PL224679B1 - 3-Etylo-8-arylo-7,8-dihydroimidazo [2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)- ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne - Google Patents
3-Etylo-8-arylo-7,8-dihydroimidazo [2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)- ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczneInfo
- Publication number
- PL224679B1 PL224679B1 PL409853A PL40985314A PL224679B1 PL 224679 B1 PL224679 B1 PL 224679B1 PL 409853 A PL409853 A PL 409853A PL 40985314 A PL40985314 A PL 40985314A PL 224679 B1 PL224679 B1 PL 224679B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- dichlorophenyl
- phenyl
- dihydroimidazo
- triazin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- FJJJOICIRFXMDU-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-triazin-6-one Chemical class O=C1CCNN=N1 FJJJOICIRFXMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- -1 monochlorophenyl Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoic acid Chemical compound CCC(=O)C(O)=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 8
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 8
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 4
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 5
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOQCCNWGQFEJQQ-UHFFFAOYSA-N O=C1C=NN=C2NCCN12 Chemical class O=C1C=NN=C2NCCN12 SOQCCNWGQFEJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- RVNKQIUTTQEMJZ-UHFFFAOYSA-N (1-phenyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)hydrazine Chemical compound N\N=C1/NCCN1C1=CC=CC=C1 RVNKQIUTTQEMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZRRUXIEKNZYDB-UHFFFAOYSA-N [1-(2-chlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound N\N=C1/NCCN1C1=CC=CC=C1Cl GZRRUXIEKNZYDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAWCPZRVJBGRTP-UHFFFAOYSA-N [1-(3-chlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound N\N=C1/NCCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 FAWCPZRVJBGRTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGDDDLVVZYKFMA-UHFFFAOYSA-N [1-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound N\N=C1/NCCN1C1=CC=C(Cl)C=C1 YGDDDLVVZYKFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHLBBOKTLUWMS-UHFFFAOYSA-N [1-(4-methylphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(=N/N)/NCC1 UZHLBBOKTLUWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są 3-etylo-8-arylo-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik arylowy, korzystnie fenyl i podstawiony fenyl, taki jak: alkilofenyl - zwłaszcza 4-metylofenyl, monochlorofenyl - zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl lub dichlorofenyl - zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl. Związki te wykazują znaczącą aktywność przeciwnowotworową. Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania nowych związków oraz ich zastosowanie medyczne.
Godnym uwagi jest fakt, że niektóre znane z piśmiennictwa pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu w badaniach in vitro wykazują nie tylko właściwości cytotoksyczne w stosunku do linii nowotworowych, ale również niską cytotoksyczność lub jej brak wobec komórek prawidłowych (Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A.: Eur. J. Med. Chem. 41, 539, 2006; Sztanke K., Pasternak K., Rzymowska J., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M.: Eur. J. Med. Chem. 43, 1085, 2008; Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009; Sztanke K., Tuzimski T., Sztanke M., Rzymowska J., Pasternak, K.: Bioorg. Med. Chem. 19, 5103, 2011; Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 21, 7465, 2013). Niektóre z nich charakteryzują się zarówno aktywnością przeciwnowotworową, jak i antymetastatyczną (Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009). Zastrzeżone patentem jako selektywne herbicydy są też pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu z ugrupowaniem estrowym na C-3 oraz bez podstawnika arylowego na N-8 (Franke W., Klose W., Arndt F.: patent niemiecki nr DE 3 302 413, 1984; Chem. Abstr. 101,230576a).
Będące przedmiotem wynalazku 3-etylo-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony podstawione na N-8 fenylem, 4-metylofenylem, 2-chlorofenylem, 3-chloro fenylem, 4-chlorofenylem oraz
3,4-dichlorofenylem stanowią grupę związków nowych dotychczas nieopisanych w literaturze źródłowej.
Okazało się, że otrzymane według wynalazku związki heterocykliczne będące stałymi substancjami krystalicznymi, rozpuszczalnymi w polarnych aprotonowych rozpuszczalnikach organicznych, takich jak dimetyloformamid czy dimetylosulfotlenek, charakteryzują się znaczącą aktywnością przeciwnowotworową.
