PL223922B1 - Pochodne 3-(2-tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie medyczne - Google Patents
Pochodne 3-(2-tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie medyczneInfo
- Publication number
- PL223922B1 PL223922B1 PL409316A PL40931614A PL223922B1 PL 223922 B1 PL223922 B1 PL 223922B1 PL 409316 A PL409316 A PL 409316A PL 40931614 A PL40931614 A PL 40931614A PL 223922 B1 PL223922 B1 PL 223922B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phenyl
- dialkylphenyl
- alkoxyphenyl
- alkylphenyl
- methylphenyl
- Prior art date
Links
- -1 dialkylphenyl Chemical group 0.000 title claims abstract description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims abstract description 20
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 17
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 17
- CIBUJJLFAPTMOG-UHFFFAOYSA-N 3-thiophen-2-yl-7,8-dihydro-6H-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4-one Chemical group S1C(=CC=C1)C=1C(N2C(=NN=1)NCC2)=O CIBUJJLFAPTMOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 8
- GHOVLEQTRNXASK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-2-thiophen-2-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C1=CC=CS1 GHOVLEQTRNXASK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- WIPKZLIKOXLWCF-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazine Chemical class NNC1=NCCN1 WIPKZLIKOXLWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 10
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 5
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- SOQCCNWGQFEJQQ-UHFFFAOYSA-N O=C1C=NN=C2NCCN12 Chemical class O=C1C=NN=C2NCCN12 SOQCCNWGQFEJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- DBVGLIZLQMRBMY-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-thiophen-2-ylacetaldehyde Chemical compound O=CC(=O)C1=CC=CS1 DBVGLIZLQMRBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- FXHVQEORJIMVJB-UHFFFAOYSA-N 8-(2,3-dimethylphenyl)-3-thiophen-2-yl-6,7-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CC1=C(C=CC=C1C)N1CCN2C1=NN=C(C2=O)C=1SC=CC=1 FXHVQEORJIMVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMODIDXWBCDTSI-UHFFFAOYSA-N 8-(2-methoxyphenyl)-3-thiophen-2-yl-6,7-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound COC1=C(C=CC=C1)N1CCN2C1=NN=C(C2=O)C=1SC=CC=1 NMODIDXWBCDTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKOUXQCGYDPQBL-UHFFFAOYSA-N 8-(2-methylphenyl)-3-thiophen-2-yl-6,7-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CC1=C(C=CC=C1)N1CCN2C1=NN=C(C2=O)C=1SC=CC=1 KKOUXQCGYDPQBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXUIIGDJOZYKPA-UHFFFAOYSA-N 8-(4-methylphenyl)-3-thiophen-2-yl-6,7-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)N1CCN2C1=NN=C(C2=O)C=1SC=CC=1 TXUIIGDJOZYKPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004716 alpha keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku są pochodne 3-(2-tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem, alkoksyfenylem o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza aryl lub podstawiony aryl, taki jak: fenyl, alkilofenyl zwłaszcza 2-metylofenyl, 4-metylofenyl, dialkilofenyl zwłaszcza 2,3-dimetylofenyl lub alkoksyfenyl - zwłaszcza 2-metoksyfenyl. Rozwiązanie obejmuje również zastosowanie związków podstawionych fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem, alkoksyfenylem o wzorze ogólnym 1, w którym R ma wyżej podane znaczenie w leczeniu nowotworów korzystnie raka płuc, raka szyjki macicy, raka piersi, raka jajnika. Związki będące przedmiotem wynalazku otrzymuje się w wyniku kondensacji odpowiednio podstawionych halogenowodorków 2-hydrazynoimidazolin z estrem etylowym kwasu 2-(tiofen-2-ylo)glioksalowego, stosując stosunek molowy substratów 1:1, w środowisku rozpuszczalników organicznych w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór. Produkt oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny rozpuszczalników polarnych - aprotonowych i protonowych, zwłaszcza dimetyloformamidu i alkoholu metylowego.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są biologicznie aktywne nowe pochodne 3-(2-tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem, alkoksyfenylem o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza aryl lub podstawiony aryl, taki jak: fenyl, alkilofenyl jak 2-metylofenyl, 4-metylofenyl, dialkilofenyl jak 2,3-dimetylofenyl lub alkoksyfenyl jak 2-metoksyfenyl.
