PL225418B1 - 3-(4-Nitrofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)- ony podstawione mono-lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne - Google Patents
3-(4-Nitrofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)- ony podstawione mono-lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczneInfo
- Publication number
- PL225418B1 PL225418B1 PL410363A PL41036314A PL225418B1 PL 225418 B1 PL225418 B1 PL 225418B1 PL 410363 A PL410363 A PL 410363A PL 41036314 A PL41036314 A PL 41036314A PL 225418 B1 PL225418 B1 PL 225418B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- dichlorophenyl
- mono
- triazin
- dihydroimidazo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 title claims description 7
- LHTLRHMXCMFBLP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-nitrophenyl)-7,8-dihydro-6H-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4-one Chemical class [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)C=1C(N2C(=NN=1)NCC2)=O LHTLRHMXCMFBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 10
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- -1 dichloro-substituted phenyl Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- ZFCXKZCKJZFZGR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-nitrophenyl)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZFCXKZCKJZFZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 4
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 5
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- ILVKBBGIGNSVDO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)-2-oxoacetaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(=O)C=O)C=C1 ILVKBBGIGNSVDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJJJOICIRFXMDU-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-triazin-6-one Chemical compound O=C1CCNN=N1 FJJJOICIRFXMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 1
- SOQCCNWGQFEJQQ-UHFFFAOYSA-N O=C1C=NN=C2NCCN12 Chemical class O=C1C=NN=C2NCCN12 SOQCCNWGQFEJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZRRUXIEKNZYDB-UHFFFAOYSA-N [1-(2-chlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound N\N=C1/NCCN1C1=CC=CC=C1Cl GZRRUXIEKNZYDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWUMPJRDKFZRG-UHFFFAOYSA-N [1-(3,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound NNC1=NCCN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PVWUMPJRDKFZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAWCPZRVJBGRTP-UHFFFAOYSA-N [1-(3-chlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound N\N=C1/NCCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 FAWCPZRVJBGRTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGDDDLVVZYKFMA-UHFFFAOYSA-N [1-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound N\N=C1/NCCN1C1=CC=C(Cl)C=C1 YGDDDLVVZYKFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGIDENAXASOGPB-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)C=1C(N2C(=NN=1)N(CC2)C1=C(C=CC=C1)Cl)=O Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)C=1C(N2C(=NN=1)N(CC2)C1=C(C=CC=C1)Cl)=O VGIDENAXASOGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXMIBCIPPGKWDY-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)C=1C(N2C(=NN=1)N(CC2)C1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl)=O Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)C=1C(N2C(=NN=1)N(CC2)C1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl)=O FXMIBCIPPGKWDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGUSEMXIOPYIBZ-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)C=1C(N2C(=NN=1)N(CC2)C1=CC(=CC=C1)Cl)=O Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)C=1C(N2C(=NN=1)N(CC2)C1=CC(=CC=C1)Cl)=O LGUSEMXIOPYIBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są 3-(4-nitrofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony podstawione mono- lub dichlorofenylem o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik aromatyczny mono- lub dichloropodstawiony fenyl, jak zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl. Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania nowych związków oraz ich zastosowanie medyczne.
Niektóre znane z piśmiennictwa 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony z ugrupowaniem arylowym na N-8 i podstawnikiem fenylowym lub 2-furanylowym na C-3 charakteryzują się znaczącą cytotoksycznością in vitro wobec komórek linii nowotworowych, a jednocześnie niską toksycznością lub jej brakiem wobec komórek prawidłowych (Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009; Sztanke K., Sztanke M., Pasternak K.: Patent PL nr 212 442, 2012; Sztanke K., Sztanke M., Pasternak K.: Patent PL nr 212 447, 2012; Sztanke K., Tuzimski T., Sztanke M., Rzymowska J., Pasternak, K.: Bioorg. Med. Chem. 19, 5103, 2011). Ponadto, niektóre pochodne tego układu zawierające podstawniki arylowe na N-8 oraz rodnik fenylowy na C-3, wykazują właściwości przeciwnowotworowe, antymetastatyczne (Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009) lub aktywność antynocyceptywną (Sztanke K.: Patent PL nr 199 750, 2008).
Będące przedmiotem wynalazku 3-(4-nitrofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)ony podstawione mono- lub dichlorofenylem stanowią grupę związków nowych dotychczas nieopisanych w literaturze źródłowej.
Okazało się, że otrzymane według wynalazku związki heterocykliczne będące stałymi substa ncjami krystalicznymi, rozpuszczalnymi w polarnych aprotonowych rozpuszczalnikach organicznych, takich jak: dimetyloformamid czy dimetylosulfotlenek, charakteryzują się znaczącą aktywnością przeciwnowotworową.