Związki o wzorze ogólnym 1, według wynalazku otrzymuje się przez kondensację odpowiednio podstawionego halogenowodorku hydrazonu imidazolidyno-2-onu, to jest związku o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza podstawnik arylowy, korzystnie fenyl i podstawiony fenyl taki jak: alkilofenyl zwłaszcza 4-metylofenyl, monochlorofenyl - zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl lub dichlorofenyl - zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl, a X oznacza halogen, korzystnie jod, chlor lub brom, z kwasem 2-ketomasłowym, to jest związkiem o wzorze ogólnym 3, stosując proporcje molowe substratów 1:1. Kondensację prowadzi się w środowisku rozpuszczalników organicznych, korzystnie 1-butanolu, 2-butanolu, izopropanolu, propanolu w temperaturze wrzenia przez okres 1 -5 godzin w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, korzystnie w obecności trietyloaminy, pirydyny, alkoholanów metali alkalicznych, węglanu sodu lub potasu. Po zakończeniu reakcji wydzielony osad po oddzieleniu od rozpuszczalników przemywa się alkoholem i wodą w celu usunięcia soli zawierających chemicznie związany halogenowodór. Następnie, usuwa się rozpuszczalniki, a pozostałość oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny rozpuszczalników polarnych: protonowego, korzystnie alkoholu metylowego i aprotonowego, korzystnie dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 2:1 do 3:1.
Przedmiotem wynalazku są również związki o wzorze ogólnym 1 do zastosowania w leczeniu raka, a zwłaszcza raka płuc, raka szyjki macicy, raka piersi, a także raka jajnika.
Otrzymane według wynalazku nowe związki wykazują znaczące działanie przeciwnowotworowe. Działanie to potwierdzono w badaniach in vitro na następujących liniach komórkowych:
1. A-549 (ECACC 86012804) - komórki ludzkiego raka płuc (referencyjna linia nowotworowa).
2. HeLa (ECACC 93021013) - komórki ludzkiego raka szyjki macicy (referencyjna linia nowotworowa).
3. T47D (ECACC 85102201) - komórki ludzkiego raka piersi (referencyjna linia nowotworowa).
TOV112D (ATCC CRL-11731) - komórki ludzkiego raka jajnika (referencyjna linia nowotworowa).
Aktywność przeciwnowotworową badanych związków określono immunocytochemiczną metodą interkorporacyjną z 5-bromo-2'-deoksyurydyną po 24, 48 i 72 godzinach inkubacji, a wyniki, wyrażone jako procent hamowania wzrostu komórek prawidłowych i nowotworowych, przedstawiono w tabeli 1.
PL 224 679 B1
Wszystkie nowo zsyntetyzowane związki wykazały znaczącą aktywność antyproliferacyjną wobec komórek nowotworowych linii A549, HeLa, T47D, TOV112D. W stężeniu efektywnym 50 pg/ml po 24, 48 i 72-godzinnym okresie inkubacji najwyższą cytotoksycznością wobec komórek linii TOV112D odznaczało się pięć związków: pochodna fenylowa (85, 100 i 100% hamowania wzrostu), 4-metylofenylowa (75, 85 i 100% hamowania wzrostu), 2-chlorofenylowa i 3-chlorofenylowa (80, 90 i 100% hamowania wzrostu) oraz 4-chlorofenylowa (80, 90 i 95% hamowania wzrostu). Ponadto, stwierdzono wyraźnie zaznaczoną niską cytotoksyczność pochodnych: 3-chlorofenylowej i 3,4-dichlorofenylowej w tym samym stężeniu wobec komórek prawidłowych linii Vero, a kilkakrotnie wyższą - wobec komórek linii nowotworowych po 24-godzinnej inkubacji.
