ochlodzeniu stop skrzepniety w postaci krystalicznej miesza sie z eterem, odsysa i obficie prze¬ mywa eterem. Odsaczony osad przekry- stalizowuje sie z metanolu. Otrzymuje sie w ten sposób bromowodorek bromku N * (4' - amino - 6' - metylo - pirymidylo - 5# - - metylo) - 4 - metylo - 5 - oksyetylo - tia- zolowego w postaci bialych krysztalów o punkcie topnienia 251C0 (z rozkladem).Chlorowodorek chlorku tego zwiazku topnieje w temperaturze 243°C (z rozkla¬ dem), pikrolonian zas tego zwiazku — w temperaturze 216°C (z rozkladem).Przyklad III. 2 g amidu N - (2 - me¬ tylo - 4. - amino - pirymidylo - 5 - metylo) - - tiomrówkowego i 3 g y - bromo - y - ace- topropylo - benzoesanu (otrzymanego przez bromowanie y - acetopropylo - benzoesa¬ nu) ogrzewa sie w ciagu pól godziny na wrzacej kapieli wodnej. Stop gotuje sie z 50 cm3 18%-owego metyloalkoholowego roztworu chlorowodoru w ciagu kilku go¬ dzin pod chlodnica zwrotna, alkohol mety¬ lowy odparowuje i pozostalosc rozpuszcza — 2 —sie w wodzie. W celu usuniecia skladników obojetnych wyciaga sie mase reakcyjna e- terem i do roztworu wodnego dodaje 10% - owego roztworu weglanu sodowego do od¬ czynu zasadowego. Wydzielony osad usu¬ wa sie. Przesacz wyciaga sie ponownie e- terem, zakwasza kwasem solnym i zadaje roztworem kwasu pikrolonowego. Przy czym wytraca sie w postaci krystalicznej pikrolonian otrzymanego zwiazku. Odsysa sie S°» przemywa woda, traktuje 10%-o- wym wodnym roztworem bromowodoru i kwas pikrolonowy wyciaga ponownie ete¬ rem. Roztwór w kwasie bromowodorowym odparowuje sie do sucha pod cisnieniem zmniejszonym. Pozostalosc przekrystalizo- wuje sie z alkoholu. Otrzymuje sie bez¬ barwne krysztaly (o punkcie topnienia 220°C) bromowodorku antineurytycznej wi¬ taminy S2. Stosujac do rozszczepiania pi- krolonianiu zamiast bromowodoru 10%-o- wy kwas solny i postepujac poza tym w ten sam sposób otrzymuje sie chlorowodo¬ rek witaminy B1 o punkcie topnienia 247 — 248°C. Jest on identyczny z produktem reakcji opisanym w przykladzie III.Pochodna pirymidynowa, uzyta jako material wyjsciowy, otrzymuje sie w spo¬ sób nastepujacy: 6,9 g 2 - metylo - 4 - amino - 5 - amino- - metylo - pirymidyny o punkcie topnienia 132°C ogrzewa sie w ciagu 10 godzin w zamknietej rurze w temperaturze 110 — 120°C z 4 g estru etylowego kwasu mrów¬ kowego i 10 cm3 alkoholu. Wykrystalizo¬ wany produkt reakcji odsysa sie i przekry¬ stalizowuje z alkoholu. Otrzymuje sie bez¬ barwne igly amidu N - (2 - metylo - 4 - ami¬ no - pirymidylo - 5 - metylo) - mrówkowe¬ go o punkcie topnienia 224°C. 10 g tego zwiazku gotuje sie w ciagu godziny z 3 g pieciosiarczku fosforowego w 400 cm3 toluenu. Powstaly produkt re¬ akcji odsysa sie, przemywa eterem, rozpu¬ szcza w wodzie i z przesaczonego roztworu wytraca amid tiomrówkowy dodajac roz¬ tworu weglanu potasowego. Z niewielkiej ilosci alkoholu otrzymuje sie bezbarwne krysztaly o punkcie topnienia 190 — 192°C.Otrzymany zwiazek jest latwo rozpusz¬ czalny w lugu sodowym.Przyklad IV. 3 g bromowodorku 2 - - metylo - 4 - amino - 5 - bromometylo - - pirymidyny ogrzewa sie w ciagu V2 godzi¬ ny do 120 — 130°C z 3 g 4 - metylo - 5 - y - - oksypropylotiazolu. Stop poczatkowo cie¬ kly krzepnie juz podczas ogrzewania. Prze¬ mywa sie go eterem i przekrystalizowuje z alkoholu. Otrzymuje sie bromowodorek bromku 4 - metylo - 5 - (y - oksypropylo) - - N - [2' - metylo - 4* - amino - pirymidy¬ lo - 5' - metylo] - tiazolowy w postaci bez¬ barwnych igiel o punkcie topnienia 22ó°C.Stosujac zamiast bromowodorku 2 - me¬ tylo - 4 - amino - 5 - bromometylo - piry- midynowego 3 g bromowodorku 2 - etylo - - 4 - amino - 5 - bromometylo - pirymidy- nowego oraz ziamiast 4 - metylo - 5 - y - - oksypropylo - tiazolu 3 g 4 - metylo - 5 - - oksyetylo - tiazolu i postepujac poza tym w taki sam sposób otrzymuje sie bromowo¬ dorek bromku N - (2" - etylo - 4* - amino - - pirymidylo - 5' - metylo) - 4 - metylo - - 5 - oksyetylo - tiazolowy w postaci bez¬ barwnych krysztalów o punkcie topnienia 236°C.Przyklad V. 28,3 g bromowodorku 2 - - metylo - 4 - amino - 5 - bromometylo - - pirymidyny i 31,4 g 4 - etylo - 5 - oksy¬ etylo - tiazolu ogrzewa sie w ciagu xfa go¬ dziny do 130 — 140)C. Powstaly stop wy¬ ciaga sie eterem i przekrystalizowuje z wodnego roztworu alkoholu. Otrzymuje sie w ten sposób bromowodorek bromku 4 - e- tylo - 5 - oksyetylo - N - (2' - metylo - 4* - - amino - pirymidylo - 5' - metylo) - tia- zolowego w postaci bezbarwnych igiel o punkcie topnienia 217°C.Stosujac zamiast 28,3 g zwiazku 2 - me¬ tylowego 29,7 g bromowodorku 2 - etylo - - 4 - amino - 5 - bromometylo - pirymidy¬ ny otrzymuje sie bromowodorek bromku — 3 —4 - etylo..-. 5 - oksyetylo - N - (Z - ctylo - - 4* - amino - pirymidylo - 5' - metylo) - - tiazolowego o punkcie topnienia 220°C, 25,8 g 4 - metyle - 5 - oksymetylo - tia- zolu i 28,3 g bromowodorku 2 - metylo - - 4 - amino - 5 - bromometylo - pirymidy- nowego daja w sposób wskazany powyzej bromowodorek bromku 4 - metylo - 5 - - oksymetylo - N - (2' - metylo - 4* - ami¬ no - pirymidylo - 5' - metylo) - tiazolowy w postaci bezbarwnych igiel o punkcie top¬ nienia 227°C.Przyklad VI. 5 g 4 - metylo - 5 - ben- zoylo - oksyetylo - tiazolu stapia sie z 2,8 g bromowodorku 2 - metylo - 4 - ami¬ no - 5 - bromometylo - pirymidyny w ciagu V2 godziny do 130 — 140°C. Powstaly stop rozpuszcza sie i wydziela z alkoholu roz¬ cienczonego. Otrzymuje sie w ten sposób bromowodorek bromku 4 - metylo - 5 - ben- zoylo - oksy - etylo - N - (2* - metylo - 4' - - amino - pirymidylo - 5' - metylo) - tia¬ zolowego o punkcie topnienia 245°C. Przez odszczepienie grupy benzoylowej za po¬ moca rozcienczonego metyloalkoholowego roztworu bromowodoru, odparowanie pod cisnieniem zmniejszonym i rozpuszczenie oraz wydzielenie z powrotem pozostalosci w rozcienczonym alkoholu otrzymuje sie bromowodorek bromku 4 - metylo - 5 - - oksyetylo - N - (2 - metylo - 4* - amino - - pirymidylo - 5' - metylo) - tiazolowego o punkcie topnienia 220°C.Przyklad VII. 34,5 g bromowodorku 2 - fenylo - 4 - amino - 5 - bromometylo - - pirymidynowego wprowadza sie do 28,6 g 4 - metylo - 5 - oksyetylo - tiazolu, przy czym nastepuje samorzutne slabe ogrzanie sie. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie na¬ stepnie w ciagu 30 minut do 130°C i po ochlodzeniu wyciaga kilkakrotnie eterem.Czesc rozpuszczalna w eterze przekrysta- lizowuje sie z alkoholu rozcienczonego. O- trzymuje sie ja w ten sposób w postaci bia¬ lych krysztalów o punkcie topnienia 228°C.Stanowia one bromowodorek bromku 4 - - metylo - 5 - oksyetylo - N - 2' - fenylo - -4' - amino - pirymidylo. - 5' - metylo - - tiazolowego.Przyklad VIII. 34 g bromowodorku 2 - metylo - 4 - amino - 5 - bromo - mety¬ lo - pirymidynowego ogrzewa sie z 50 g 4 - metylo - 5 - aceto - oksy - etylo - tia¬ zolu w ciagu V2 godziny do 120°C. Stop poczatkowo ciekly krzepnie szybko na pla¬ cek krystaliczny. Miesza sie go z chlor¬ kiem metylenowym i po ochlodzeniu odsy¬ sa. Przez przekrystalizowanie z absolutne¬ go alkoholu otrzymuje sie grube igly bro¬ mowodorku bromku N - (2* - metylo - 4* - - amino - pirymidylo - 5' - metylo) - 4 - me¬ tylo - 5 - aceto - oksy - etylo - tiazolowego, które topnieja z rozkladem w temperatu¬ rze 241°C. PL

Claims (7)

1. Zastrzezenia patentowe. 1. Sposób wytwarzania zwiazków tia- zolowych, znamienny tym, ze 5 - oksyalky- lo - tiazole przeprowadza sie w zwiazki czwartorzedowe dzialaniem o - amino - 5 - - chlorowco - alkylopirymidyn lub ich so¬ li.
2. 2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze zamiast o - amino - 5 - - chlorowco - alkylo - pirymidyn stosuje sie odpowiednie zwiazki pirymidynowe lub ich sole, posiadajace zamiast chlorowca in¬ na zdolna do reakcji grupe estrowa.
3. 3. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze w N - (o - amino - piry¬ midylo - 5 - alkylo) - tioamidach albo -tio- karbamidach wytwarza sie czwartorzedowy pierscien tiazolowy dzialaniem zwiazków a - chlorowcokarbonylowych, które przy chlorowcowanym atomie wegla posiadaja grupe oksyalkylowa lub zestrowana gru¬ pe oksyalkylowa, albo ich pochodnych.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamien¬ ny tym, ze 4 - metylo - 5 - hydroksyetylo - - tiazol przeprowadza sie w zwiazek czwar¬ torzedowy dzialaniem 4 - amino - 5 - me- — 4tylo - pirymidyny wzglednie jej soli, zawie¬ rajacej w grupie metylowej chlorowiec lub inna zdolna do reakcji grupe estrowa.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamien¬ ny tym, ze w N - [(o - aminopirymidylo - - 5' - ) - metylo] tioamidach lub -tiokar- bamidach wytwarza sie czwartorzedowy pierscien tiazolowy dzialaniem alkoholu y - chlorowco - y - acetopropylowego lub jego estrów albo jego pochodnych,
6. 6. , Sposób wedlug zastrz. 1 i 4, zna¬ mienny tym, ze 4 - metylo - 5 - hydroksy- etylo - tiazol przeprowadza sie w zwiazek czwartorzedowy dzialaniem 2,5 - dwume- tylo - 4 - amino - pirymidyn lub ich soli, zawierajacych w grupie 5 - metylowej chlorowiec lub inna zdolna do reakcji ^rti- pe estrowa.
7. 7. Sposób wedlug zastrz. 3 i 5, zna¬ mienny tym, ze w N - L/2' - metylo - 4' - - amino - 5 - pirymidylo^ - metylo | - tio¬ amidach lub -tiokarbamidach wytwarza sie czwartorzedowy pierscien tiazolowy dziala¬ niem alkoholu y - chlorowco - y - acetopro¬ pylowego lub jego estrów albo jego po¬ chodnych. I. G. Farbenindustrie Aktiengesellschaft. Zastepca: M. Skrzypkowska rzecznik patentowy. Druk L. Boguslawskiego i Ski, Warszawa. PL