Związki o wzorze ogólnym 1, sposobem według wynalazku otrzymuje się przez kondensację odpowiednio podstawionego halogenowodorku hydrazonu imidazolidyno-2-onu, to jest związku o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza podstawnik aromatyczny mono- lub dichloropodstawiony analog fenylu, jak 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl, a X oznacza halogen, korzystnie jod, chlor lub brom, z estrem etylowym kwasu 4-nitrofenyloglioksalowego, to jest związkiem o wzorze ogólnym 3, stosując proporcje molowe substratów 1:1. Kondensację prowadzi się w środowisku rozpuszczalników organicznych, początkowo łagodnie ogrzewając w n-butanolu aż do wytrącenia się osadu, po czym dodaje się dimetyloformamid w ilości potrzebnej do całkowitego rozpuszczenia się osadu, a powstały klarowny roztwór reakcyjny ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez okres 1-5 godzin celem dokończenia reakcji. Reakcję prowadzi się w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, korzystnie w obecności trietyloaminy, pirydyny, alkoholanów metali alkalicznych, węglanu sodu lub potasu. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną zatęża się przez oddestylowanie rozpuszczalników do 1/2 objętości pod zmniejszonym ciśnieniem, oziębia się, a wydzielony osad odsącza się, przemywa na sączku kolejno wodą i zimnym alkoholem w celu usunięcia soli zawierających chemicznie związany halogenowodór. Następnie, usuwa się rozpuszczalniki, a pozostałość oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny rozpuszczalników polarnych: aprotonowego, korzystnie dimetyloformamidu i protonowego, korzystnie alkoholu metylowego w stosunku objętościowym 4:1 do 8:1.
Przedmiotem wynalazku są również związki o wzorze ogólnym 1 do zastosowania w leczeniu raka płuc, raka szyjki macicy, raka piersi, a także raka jajnika.
Otrzymane według wynalazku nowe związki wykazują działanie przeciwnowotworowe. Działanie to potwierdzono w badaniach in vitro na następujących liniach komórkowych:
1. A549 (ECACC 86012804) - komórki ludzkiego raka płuc (referencyjna linia nowotworowa).
2. HeLa (ECACC 93021013) - linia komórek ludzkiego raka szyjki macicy (referencyjna linia nowotworowa).
3. T47D (ECACC 85102201) - linia komórek ludzkiego raka piersi (referencyjna linia nowotworowa).
4. TOV112D (ATCC CRL -11731) - linia komórek ludzkiego raka jajnika (referencyjna linia nowotworowa).
PL 225 418 B1
Aktywność przeciwnowotworową badanych związków określono immunocytochemiczną metodą interkorporacyjną z 5-bromo-2’-deoksyurydyną po 24, 48 i 72 godzinach inkubacji, a wyniki, wyrażone jako procent hamowania wzrostu komórek prawidłowych i nowotworowych, przedstawiono w tabeli 1.
Wszystkie nowo zsyntetyzowane związki odznaczały się wyraźnie zaznaczoną cytotoksycznością wobec komórek ludzkiego raka płuc linii A549, komórek ludzkiego raka szyjki macicy linii HeLa, komórek ludzkiego raka piersi linii T47D oraz komórek ludzkiego raka jajnika linii TOV112D. Najwyższą cytotoksycznością wobec komórek linii nowotworowych linii T47D odznaczały się pochodne:
3- chlorofenylowa, 4-chlorofenylowa, 3,4-dichlorofenylowa, które w stężeniu efektywnym 50 pg/ml po 24, 48 i 72-godzinnej inkubacji hamowały wzrost komórek tej linii o 95, 100 i 100%. Najwyższą aktywność cytotoksyczną wobec komórek linii TOV112D wykazały pochodne: 4-chlorofenylowa oraz 3,4-dichlorofenylowa, które w tym samym stężeniu po 24, 48 i 72 godzinach inkubacji hamowały wzrost komórek tej linii o 90, 100 i 100%. Natomiast najwyższą aktywność antyproliferacyjną wobec komórek linii A549 wykazały pochodne: 3-chlorofenylowa i 3,4-dichlorofenylowa, które w stężeniu 50 pg/ml po 24, 48 i 72 godzinach inkubacji hamowały wzrost komórek tej linii o 80, 100 i 100%. Natomiast pochodna 2-chlorofenylowa w tym samym stężeniu po 24-godzinej inkubacji charakteryzowała się najniższą toksycznością wobec komórek prawidłowych linii Vero.