P r z y k ł a d 1
Do zawiesiny 0,02 mola (6,08 g) jodowodorku hydrazonu 1-fenyloimidazolidyno-2-onu w 10 ml n-butanolu dodano 0,02 mola (2,04 g) kwasu 2-ketomasłowego oraz 2,8 ml trietyloaminy. Reakcja była egzotermiczna i doprowadziła do wytrącenia się osadu. Następnie, dodano 20 ml n-butanolu celem całkowitego rozpuszczenia osadu, a klarowną mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono do połowy objętości i oziębiono. Wydzielony osad odsączono, przemyto na sączku zimnym metanolem (5 ml) i wodą (2 x 5 ml). Wysuszony osad przekrystalizowano z mieszaniny alkoholu metylowego i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 2:1. Otrzymano 3,49 g (72% wydajności teoretycznej) 3-etylo-8-fenyIo-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 185-187°C.
Widmo 1H NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
I, 17 (t, J = 7,4 Hz, 3H, -CH2CH3), 2,62 (q, J = 7,4 Hz, 2H, -CH2CH3), 4,14 (4H, 2CH2), 7,10-7,86 (m, 5H, ar-H).
Widmo 13C NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
II, 1 (C-10, CH3), 23,1 (C-9, CH2), 40,0 (C-6, CH2), 44,7 (C-7, CH2), 118,3 (2CH), 123,0 (CH),
128.8 (2CH), 139,1 (C-l'), 151,4 (C-3), 152,1 (C-8a), 153,0 (C-4).
Analiza elementarna dla wzoru C13H14N4O (m. cz. 242,28):
Obliczono: % C = 64,45, % H = 5,82, % N = 23,13;
Oznaczono: % C = 64,20, % H = 5,80, % N = 23,04.
P r z y k ł a d 2
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(4-metylofenylo)imidazolidyno-2-onu, kwas 2-ketomasłowy, trietyloaminę i otrzymano 3,79 g (74% wydajności teoretycznej) osadu 3-etylo-8-(4-metylofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 201 -203°C (po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 2:1).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
I, 17 (t, J = 7,4 Hz, 3H, -CH2CH3), 2,29 (s, 3H, CH3), 2,65 (q, J = 7,4 Hz, 2H, CH2CH3), 4,07-4,10 (4H, 2CH2), 7,22 (d,J= 8,5 Hz, 2H, ar: H-2' i H-6'), 7,72 (d, J= 8,6 Hz, 2H, ar: H-3' i H-5').
Widmo 13C NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
II, 2 (C-10, CH3), 20,3 (CH3), 23,1 (C-9, CH2), 40,0 (C-6, CH2), 44,7 (C-7, CH2), 118,3 (2CH), 129,2 (2CH), 132,1 (C-4'), 136,6 (C-1'), 151,4 (C-3), 152,1 (C-8a), 152,8 (C-4).
Analiza elementarna dla wzoru C14H16N4O (m. cz. 256,30):
Obliczono: % C = 65,61, % H = 6,29, % N = 21,86;
Oznaczono: % C = 65,37, % H = 6,27, % N = 21,93.
P r z y k ł a d 3
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 , do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(2-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu, kwas 2-ketomasłowy, trietyloaminę i otrzymano 3,54 g (64% wydajności teoretycznej) osadu 3-etylo-8-(2-chlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4-(6H)onu o temperaturze topnienia 188-190°C (po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 3:1).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
I, 14 (t, J= 7,4 Hz, 3H, -CH2CH3), 2,63 (q, J = 7,4 Hz, 2H, -CH2CH3), 3,98-4,27 (m, 4H, 2CH2), 7,40-7,66 (m, 4H, ar-H).
Widmo 13C NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
II, 1 (C-10, CH3), 23,1 (C-9, CH2), 41,3 (C-6, CH2), 47,1 (C-7, CH2), 128,3 (CH), 129,6 (CH),
129.8 (CH), 130,2 (CH), 131,6 (C-2'), 135,6 (C-H), 152,2 (C-3), 152,6 (C-8a), 152,8 (C-4).
Analiza elementarna dla wzoru C13H13CIN4O (m. cz. 276,72):
PL 224 679 B1
Obliczono: % C = 56,42, % H = 4,74, % Cl = 12,81, % N = 20,25;
Oznaczono: % C = 56,21, % H = 4,75, % Cl = 12,76, % N = 20,17.