Niektóre znane z piśmiennictwa pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem, alkoksyfenylem na N-8 i 2-furanylem na C-3 wykazały znaczącą aktywność antyproliferacyjną wobec komórek nowotworowych oraz niższą cytotoksyczność lub jej brak wobec komórek prawidłowych (Sztanke M., Rzymowska J., Pasternak, K.: Bioorg. Med. Chem. 19, 5103, 2011). Inne zaś pochodne tego układu z podstawnikiem arylowym na N-8 i fenylowym na C-3 odznaczały się zarówno aktywnością antyproliferacyjną, jak i antymetastatyczną (Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009). Wykazano też znaczącą aktywność przeciwnowotworową estrów etylowych kwasów (8-arylo-4-okso-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-3-ylo)octowych, a także wyraźnie zaznaczoną niską cytotoksyczność pochodnej 3-chlorofenylowej wobec komórek prawidłowych linii HSF (Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 21, 7465, 2013). Potwierdzono też znaczącą aktywność przeciwzapalną i przeciw włóknieniu wątroby hydrazydu kwasu 8-(4-metoksyfenyło)-4-okso-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyno-3-mrówkowego oraz mechanizm jego działania (Kandefer-Szerszeń M., Szuster-Ciesielska A., Sztanke K., Pasternak K.: Patent PL 216264, 2014; Szuster-Ciesielska A., Sztanke K., Kandefer-Szerszeń M.: Chem. Biol. Interact. 195, 18, 2012). Natomiast w badaniach behawioralnych in vivo wykazano znaczącą aktywność przeciwbólową relatywnie niskotoksycznych (LD50 > 2000 mg/kg m.c.; myszy rasy Albino-Swiss) pochodnych 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu z podstawnikami arylowymi na N-8 oraz ugrupowaniem metoksykarbonylometylowym, fenylometylowym lub podstawionym benzylowym na C-3 (Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 71, 1997; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 147, 1997). Ponadto selektywną aktywnością herbicydową charakteryzowały się niektóre opatentowane pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu z ugrupowaniem estrowym na C-3 oraz bez podstawnika arylowego na N-8 (Franke W., Klose W., Arndt F.: Patent DE 3302413, 1984).
Znane z piśmiennictwa pochodne układu 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione alkilem, arylem, aryloalkilem, 2-amino-4-tiazolylem oraz 2-furanylem na C-3 otrzymane zostały w wyniku kondensacji 2-hydrazynoimidazoliny i 1-metylo-2-hydrazynoimidazoliny, a także tautomerycznych hydrazonów 1 -aryloimidazolidyno-2-onów z 2-oksokwasami lub 2-oksoestrami (Bruger M., Korte F.: Liebigs Ann. Chem. 764, 112, 1972; Le Count D.J., Taylor P.J.: Tetrahedron 31, 433, 1975; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 71, 1997; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 223, 1997; Sztanke K.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 59, 235, 2002; Sztanke K.: Patent PL 199750, 2008; Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009; Sztanke K., Sztanke M., Pasternak K.: Patent PL 212442, 2012; Sztanke K., Sztanke M., Pasternak K.: Patent PL 212447, 2012; Sztanke M., Rzymowska J., Pasternak, K.: Bioorg. Med. Chem. 19, 5103, 2011).
Będące przedmiotem wynalazku biologicznie aktywne pochodne 3-(2-tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem, alkoksyfenylem stanowią grupę związków nowych dotychczas nieopisanych w literaturze źródłowej.
Okazało się, że otrzymane sposobem według wynalazku nowe związki, wykazujące pewne podobieństwo strukturalne do zasad azotowych w kwasach nukleinowych, charakteryzują się znaczącym działaniem przeciwnowotworowym. Związki te są stałymi substancjami krystalicznymi, rozpuszczalnymi w polarnych aprotonowych rozpuszczalnikach organicznych, takich jak dimetylosulfotlenek czy dimetyloformamid.
Związki o wzorze ogólnym 1, według wynalazku otrzymuje się przez kondensację odpowiednio podstawionego halogenowodorku 2-hydrazynoimidazoliny, to jest związku o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza aryl lub podstawiony aryl, taki jak: fenyl, alkilofenyl jak 2-metylofenyl,
4-metylofenyl, dialkilofenyl jak 2,3-dimetylofenyl, lub alkoksyfenyl jak 2-metoksyfenyl, a X oznacza halogen, korzystnie jod, chlor lub brom, z estrem etylowym kwasu 2-tiofen-2-ylo-2-oksooctowego, to jest związkiem o wzorze ogólnym 3, stosując proporcje molowe substratów 1:1. Kondensację prowaPL 223 922 B1 dzi się w środowisku rozpuszczalników organicznych, początkowo w metanolu w temperaturze wrzenia aż do wytrącenia się osadu, po czym ogrzewając dodaje się dimetyloformamid w ilości potrzebnej do całkowitego rozpuszczenia się osadu, a powstały klarowny roztwór reakcyjny mieszając ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez okres 1-6 godzin celem dokończenia reakcji. Reakcję prowadzi się w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, korzystnie w obecności trietyloaminy, pirydyny, alkoholanów metali alkalicznych, węglanu sodu lub potasu. Mieszaninę reakcyjną zatęża się do 1/2 objętości, oziębia się, a wydzielony osad odsącza się od rozpuszczaln ików i przemywa na sączku wodą i zimnym metanolem w celu usunięcia soli zawierających chemicznie związany halogenowodór, a pozostałość oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny rozpuszczalników polarnych: aprotonowego, korzystnie dimetyloformamidu i protonowego, korzystnie alkoholu metylowego w stosunku objętościowym od 3:1 do 4:1.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związków podstawionych fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem, alkoksyfenylem, o wzorze ogólnym 1, w którym R ma wyżej podane znaczenie w leczeniu nowotworów, korzystnie w leczeniu raka płuc, raka szyjki macicy, raka piersi, a także raka jajnika.
Otrzymane sposobem według wynalazku nowe związki o wzorze ogólnym 1 wykazują znaczące działanie przeciwnowotworowe. Działanie to potwierdzono w badaniach in vitro na następujących liniach komórkowych:
1. A-549 (ECACC 86012804) - komórki ludzkiego raka płuc (referencyjna linia nowotworowa)
2. HeLa (ECACC 93021013) - komórki ludzkiego raka szyjki macicy (referencyjna linia nowotworowa)
3. T47D (ECACC 85102201) - komórki ludzkiego raka piersi (referencyjna linia nowotworowa)
4. TOV112D (ATCC CRL-11731) - komórki ludzkiego raka jajnika (referencyjna linia nowotworowa).
Aktywność przeciwnowotworową nowych związków, będących przedmiotem wynalazku, określono immunocytochemiczną metodą interkorporacyjną z 5-bromo-2'-deoksyurydyną po 24, 48 i 72 godzinach inkubacji, a wyniki, wyrażone jako procent hamowania wzrostu komórek prawidłowych i nowotworowych, przedstawiono w Tabeli 1. Wszystkie nowo zsyntetyzowane związki wykazały znaczącą cytotoksyczność wobec komórek ludzkiego raka płuc linii A549, komórek ludzkiego raka szyjki macicy linii HeLa, komórek ludzkiego raka piersi linii T47D oraz komórek ludzkiego raka jajnika linii TOV112D. Najwyższą cytotoksycznością wobec komórek linii nowotworowych odznaczała się pochodna 4-metylofenylowa, która dodana do hodowli komórek linii A549, HeLa, T47D i TOV112D w stężeniu efektywnym 50 μg/ml już po 24-godzinnym okresie inkubacji hamowała ich wzrost odpowiednio o 90, 80, 95 i 90%. Ponadto zastosowana w tym samym stężeniu po 48 i 72 godzinach ink ubacji powodowała całkowite lub prawie całkowite (linia A549 po 48 h w 95%) zahamowanie wzrostu komórek nowotworowych wszystkich linii. Na uwagę zasługuje również aktywna przeciwnowotworowo pochodna 2-metylofenylowa, która w stężeniu 50 μg/ml po 24 i 48 h inkubacji odznaczała się wyraźnie niższą cytotoksycznością wobec komórek prawidłowych linii Vero.
P r z y k ł a d 1. Do zawiesiny 6,08 g (0,02 mola) jodowodorku 1-fenylo-2-hydrazynoimidazoliny w 10 ml metanolu dodano 3,68 g (2,95 ml) (0,02 mola) estru etylowego kwasu 2-(tiofen-2-ylo)glioksalowego i umieszczono w kolbie okrągłodennej o pojemności 100 ml, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, mieszadło mechaniczne i wkraplacz. Podczas ciągłego mieszania z wkraplacza dodano 2,8 ml trietyloaminy i ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika do wytrącenia się osadu. Następnie dodano 30 ml dimetyloformamidu celem rozpuszczenia osadu, a klarowny roztwór reakcyjny ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 godzin. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną zatężono do 1/2 objętości, pozostałość oziębiono, a wydzielony osad odsączono, przemyto na sączku wodą (3x5 ml) a następnie zimnym metanolem (2x5 ml). Osad przekrystalizowano z mieszaniny dimetyloformamidu i metanolu w stosunku objętościowym 3:1. Otrzymano 3,67 g (62% wydajności teoretycznej) osadu 3-(2-tienylo)-8-fenylo-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 250-251 °C.
Widmo 1H NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
4.22 (4H, 2CH2), 7.14-8.10 (m, 8H: 5H fenylu i 3H tienylu: H-4, H-3, H-5).
Widmo 13C NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
40.4 (C-6, CH2), 45.1 (C-7, CH2), 118.6 (2CH), 123.5 (CH), 127.8 (CH), 128.2 (CH), 128.5 (CH), 128.9 (2CH), 136.8 (C), 138.7 (C), 144.0 (C-4), 150.5 (C-3), 151.1 (C-8a).
Analiza elementarna dla wzoru C15H12N4OS (m. cz. 296,35):
PL 223 922 B1
Obliczono: %C = 60,79; %H = 4,08; %N = 18,91; %S = 10,82
Oznaczono: %C = 60,98; %H = 4,09; %N = 18,97; %S = 10,78.
P r z y k ł a d 2. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 do reakcji użyto jodowodorek 1-(2-metylofenylo)-2-hydrazynoimidazoliny, ester etylowy kwasu 2-(tiofen-2-ylo)glioksalowego, Metyloaminę i otrzymano 3,60 g (58% wydajności teoretycznej) osadu 3-(2-tienylo)-8-(2-metylofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 257-258°C (po krystalizacji z mieszaniny dimetyloformamidu i metanolu w stosunku objętościowym 3:1).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
2.29 (s, 3H, CH3), 4.05 (t, J = 8.7 Hz, 2H, CH2), 4.31 (t, J = 8.7 Hz, 2H, CH2), 7.14, 7.58, 8.04 (m, 3H tienylu: H-4, H-3, H-5), 7.12-8.04 (m, 4H fenylu).
Widmo 13C NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
17.5 (CH3), 41.5 (C-6, CH2), 47.8 (C-7, CH2), 126.9 (CH), 127.0 (CH), 127.5 (CH), 127.7 (CH), 127.9 (CH), 128.1 (CH), 130.9 (CH), 136.0 (C), 136.5 (C), 137.1 (C), 143.1 (C-4), 150.8 (C-3), 152.3 (C-8a).
Analiza elementarna dla wzoru C16H14N4OS (m. cz. 310,37):
Obliczono: %C = 61,92; %H = 4,55; %N = 18,05; %S = 10,33
Oznaczono: %C = 61,70; %H = 4,56; %N = 17,99; %S = 10,29.
P r z y k ł a d 3. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 do reakcji użyto jodowodorek 1-(4-metylofenylo)-2-hydrazynoimidazoliny, ester etylowy kwasu 2-(tiofen-2-ylo)glioksalowego, Metyloaminę i otrzymano 3,79 g (61% wydajności teoretycznej) osadu 3-(2-tienylo)-8-(4-metylofenylo)-7,8-dihydroimidazo [2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 266-267°C (po krystalizacji z mieszaniny dimetyloformamidu i metanolu w stosunku objętościowym 3:1).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
2.31 (s, 3H, CH3), 4.13-4.26 (m, 4H, 2CH2), 7.16, 7.63, 8.08 (3H tienylu: H-4, H-3, H-5, 7.25 (dd, J = 8.3 Hz, 2H fenylu: H-2' i H-6'), 7.75 (dd, J = 8.3 Hz, 2H fenylu: H-3' i H- 5').
Widmo 13C NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
20.3 (CH3), 40.4 (C-6, CH2), 45.2 (C-7, CH2), 118.6 (2CH), 127.8 (CH), 128.1 (CH), 128.4 (CH), 129.3 (2CH), 132.6 (C), 136.3 (C), 136.8 (C), 143.8 (C-4), 150.5 (C-3), 151.0 (C-8a).
Analiza elementarna dla wzoru C16H14N4OS (m. cz. 310,37):
Obliczono: %C = 61,92; %H = 4,55; %N = 18,05; %S = 10,33
Oznaczono: %C = 62,13; %H = 4,54; %N = 18,11; %S = 10,36.
P r z y k ł a d 4. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 do reakcji użyto jodowodorek 1-(2,3-dimetylofenylo)-2-hydrazynoimidazoliny, ester etylowy kwasu 2-(tiofen-2-ylo)glioksalowego, trietyloaminę i otrzymano 3,24 g (50% wydajności teoretycznej) osadu 3-(2-tienylo)-8-(2,3-dimetylofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 268-270°C (po krystalizacji z mieszaniny dimetyloformamidu i metanolu w stosunku objętościowym 3:1).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
2.17 (s, 3H, CH3), 2.31 (s, 3H, CH3), 4.02 (t, J = 8.7 Hz, 2H, CH2), 4.31 (t, J = 8.7 Hz, 2H, CH2), 7.12-8.03 (m, 6H: 3H fenylu i 3H tienylu: H-4, H-3, H-5).
Widmo 13C NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
14.1 (CH3), 19.9 (CH3), 41.5 (C-6, CH2), 48.1 (C-7, CH2), 124.5 (CH), 126.2 (CH), 127.5 (CH), 127.7 (CH), 127.8 (CH), 129.3 (CH), 134.8 (C), 136.5 (C), 137.2 (C), 138.0 (C), 143.0 (C-4), 150.8 (C-3), 152.5 (C-8a).
Analiza elementarna dla wzoru C17H16N4OS (m. cz. 324,40):
Obliczono: %C = 62,94; %H = 4,97; %N = 17,27; %S = 9,88
Oznaczono: %C = 63,17; %H = 4,98; %N =17,21; %S = 9,91.
P r z y k ł a d 5. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 do reakcji użyto jodowodorek 1-(2-metoksyfenylo)-2-hydrazynoimidazoliny, ester etylowy kwasu 2-(tiofen-2-ylo)glioksalowego, trietyloaminę i otrzymano 3,39 g (52% wydajności teoretycznej) osadu 3-(2-tienylo)-8-(2-metoksyfenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 250-252°C (po krystalizacji z mieszaniny dimetyloformamidu i metanolu w stosunku objętościowym 4:1).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
3.84 (s, 3H, OCH3), 4.04 (t, J = 8.7 Hz, 2H, CH2), 4.29 (t, J = 8.7 Hz, 2H, CH2), 7.02-8.04 (m, 7H: 4H fenylu i 3H tienylu: H-4, H-3, H-5).
Widmo 13C NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
PL 223 922 B1
41.4 (C-6, CH2), 47.1 (C-7, CH2), 55.7 (CH3O), 112.6 (CH), 120.5 (CH), 126.0 (C), 127.6 (CH), 127.7 (CH), 127.9 (CH), 128.3 (CH), 129.0 (CH), 137.1 (C), 143.2 (C-4), 150.7 (C), 152.7 (C-3), 154.8 (C-8a).
Analiza elementarna dla wzoru C16H14N4O2S (m. cz. 326,37):
Obliczono: %C = 58,88; %H = 4,32; %N =17,17; %S = 9,82
Oznaczono: %C = 58,66; %H = 4,31 ; %N = 17,12; %S = 9,79.
T a b e l a 1. Cytotoksyczność (wyrażona jako procent hamowania wzrostu komórek) nowych pochodnych 3-(2-tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawionych fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem, alkoksyfenylem w stężeniu efektywnym 50 pg/ml.
| R | Czas inkubacji | % hamowania wzrostu w liniach komórkowych | ||||
| Vero | A549 | HeLa | T47D | TOV112D | ||
| C6H5 | 24 h | 50 | 80 | 70 | 95 | 90 |
| 48 h | 75 | 90 | 100 | 100 | 100 | |
| 72 h | 90 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| 2-CH3C6H4 | 24 h | 25 | 80 | 45 | 80 | 90 |
| 48 h | 50 | 95 | 75 | 90 | 100 | |
| 72 h | 90 | 100 | 90 | 100 | 100 | |
| 4-CH3C6H4 | 24 h | 90 | 90 | 80 | 95 | 90 |
| 48 h | 95 | 95 | 100 | 100 | 100 | |
| 72 h | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| 2,3-(CH3)2C6H3 | 24 h | 25 | 45 | 50 | 90 | 40 |
| 48 h | 55 | 60 | 65 | 100 | 75 | |
| 72 h | 90 | 90 | 75 | 100 | 95 | |
| 2-CH3OC6H4 | 24 h | 50 | 70 | 50 | 80 | 75 |
| 48 h | 75 | 80 | 60 | 90 | 80 | |
| 72 h | 90 | 90 | 80 | 95 | 90 |
Vero - (ECACC 88020401) - klon GMK, komórki nerki małpy zielonej - Macaccus rhesus (referencyjna linia prawidłowa)
A-549 (ECACC 86012804) - komórki ludzkiego raka płuc (referencyjna linia nowotworowa)
HeLa (ECACC 93021013) - komórki ludzkiego raka szyjki macicy (referencyjna linia nowotworowa)
T47D (ECACC 85102201) - komórki ludzkiego raka piersi (referencyjna linia nowotworowa) TOV112D (ATCC CRL-11731) - komórki ludzkiego raka jajnika (referencyjna linia nowotworowa). Stężenie efektywne 50 pg/ml odpowiada następującym stężeniom molowym: 0.169 mM (pochodna fenylowa), 0.161 mM (pochodna 2-metylofenylowa i 4-metylofenylowa), 0.154 mM (pochodna 2,3-dimetylofenylowa), 0.153 mM (pochodna 2-metoksyfenylowa).
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne 3-(2-tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem, alkoksyfenylem o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza aryl lub podstawiony aryl, taki jak: fenyl, alkilofenyl jak 2-metylofenyl, 4-metylofenyl, dialkilofenyl jak 2,3-dimetylofenyl lub alkoksyfenyl jak 2-metoksyfenyl.
- 2. Sposób otrzymywania nowych 3-(2-tienyIo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onów podstawionych na N-8 fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem, alkoksyfenylem o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza aryl lub podstawiony aryl, taki jak: fenyl, alkilofenyl jak 2-metylofenyl,4-metylofenyl, dialkilofenyl jak 2,3-dimetylofenyl lub alkoksyfenyl jak 2-metoksyfenyl, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza halogen, korzystnie jod, chlor lub brom, poddaje się kondensacji z estrem etylowym kwasu 2-(tiofen-2-ylo)glioksalowego to jest związkiem o wzorze ogólnym 3, stosując proporcje molowe substratów 1:1, w środowisku rozpuszczalników organicznych, początkowo w metanolu w temperaturze wrzenia do czasu wytrącenia się osadu, a następnie po dodaniu dimetyloformamidu w ilości potrzebnej do ro zpuszczenia osadu w mieszaninie metanolu i dimetyloformamidu, w temperaturze wrzenia przez okres 1-6 godzin, w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, a po zakończeniu reakcji, wydzielony osad po oddzieleniu od rozpuszczalnika przemywa się wodą lub alkoholem, a pozostałość oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny rozpuszczalników polarnych.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako substancje zasadowe wiążące wydzielający się halogenowodór stosuje się trietyloaminę, pirydynę, alkoholany metali alkalicznych, węglan sodu lub potasu.
- 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że krystalizację prowadzi się z użyciem mieszaniny rozpuszczalników polarnych: aprotonowego, korzystnie dimetyloformamidu i protonowego, korzystnie alkoholu metylowego w stosunku objętościowym od 3:1 do 4:1.
- 5. Pochodne 3-(2-tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem, alkoksyfenylem o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza aryl lub podstawiony aryl, taki jak: fenyl, alkilofenyl jak 2-metylofenyl, 4-metylofenyl, dialkilofenyl jak 2,3-dimetylofenyl lub alkoksyfenyl, jak 2-metoksyfenyl do zastosowania w leczeniu raka płuc, raka szyjki macicy, raka piersi, raka jajnika.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL409316A PL223922B1 (pl) | 2014-08-29 | 2014-08-29 | Pochodne 3-(2-tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie medyczne |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL409316A PL223922B1 (pl) | 2014-08-29 | 2014-08-29 | Pochodne 3-(2-tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie medyczne |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL409316A1 PL409316A1 (pl) | 2015-04-27 |
| PL223922B1 true PL223922B1 (pl) | 2016-11-30 |
Family
ID=52987896
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL409316A PL223922B1 (pl) | 2014-08-29 | 2014-08-29 | Pochodne 3-(2-tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie medyczne |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL223922B1 (pl) |
-
2014
- 2014-08-29 PL PL409316A patent/PL223922B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL409316A1 (pl) | 2015-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO1997020843A1 (en) | Pyrimidine derivatives and guanine derivatives, and their use in treating tumour cells | |
| CN116917287A (zh) | 异喹啉酮类化合物及其用途 | |
| WO2022165148A1 (en) | Mk2 inhibitors, the synthesis thereof, and intermediates thereto | |
| JP6454419B2 (ja) | 抗癌剤としての７−（モルホリニル）−２−（Ｎ−ピペラジニル）メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体 | |
| WO2016187028A1 (en) | Heteroaryl compounds, synthesis thereof, and intermediates thereto | |
| PL223922B1 (pl) | Pochodne 3-(2-tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie medyczne | |
| JPS634544B2 (pl) | ||
| PL225419B1 (pl) | Pochodne 3-(4-nitrofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL223702B1 (pl) | 3-(2-Tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4] triazyn-4(6H)-ony podstawione mono- lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL224678B1 (pl) | 3-(2-Fenyloetylo)-8-arylo-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- 4(6H)-ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL212442B1 (pl) | 3-(2-Furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony podstawione monolub dichlorofenylem i sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie | |
| US12351583B2 (en) | Triazolopyrimidines based on thymine nucleobase and methods for producing them | |
| JP6165335B2 (ja) | ゲフィチニブの新規な結晶形およびその製造方法 | |
| PL212447B1 (pl) | Pochodne 3-(2-furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i ich zastosownie | |
| PL219424B1 (pl) | Estry etylowe kwasów 2-(4-okso-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-3-ylo)octowych, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL225418B1 (pl) | 3-(4-Nitrofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)- ony podstawione mono-lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL243308B1 (pl) | 3-(4-Fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- 4(6H)-ony podstawione monochlorofenylem lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL243307B1 (pl) | Pochodne 3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem i alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL224679B1 (pl) | 3-Etylo-8-arylo-7,8-dihydroimidazo [2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)- ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| Safarov et al. | Preparation of 2‐amino‐5‐methyl‐7H‐1, 3, 4‐thiadiazolo [3, 2‐α] pyrimidin‐7‐ones | |
| US3105076A (en) | Pyrrolylpteridine derivatives | |
| PL236363B1 (pl) | 3-(Trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- -4(6H)-ony podstawione monochlorofenylem lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL236362B1 (pl) | Pochodne 3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem i alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL245824B1 (pl) | Pochodne 8-podstawione-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[ 2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| EP3494122A1 (en) | Substituted heteropentadieno-pyrrolopyrimidine ribonucleosides for therapeutic use |