P r z y k ł a d 1
Do zawiesiny 0,02 mola (6,8 g) jodowodorku hydrazonu 1-(2-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu w 10 ml n-butanolu dodano 2,8 ml trietyloaminy oraz 0,02 mola (4,46 g) estru etylowego kwasu
4- nitrofenyloglioksalowego i umieszczono w kolbie okrągłodennej o pojemności 100 ml, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, mieszadło mechaniczne i wkraplacz. W czasie mieszania po lekkim ogrzaniu wytrącił się osad. Następnie, dodano 25 ml dimetyloformamidu celem rozpuszczenia osadu, a klarowny roztwór reakcyjny utrzymywano w temperaturze wrzenia przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono do połowy objętości w wyniku oddestylowania pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalników organicznych i oziębiono. Wydzielony osad odsączono, przemyto na sączku wodą (3 x 5 ml) i zimnym metanolem (5 ml). Wysuszony osad przekrystalizowano z mieszaniny dimetyloformamidu i alkoholu metylowego w stosunku objętościowym 6:1. Otrzymano 4,51 g (61% wydajności teoretycznej) osadu 3-(4-nitrofenylo)-8-(2-chlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 272-274°C.
Widmo 1H NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
4,15 (t, J = 8,9 Hz, 2H, CH2), 4,36 (t, J = 8,9 Hz, 2H, CH2), 7,46-8,39 (m, 8H, arH).
Widmo 13C NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
41,7 (C-6), 47,7 (C-7), 123,3 (2CH), 128,4 (2CH), 128,5 (CH), 129,9 (CH), 130,1 (CH), 130,3 (CH), 131,5 (C-2'), 134,8 (C-1”), 140,0 (C-H), 145,3 (C-4”), 147,3 (C-3), 151,7 (C-8a), 153,5 (C-4).
Analiza elementarna dla wzoru C17H12CIN5O3 (m. cz. 369,76):
Obliczono: %C = 55,22, %H = 3,27, %Cl = 9,59, %N = 18,94;
Oznaczono: %C = 55,01, %H = 3,26, %Cl = 9,56, %N = 19,01.
P r z y k ł a d 2
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(3-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu, trietyloaminę oraz ester etylowy kwasu 4-nitrofenyloglioksalowego i otrzymano 4,59 g (62% wydajności teoretycznej) osadu 3-(4-nitrofenylo)-8-(3-chlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 260-261°C (po krystalizacji z mieszaniny dimetyloformamidu i metanolu w stosunku objętościowym 4:1).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
4,26 (s, 4H, 2CH2), 7,24-8,46 (m, 8H, ar-H).
Widmo 13C NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
(C-6, CH2), 45,4 (C-7, CH2), 117,1 (CH), 118,6 (CH), 123,3 (2CH), 123,5 (CH), 128,7 (2CH),
130,6 (CH), 133,4 (C-1”), 139,6 (C-3'), 139,8 (C-H), 146,0 (C-4”), 147,5 (C-3), 151,6 (C-8a), 152,0 (C-4).
Analiza elementarna dla wzoru C17H12CIN5O3 (m. cz. 369,76):
Obliczono: %C = 55,22, %H = 3,27, %Cl = 9,59, %N = 18,94;
Oznaczono: %C = 55,43, %H = 3,26, %Cl = 9,57, %N = 18,87.
P r z y k ł a d 3
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(4-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu, trietyloaminę oraz ester etylowy kwasu 4-nitrofenyloglioksalowego i otrzymano 4,73 g (64% wydajności teoretycznej) osadu 3-(4-nitrofenylo)-8-(4-chlorofenylo)-7,8-dihy4
PL 225 418 B1 droimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 301-302°C (po krystalizacji z mieszaniny dimetyloformamidu i metanolu w stosunku objętościowym 7:1).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
4,25 (s, 4H, 2CH2), 7,52-8,45 (m, 8H, ar-H).
Widmo 13C NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
(C-6, CH2), 45,4 (C-7, CH2), 120,6 (2CH), 123,3 (2CH), 127,7 (C-4'), 128,6 (2CH), 128,8 (2CH),
137,4 (C-1”), 139,7 (C-1'), 145,8 (C-4”), 147,5 (C-3), 151,6 (C-8a), 152,0 (C-4).
Analiza elementarna dla wzoru C17H12CIN5O3 (m. cz. 369,76):
Obliczono: %C = 55,22, %H = 3,27, %Cl = 9,59, %N = 18,94;
Oznaczono: %C = 55,39, %H = 3,28, %Cl = 9,59, %N = 18,89.
P r z y k ł a d 4
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(3,4-dichlorofenylo)imidazolidyno-2-onu, trietyloaminę oraz ester etylowy kwasu 4-nitrofenyloglioksalowego i otrzymano 4,77 g (59% wydajności teoretycznej) osadu 3-(4-nitrofenylo)-8-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 340-342°C (po krystalizacji z mieszaniny dimetyloformamidu i metanolu w stosunku objętościowym 8:1).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
4,5 (s, 4H, 2CH2), 7,71-8,45 (m, 7H, ar-H).
Widmo 13C NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
(C-6, CH2), 45,4 (C-7, CH2), 118,7 (CH), 120,2 (CH), 123,3 (2CH), 125,4 (C- 4'), 128,7 (2CH),
130,7 (CH), 131,3 (C-3'), 138,5 (C-1”), 139,5 (C-1'), 146,2 (C-4”), 147,5 (C-3), 151,5 (C-8a), 151,9 (C-4).
Analiza elementarna dla wzoru C17H12CIN5O3 (m. cz. 404,21):
Obliczono: %C = 50,51, %H = 2,74, %Cl = 17,54, %N = 17,33;
Oznaczono: %C = 50,32, %H = 2,73, %Cl = 17,48, %N = 17,27.
T a b e l a 1
Cytotoksyczność (wyrażona jako procent hamowania wzrostu komórek) nowych 3-(4-nitrofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawionych mono- lub dichlorofenylem w stężeniu efektywnym 50 pg/ml
| R | Czas inkubacji | % hamowania wzrostu w liniach komórkowych | ||||
| Prawidłowej | Nowotworowych | |||||
| Vero | A549 | HeLa | T47D | TOV112D | ||
| 2-ClC6H4 | 24 h | 15 | 50 | 65 | 90 | 80 |
| 48 h | 50 | 90 | 80 | 100 | 100 | |
| 72 h | 80 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| 3-ClC6H4 | 24 h | 75 | 80 | 85 | 95 | 80 |
| 48 h | 85 | 100 | 95 | 100 | 100 | |
| 72 h | 100 | 100 | 100 | 90 | 100 | |
| 4-ClC6H4 | 24 h | 50 | 75 | 85 | 95 | 90 |
| 48 h | 100 | 100 | 90 | 100 | 100 | |
| 72 h | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| 3,4-Cl2C6H3 | 24 h | 30 | 80 | 90 | 95 | 90 |
| 48 h | 70 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| 72 h | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
PL 225 418 B1
Vero - (ECACC 88020401) - klon GMK, komórki nerki małpy zielonej - Macaccus rhesus (referencyjna linia prawidłowa).
A-549 (ECACC 86012804) - komórki ludzkiego raka płuc (referencyjna linia nowotworowa). HeLa (ECACC 93021013) - komórki ludzkiego raka szyjki macicy (referencyjna linia nowotworowa).
T47D (ECACC 85102201) - komórki ludzkiego raka piersi (referencyjna linia nowotworowa). TOV112D (ATCC CRL-11731) - komórki ludzkiego raka jajnika (referencyjna linia nowotworowa). Stężenie efektywne 50 pg/ml odpowiada następującym stężeniom molowym: 0,135 mM (pochodna 2-chloro-, 3-chloro- i 4-chlorofenylowa), 0,124 mM (pochodna 3,4-dichlorofenylowa).
Claims (5)
1.3-(4-Nitrofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony podstawione mono- lub dichlorofenylem o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik aromatyczny taki jak: mono- lub dichloropodstawiony analog fenylu jak 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl.