P r z y k ł a d 4
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(3-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu, kwas 2-ketomasłowy, trietyloaminę i otrzymano 4,21 g (76% wydajności teoretycznej) osadu 3-etylo-8-(3-chlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 179-180°C (po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 2:1).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
I, 18 (t, J = 7,4 Hz, 3H, -CH2CH3), 2,67 (q, J = 7,4 Hz, 2H, -CH2CH3), 4,14 (s, 4H, 2CH2), 7,16-8,18 (m, 4H, ar-H).
Widmo 13C NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
II, 0 (C-10, CH3), 23,1 (C-9, CH2), 40,1 (C-6, CH2), 44,7 (C-7, CH2), 116,3 (CH), 117,9 (CH),
122.6 (CH), 130,4 (CH), 133,3 (C-3'), 140,4 (C-H), 151,3 (C-3), 152,0 (C-8a), 153,6 (C-4).
Analiza elementarna dla wzoru C13H13CIN4O (m. cz. 276,72):
Obliczono: % C = 56,42, % H = 4,74, % Cl = 12,81, % N = 20,25;
Oznaczono: % C = 56,60, % H = 4,75, % Cl = 12,77, % N = 20,32.
P r z y k ł a d 5
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(4-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu, kwas 2-ketomasłowy, trietyloaminę i otrzymano 4,04 g (73% wydajności teoretycznej) osadu 3-etylo-8-(4-chlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 193-195°C (po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 2:1).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
1.17 (t, J = 7,4 Hz, 3H, -CH2CH3), 2,66 (q, J = 7,4 Hz, 2H, -CH2CH3), 4,06-4,12 (m, 4H, 2CH2), 7,46 (d, J = 9,1 Hz, 2H, ar: H-2' i H-6'), 7,89 (d, J = 9,1 Hz, 2H, ar: H-3' i H-5').
Widmo 13C NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
11,1 (C-10, CH3), 23,1 (C-9, CH2), 40,0 (C-6, CH2), 44,7 (C-7, CH2), 119,7 (2CH), 126,7 (C-4'),
128.6 (2CH), 138,0 (C-H), 151,3 (C-3), 152,0 (C-8a), 153,3 (C-4).
Analiza elementarna dla wzoru C13H13CIN4O (m. cz. 276,72):
Obliczono: % C = 56,42, % H = 4,74, % Cl = 12,81, % N = 20,25;
Oznaczono: % C = 56,23, % H = 4,76, % Cl = 12,86, % N = 20,18.
P r z y k ł a d 6
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 , do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(3,4-dichlorofenylo)imidazolidyno-2-onu, kwas 2-ketomasłowy, trietyloaminę i otrzymano 4,67 g (75% wydajności teoretycznej) osadu 3-etylo-8-(3,4-dichlorofenyIo)-7,8-dihydroimidazo [2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 191 -193°C (po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 2:1).
Widmo IR (KBr) (ν, cm-1):
Widmo 1H NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
1.18 (t, J = 7,4 Hz, 3H, -CH2CH3), 2,67 (q, J= 7,4 Hz, 2H, -CH2CH3), 4,14 (s, 4H, 2CH2), 7,66-8,33 (m, 3H, ar-H).
Widmo 13C NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
11,0 (C-10, CH3), 23,1 (C-9, CH2), 40,0 (C-6, CH2), 44,7 (C-7, CH2), 117,9 (CH), 119,4 (CH), 124,4 (C-4'), 130,5 (CH), 131,2 (C-3'), 139,0 (C-l'), 151,2 (C-3), 151,9 (C-8a), 153,8 (C-4).
Analiza elementarna dla wzoru C13H12Cl2N4O (m. cz. 311,17):
Obliczono: % C = 50,18, % H = 3,89, % Cl = 22,79, % N =18,01;
Oznaczono: % C = 50,37, % H = 3,90, % Cl = 22,87, % N= 18,07.
PL 224 679 B1
T a b e l a 1
Cytotoksyczność (wyrażona jako procent hamowania wzrostu komórek) nowych 3-etylo-8-arylo-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onów w stężeniu efektywnym 50 pg/ml
| R | Czas inkubacji | % hamowania wzrostu w liniach komórkowych | ||||
| prawidłowej | nowotworowych | |||||
| Vero | A549 | HeLa | T47D | TOV112D | ||
| C6H5 | 24 h | 50 | 80 | 45 | 60 | 85 |
| 48 h | 60 | 90 | 80 | 85 | 100 | |
| 72 h | 90 | 100 | 90 | 90 | 100 | |
| 4-CH3C6H4 | 24 h | 50 | 50 | 50 | 70 | 75 |
| 48 h | 60 | 60 | 80 | 70 | 85 | |
| 72 h | 75 | 70 | 95 | 75 | 100 | |
| 2-ClC6H4 | 24 h | 25 | 25 | 50 | 80 | 80 |
| 48 h | 60 | 60 | 90 | 85 | 90 | |
| 72 h | 80 | 80 | 100 | 90 | 100 | |
| 3-ClC6H4 | 24 h | 10 | 75 | 60 | 80 | 80 |
| 48 h | 50 | 80 | 80 | 85 | 90 | |
| 72 h | 65 | 90 | 90 | 95 | 100 | |
| 4-ClC6H4 | 24 h | 50 | 50 | 75 | 75 | 80 |
| 48 h | 60 | 60 | 85 | 90 | 90 | |
| 72 h | 80 | 90 | 95 | 100 | 95 | |
| 3,4-Cl2C6H3 | 24 h | 5 | 50 | 60 | 80 | 65 |
| 48 h | 45 | 60 | 75 | 85 | 90 | |
| 72 h | 65 | 90 | 100 | 95 | 95 |
Vero - (ECACC 88020401) - klon GMK, komórki nerki małpy zielonej - Macaccus rhesus (referencyjna linia prawidłowa).
A-549 (ECACC 86012804) - komórki ludzkiego raka płuc (referencyjna linia nowotworowa). HeLa (ECACC 93021013) - komórki ludzkiego raka szyjki macicy (referencyjna linia nowotworowa).
T47D (ECACC 85102201) - komórki ludzkiego raka piersi (referencyjna linia nowotworowa). TOV112D (ATCC CRL-11731) - komórki ludzkiego raka jajnika (referencyjna linia nowotworowa). Stężenie efektywne 50 pg/ml odpowiada następującym stężeniom molowym: 0,206 mM (pochodna fenylowa), 0,195 mM (pochodna 4-metylofenylowa), 0,181 mM (pochodna 2-chloro-, 3-chloroi 4-chlorofenylowa), 0,161 mM (pochodna 3,4-dichlorofenylowa).
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1.3-Etylo-8-arylo-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik arylowy, korzystnie fenyl i jego podstawione analogi, takie jak: alkilofenyl, zwłaszcza 4-metylofenyl, monochlorofenyl, zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl lub dichlorofenyl, zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl.
- 2. Sposób otrzymywania nowych 3-etylo-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onów podstawionych na N-8 fenylem, alkilofenylem, mono- lub dichlorofenylem o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik arylowy, taki jak: fenyl, alkilofenyl - zwłaszcza 4-metylofenyl, monochloro6PL 224 679 B1 fenyl - zwłaszcza 2-chloro-, 3-chloro-, 4-chlorofenyl lub dichlorofenyl - zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza halogen, korzystnie jod, chlor lub brom, poddaje się kondensacji z kwasem 2-ketomasłowym, to jest związkiem o wzorze ogólnym 3, stosując proporcje molowe substratów 1:1 w środowisku rozpus zczalników organicznych, korzystnie 1-butanolu, 2-butanolu, izopropanolu, 1-propanolu w temperaturze wrzenia przez okres 1-5 godzin w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, a po zakończeniu reakcji, wydzielony osad po oddzieleniu od rozpuszczalnika przemywa się alkoholem i wodą oraz oczyszcza przez krystalizację z mieszaniny rozpuszczalników polarnych.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako substancje zasadowe wiążące wydzielający się halogenowodór stosuje się trietyloaminę, pirydynę, alkoholany metali alkalicznych, węglan sodu lub potasu.