2. Sposób otrzymywania nowych 3-(4-nitrofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onów podstawionych mono- lub dichlorofenylem o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik aromatyczny taki jak: mono- lub dichloropodstawiony analog fenylu jak 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza halogen, korzystnie jod, chlor lub brom, poddaje się kondensacji z estrem etylowym kwasu 4-nitrofenyloglioksalowego, to jest związkiem o wzorze ogólnym 3, stosując proporcje molowe substratów 1:1 w środowisku rozpuszczalników organicznych, początkowo łagodnie ogrzewając w n-butanolu do czasu wytrącenia się osadu, a następnie po dodaniu dimetyloformamidu w ilości potrzebnej do rozpuszczenia osadu, w mieszaninie n-butanolu i dimetyloformamidu we wrzeniu przez okres 1 -5 godzin, w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, a po zakończeniu reakcji, wydzielony osad po oddzieleniu od rozpuszczalnika przemywa się wodą lub alkoholem i oczyszcza przez krystalizację z mieszaniny rozpuszczalników polarnych.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako substancje zasadowe wiążące wydzielający się halogenowodór stosuje się trietyloaminę, pirydynę, alkoholany metali alkalicznych, węglan sodu lub potasu.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że krystalizację prowadzi się z użyciem mieszaniny rozpuszczalników: aprotonowego, korzystnie dimetyloformamidu i protonowego, korzystnie alkoholu metylowego w stosunku objętościowym 4:1 do 8:1
5. 3-(4-nitrofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony podstawione mono- lub dichlorofenylem o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik aromatyczny taki jak: mono- lub dichloropodstawiony analog fenylu jak 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl, do zastosowania w leczeniu raka płuc, raka szyjki macicy, raka piersi, a także raka jajnika.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL410363A PL225418B1 (pl) | 2014-12-03 | 2014-12-03 | 3-(4-Nitrofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)- ony podstawione mono-lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL410363A PL225418B1 (pl) | 2014-12-03 | 2014-12-03 | 3-(4-Nitrofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)- ony podstawione mono-lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL410363A1 PL410363A1 (pl) | 2015-09-14 |
| PL225418B1 true PL225418B1 (pl) | 2017-04-28 |
Family
ID=54065032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL410363A PL225418B1 (pl) | 2014-12-03 | 2014-12-03 | 3-(4-Nitrofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)- ony podstawione mono-lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL225418B1 (pl) |
-
2014
- 2014-12-03 PL PL410363A patent/PL225418B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL410363A1 (pl) | 2015-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ismailova et al. | Targeted synthesis and in vitro bactericidal and fungicidal activities of 2-alkylthio-5-(p-aminophenyl)-1, 3, 4-oxadiazoles. | |
| ES2902874T3 (es) | Proceso químico para preparar derivados de imidazopirrolidinona y sus intermedios | |
| JP7149980B2 (ja) | ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体又はその溶媒和物の結晶 | |
| PL225419B1 (pl) | Pochodne 3-(4-nitrofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL224678B1 (pl) | 3-(2-Fenyloetylo)-8-arylo-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- 4(6H)-ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL212442B1 (pl) | 3-(2-Furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony podstawione monolub dichlorofenylem i sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie | |
| PL224679B1 (pl) | 3-Etylo-8-arylo-7,8-dihydroimidazo [2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)- ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL223702B1 (pl) | 3-(2-Tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4] triazyn-4(6H)-ony podstawione mono- lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL223922B1 (pl) | Pochodne 3-(2-tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie medyczne | |
| JP7226918B2 (ja) | 抗腫瘍活性を有する不斉ビス－アクリジンおよびその使用 | |
| PL219424B1 (pl) | Estry etylowe kwasów 2-(4-okso-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-3-ylo)octowych, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL236362B1 (pl) | Pochodne 3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem i alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| CN113896727B (zh) | 异白叶藤碱类似物、从加替沙星到异白叶藤碱类似物的制备方法和应用 | |
| PL212447B1 (pl) | Pochodne 3-(2-furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i ich zastosownie | |
| PL196752B1 (pl) | Nowe 3-hydroksy-4-okso-8-arylo-7,8-dihydro-6H-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazyny i sposób ich wytwarzania | |
| Singh et al. | Synthesis and antibacterial activity of 2-(substituted phenyl)-5-(pyridin-4-yl)-1, 3, 4-oxadiazoles | |
| JP2018509467A (ja) | １，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオキシドの塩形態、結晶形態及びその調製方法と中間体 | |
| PL196517B1 (pl) | Nowe estry metylowe kwasów 8-arylo-2H-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyno-4- -okso-3-octowych i sposób ich wytwarzania | |
| PL201047B1 (pl) | Nowe 8-podstawione-3-imino-2,3,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyno-4(6H)-ony i sposób ich otrzymywania | |
| PL196751B1 (pl) | Nowe estry etylowe kwasów (54) 7,8-dihydro-6H-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazyno-4-okso-3-mrówkowych i sposób ich wytwarzania | |
| PL236363B1 (pl) | 3-(Trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- -4(6H)-ony podstawione monochlorofenylem lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| WO2024144680A1 (en) | Specific arylidene barbiturate derivative molecules for use as drug candidates in cancer treatment | |
| PL245824B1 (pl) | Pochodne 8-podstawione-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[ 2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL225344B1 (pl) | N-podstawione pochodne 2-imino-3-(4-nitrofenylo)imidazolidyno- 1-karboksyamidu, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie medyczne | |
| CZ2015347A3 (cs) | Pevné formy 5-fluor-3-fenyl-2-[(1S)-1-(9H-purin-6-ylamino)propyl]chinazolin-4-onu a jejich příprava |