- 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że krystalizację prowadzi się z użyciem mieszaniny rozpuszczalników polarnych: protonowego korzystnie alkoholu metylowego oraz aprotonowego, korzystnie dimetyloformamidu w stosunku objętościowym od 2:1 do 3:1
- 5. 3-Etylo-8-podstawione-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza fenyl oraz podstawiony fenyl, taki jak: alkilofenyl - zwłaszcza 4-metylofenyl, monochlorofenyl - zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chloro fenyl lub dichlorofenyl - zwłaszcza3,4-dichlorofenyl, do zastosowania w leczeniu raka, zwłaszcza raka płuc, raka szyjki macicy, raka piersi, a także raka jajnika.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL409853A PL224679B1 (pl) | 2014-10-20 | 2014-10-20 | 3-Etylo-8-arylo-7,8-dihydroimidazo [2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)- ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL409853A PL224679B1 (pl) | 2014-10-20 | 2014-10-20 | 3-Etylo-8-arylo-7,8-dihydroimidazo [2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)- ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL409853A1 PL409853A1 (pl) | 2015-11-23 |
| PL224679B1 true PL224679B1 (pl) | 2017-01-31 |
Family
ID=54543872
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL409853A PL224679B1 (pl) | 2014-10-20 | 2014-10-20 | 3-Etylo-8-arylo-7,8-dihydroimidazo [2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)- ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL224679B1 (pl) |
-
2014
- 2014-10-20 PL PL409853A patent/PL224679B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL409853A1 (pl) | 2015-11-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106061972B (zh) | 5-氟-4-亚氨基-3-(烷基/取代烷基)-1-(芳基磺酰基)-3,4-二氢嘧啶-2(1h)-酮及其制备方法 | |
| JP6783497B2 (ja) | セファロスポリン誘導体の中間体およびその製造方法 | |
| TW202246282A (zh) | Ｍｋ２抑制劑、其合成及其中間體 | |
| KR20190035680A (ko) | 벨리노스테트의 다형태 및 이의 제조 방법 | |
| CN105849106A (zh) | 阿哌沙班合成中的关键中间体和杂质：阿哌沙班二醇酯 | |
| CZ2015496A3 (cs) | Krystalické formy solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a jejich příprava | |
| ES2902874T3 (es) | Proceso químico para preparar derivados de imidazopirrolidinona y sus intermedios | |
| PL224679B1 (pl) | 3-Etylo-8-arylo-7,8-dihydroimidazo [2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)- ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL224678B1 (pl) | 3-(2-Fenyloetylo)-8-arylo-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- 4(6H)-ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL225419B1 (pl) | Pochodne 3-(4-nitrofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| JP6745905B2 (ja) | ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン誘導体又はその溶媒和物の結晶 | |
| PL225418B1 (pl) | 3-(4-Nitrofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)- ony podstawione mono-lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL225349B1 (pl) | Pochodne 2’,5’-dideoksy-5-fluorourydyny o działaniu cytotoksycznym, sposób ich wytwarzania i zastosowanie | |
| PL212442B1 (pl) | 3-(2-Furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony podstawione monolub dichlorofenylem i sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie | |
| PL223702B1 (pl) | 3-(2-Tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4] triazyn-4(6H)-ony podstawione mono- lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL223922B1 (pl) | Pochodne 3-(2-tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie medyczne | |
| PL243307B1 (pl) | Pochodne 3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem i alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| WO2016071382A1 (en) | Synthesis of pi3k inhibitor and salts thereof | |
| PL236362B1 (pl) | Pochodne 3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem i alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL219424B1 (pl) | Estry etylowe kwasów 2-(4-okso-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-3-ylo)octowych, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL236363B1 (pl) | 3-(Trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- -4(6H)-ony podstawione monochlorofenylem lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| RU2746395C1 (ru) | Способ ингибирования опухолевых клеток новыми производными 3-трифторметилхиноксалин 1,4-диоксида | |
| WO2018102427A1 (en) | Naphthofuran derivatives, preparation, and methods of use thereof | |
| PL212447B1 (pl) | Pochodne 3-(2-furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i ich zastosownie | |
| PL245824B1 (pl) | Pochodne 8-podstawione-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[ 2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |