PL243307B1 - Pochodne 3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem i alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne - Google Patents
Pochodne 3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem i alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne Download PDFInfo
- Publication number
- PL243307B1 PL243307B1 PL438174A PL43817421A PL243307B1 PL 243307 B1 PL243307 B1 PL 243307B1 PL 438174 A PL438174 A PL 438174A PL 43817421 A PL43817421 A PL 43817421A PL 243307 B1 PL243307 B1 PL 243307B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methylphenyl
- fluorophenyl
- sztanke
- dimethylformamide
- general formula
- Prior art date
Links
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 8
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 8
- QUDKIAYXUQIWQP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-7,8-dihydro-6H-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4-one Chemical group FC1=CC=C(C=C1)C=1C(N2C(=NN1)NCC2)=O QUDKIAYXUQIWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- -1 2,3-dimethylphenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 10
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 9
- YRGDGXWJSRZRAS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YRGDGXWJSRZRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000009052 Precursor T-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims abstract description 3
- WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methanol Chemical compound OC.CN(C)C=O WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 8
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 4
- WIPKZLIKOXLWCF-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazine Chemical class NNC1=NCCN1 WIPKZLIKOXLWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000004148 unit process Methods 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 32
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 10
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004483 ATR-FTIR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 5
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 5
- SOQCCNWGQFEJQQ-UHFFFAOYSA-N O=C1C=NN=C2NCCN12 Chemical class O=C1C=NN=C2NCCN12 SOQCCNWGQFEJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-N keto-phenylpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- LSKPJZZFMIUEAG-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)hydrazine Chemical compound CN1CCN=C1NN LSKPJZZFMIUEAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCZZEIQSMGLLPW-UHFFFAOYSA-N (1-phenyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)hydrazine hydroiodide Chemical compound I.NNC1=NCCN1C1=CC=CC=C1 GCZZEIQSMGLLPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- IXVPCJUAKDVYKX-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=CO1 IXVPCJUAKDVYKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001903 2-oxo-3-phenylpropanoic acid Substances 0.000 description 1
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoic acid Chemical compound CCC(=O)C(O)=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVDJEHMDNREMFA-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C(F)(F)F GVDJEHMDNREMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJJJOICIRFXMDU-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-triazin-6-one Chemical compound O=C1CCNN=N1 FJJJOICIRFXMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N Ethyl pyruvate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=O XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDQYSZDHWCUIAS-UHFFFAOYSA-N I.Cc1ccc(cc1)N1CCN=C1NN Chemical compound I.Cc1ccc(cc1)N1CCN=C1NN UDQYSZDHWCUIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- BZOVLAIYIAKYFS-UHFFFAOYSA-N [1-(2-methoxyphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine hydroiodide Chemical compound I.COC1=CC=CC=C1N1C(NN)=NCC1 BZOVLAIYIAKYFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- DEDGUGJNLNLJSR-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C(O)=CC1=CC=CC=C1 DEDGUGJNLNLJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002300 anti-fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- QOPCUMZEDYLUDO-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-hydroxyiminopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(=NO)C(=O)OCC QOPCUMZEDYLUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBKKFIIYQGGHJO-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-oxopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C(=O)OCC DBKKFIIYQGGHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STRNXFOUBFLVIN-UHFFFAOYSA-N diethyl but-2-ynedioate Chemical compound CCOC(=O)C#CC(=O)OCC STRNXFOUBFLVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- XNVRKLCQBZTGNA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C1=CSC(N)=N1 XNVRKLCQBZTGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFCXKZCKJZFZGR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-nitrophenyl)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZFCXKZCKJZFZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOVLEQTRNXASK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-2-thiophen-2-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C1=CC=CS1 GHOVLEQTRNXASK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLRHEGMAWYPMJF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 CLRHEGMAWYPMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKTYYUQUWFEUCO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methyl-2-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C(C)C CKTYYUQUWFEUCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKLCQKPAECHXCQ-UHFFFAOYSA-N ethyl phenylglyoxylate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 QKLCQKPAECHXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku są pochodne 3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza fenyl, alkilofenyl - zwłaszcza 2-metylofenyl i 4-metylofenyl, dialkilofenyl zwłaszcza 2,3-dimetylofenyl oraz alkoksyfenyl - zwłaszcza 2-metoksyfenyl, wykazujące działanie przeciwnowotworowe. Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związków o wzorze ogólnym 1 w chemioterapii nowotworów, takich jak rak płuc, rak szyjki macicy, rak piersi, szpiczak mnogi, ostra białaczka T-limfocytowa oraz ostra białaczka promielocytowa. Zgłoszenie obejmuje też sposób otrzymywania związków będących przedmiotem wynalazku w wyniku kondensacji odpowiednio podstawionych halogenowodorków hydrazonów imidazolidyno-2-onów z kwasem 2-(4-fluorofenylo)-2-oksooctowym, w stosunku molowym 1:1, a powyższy chemiczny proces jednostkowy prowadzi się w mieszaninie dimetyloformamidowo-metanolowej w temperaturze wrzenia w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór. Otrzymane końcowe produkty oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny dimetyloformamidu i alkoholu metylowego w stosunku objętościowym od 1:1 do 3:2 lub z dimetyloformamidu.
Description
Przedmiotem wynalazku są pochodne 3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1- c ][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza fenyl, alkilofenyl - zwłaszcza 2-metylofenyl i 4-metylofenyl, dialkilofenyl - zwłaszcza 2,3-dimetylofenyl oraz alkoksyfenyl - zwłaszcza 2-metoksyfenyl. Związki te posiadają istotną aktywność przeciwnowotworową. Przedmiotem wynalazku jest również sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie medyczne.
Znane z piśmiennictwa pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1- c ][1,2,4]triazyn-4(6 H )-onu charakteryzują się szerokim spektrum działania farmakologicznego. Część z nich w badaniach in vitro odznaczała się aktywnością antyproliferacyjną wobec nowotworowych linii komórkowych (Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A.E.: Eur. J. Med. Chem. 41, 539, 2006; Sztanke K., Pasternak K., Rzymowska J., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M.: Eur. J. Med. Chem. 43, 1085, 2008;
Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A.E., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009; Sztanke K., Tuzimski T., Sztanke M., Rzymowska J., Pasternak K.: Bioorg. Med. Chem. 19, 5103, 2011; Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 21, 7465, 2013; Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 23, 3448, 2015; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Arabian J. Chem. 12, 4044, 2019; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Arabian J. Chem. 12, 5302, 2019; Sztanke M., Sztanke K., Rajtar B., Świątek Ł., Boguszewska A., Polz-Dacewicz M.: Eur. J. Pharm. Sci. 132, 34, 2019; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Bioorg. Chem. 95, 103480, 2020), wykazała działanie przeciwwirusowe (Sztanke M., Sztanke K., Rajtar B., Świątek Ł., Boguszewska A., Polz-Dacewicz M.: Eur. J. Pharm. Sci. 132, 34, 2019), posiadała właściwości antymetastatyczne (Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A.E., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009), odznaczała się aktywnością antyoksydacyjną (Sztanke M., Sztanke K.: Redox Rep. 22, 572, 2017), wykazywała działanie ochronne na erytrocyty narażone na reaktywne formy tlenu (Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Bioorg. Chem. 95, 103480, 2020; Sztanke M., Sztanke K., Rajtar B., Świątek Ł., Boguszewska A., Polz-Dacewicz M.: Eur. J. Pharm. Sci. 132, 34, 2019) lub charakteryzowała się aktywnością antynocyceptywną w ośrodkowym układzie nerwowym (Tkaczyński T., Sztanke K.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 52, 123, 1995; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 71, 1997; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 147, 1997; Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A.E.: Eur. J. Med. Chem. 41, 539, 2006; Sztanke K., Pasternak K., Rzymowska J., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M.: Eur. J. Med. Chem. 43, 1085, 2008; Sztanke K.: PL 199750, 2008; Sztanke K.: PL 196751, 2008; Sztanke K.: PL 201092, 2009). Opisane zostało także działanie przeciwzapalne i przeciw włóknieniu wątroby (Szuster-Ciesielska A., Kandefer-Szerszeń M., Sztanke K.: Chem. Biol. Interact. 195, 18, 2012) pochodnej 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu z ugrupowaniem hydrazydowym na C-3 oraz podstawnikiem 4-metoksyfenylowym na N-8, a jej nowe zastosowanie medyczne zastrzeżono patentem (Kandefer-Szerszeń M., Szuster-Ciesielska A., Sztanke K., Pasternak K.: PL 216264, 2014). Ponadto w literaturze wzmiankowano pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu z ugrupowaniami estrowymi na C-3 i bez podstawnika arylowego na N-8, które zastrzeżono patentem jako selektywne herbicydy (Franke W., Klose W., Arndt F.: DE 3302413, 1984).
Znane z piśmiennictwa pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu zsyntetyzowano w reakcjach hydrazonu imidazolidyno-2-onu lub hydrazonu 1-metyloimidazolidyno-2-onu z estrem etylowym kwasu pirogronowego, estrem etylowym kwasu fenylopirogronowego, estrem etylowym kwasu para-chlorobenzoilomrówkowego lub estrem dimetylowym kwasu acetylenodikarboksylowego (Bruger M., Korte F.: Liebigs Ann. Chem. 764, 112, 1972; Le Count D.J., Taylor P.J.: Tetrahedron 31, 433, 1975; Eberle M.K., Schirm P.: J. Heterocycl. Chem. 14, 59, 1977), a także w reakcji 1-arylo-2-hydrazyno-4,5-dihydroimidazoli: z α-oksoestrami (ester etylowy kwasu 3,3,3-trifluoro-2-oksopropanowego, ester etylowy kwasu 3-metylo-2-oksomasłowego, ester etylowy kwasu 4-nitrofenyloglioksalowego, ester etylowy kwasu 2-(tiofen-2-ylo)glioksalowego, ester etylowy kwasu 2-okso-4-fenylomasłowego, ester etylowy kwasu 2-(2-amino-4-tiazolylo)glioksalowego, ester etylowy kwasu benzoilomrówkowego), z α-oksokwasami (kwas 2-ketomasłowy, kwas 2-(furan-2-ylo)glioksalowy, kwas pirogronowy, kwas fenylopirogronowy i jego pochodne), z estrem dietylowym kwasu 2-oksomalonowego lub z estrem dietylowym kwasu 2-(hydroksyimino)malonowego (Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Chem. 95, 103480, 2020; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Arabian J. Chem. 12, 4044, 2019; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Arabian J.
Chem. 12, 5302, 2019; Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A.E., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009; Sztanke K.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 61, 373, 2004; Sztanke K.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 59, 235, 2002; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 223, 1997; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 71, 1997; Sztanke K., Tuzimski T., Sztanke M., Rzymowska J., Pasternak K.: Bioorg. Med. Chem. 19, 5103, 2011; Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 23, 3448, 2015). Inne pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1- c ][1,2,4]triazyn-4(6 H )-onu otrzymano w wyniku addycji hydrazonów 1-aryloimidazolidyno-2-onów do potrójnego wiązania węgiel-węgiel w cząsteczce estru dietylowego kwasu acetylenodikarboksylowego lub estru dimetylowego kwasu acetylenodikarboksylowego oraz cyklokondensacji łańcuchowych intermediatów (Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 21,7465, 2013; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 147, 1997). Znany jest też hydrazyd kwasu 8-(4-metoksyfenylo)-4-okso-6H-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyno-3-mrówkowego, który otrzymano w wyniku reakcji estru etylowego kwasu 8-(4-metoksyfenylo)-4-okso-6H-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyno-3-mrówkowego z wodzianem hydrazyny (Sztanke K., Pasternak K., Rzymowska J., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M.: Eur. J. Med. Chem. 43, 1085, 2006).
Wynalazek dotyczy nowych pochodnych 3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawionych na N-8 fenylem, 2-metylofenylem, 4-metylofenylem, 2,3-dimetylofenylem oraz 2-metoksyfenylem, które stanowią grupę związków heterocyklicznych dotychczas nieznanych i nieopisanych (pod względem struktury, działania farmakologicznego oraz zastosowania medycznego) w literaturze źródłowej.
Badania in vitro wykazały, że związki te charakteryzują się - zależną od struktury chemicznej i czasu inkubacji - nie tylko bardzo silną lub silną cytotoksycznością wobec komórek linii nowotworowych, takich jak komórki ludzkiego niedrobnokomórkowego raka płuc, komórki ludzkiego raka szyjki macicy oraz komórki ludzkiego raka piersi, lecz także wyraźnie niższą cytotoksycznością wobec komórek prawidłowych nerki małpy zielonej w przypadku trzech związków: pochodna 2-metylofenylowa, pochodna 2,3-dimetylofenylowa i pochodna 2-metoksyfenylowa. Dodatkowo związki te odznaczają się cytotoksycznością zarówno wobec komórek szpiczaka mnogiego, jak i wobec komórek ostrej białaczki T-limfocytowej i ostrej białaczki promielocytowej. Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że obecność atomu fluoru w pierścieniu fenylowym w pozycji para we wszystkich zastrzeganych związkach niespodziewanie przyczyniła się do poszerzenia spektrum ich aktywności przeciwnowotworowej - w porównaniu ze związkami znanymi ze stanu techniki (Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A.E., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009), które nie wykazywały takiej aktywności wobec komórek raka płuc, raka piersi, ostrej białaczki T-limfocytowej i ostrej białaczki promielocytowej, a jedynie obniżały żywotność komórek szpiczaka mnogiego. Ze względu na te korzystne właściwości mogą one być stosowane w chemioterapii wielu chorób nowotworowych, w tym tych najczęściej wykrywanych w Polsce w populacji mężczyzn - rak płuc oraz w populacji kobiet - rak piersi.
Otrzymane według wynalazku związki są krystalicznymi substancjami stałymi o ostrych punktach topnienia, rozpuszczającymi się w rozpuszczalnikach polarnych aprotonowych, takich jak dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid i acetonitryl. Zatem możliwa jest ich kompozycja farmaceutyczna, która będzie zawierać substancję czynną w połączeniu z co najmniej jednym dopuszczonym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem farmaceutycznym, charakteryzująca się tym, że substancją aktywną jest pochodna 3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1- c ][1,2,4]triazyn-4(6 H )-onu o wzorze ogólnym 1.
Związki o wzorze ogólnym 1, według wynalazku otrzymuje się przez kondensację odpowiednio podstawionego halogenowodorku hydrazonu imidazolidyno-2-onu, to jest reagenta nukleofilowego o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza fenyl, alkilofenyl - zwłaszcza 2-metylofenyl i 4-metylofenyl, dialkilofenyl - zwłaszcza 2,3-dimetylofenyl oraz alkoksyfenyl - zwłaszcza 2-metoksyfenyl, a X oznacza halogen, korzystnie jod, chlor lub brom, z kwasem 2-(4-fluorofenylo)-2-oksooctowym, to jest reagentem elektrofilowym o wzorze ogólnym 3, stosując proporcje molowe reagentów 1:1. Proces kondensacji przeprowadza się w środowisku rozpuszczalników organicznych, początkowo w metanolu (w temperaturze wrzenia aż do wytrącenia się osadu produktu pośredniego), po czym dodaje się dimetyloformamid (w ilości potrzebnej do całkowitego rozpuszczenia się osadu podczas wrzenia), a powstały klarowny dimetyloformamidowo-metanolowy roztwór reakcyjny ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez okres 2-4 godzin celem dokończenia reakcji. Powyższy chemiczny proces jednostkowy prowadzi się w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się produkt uboczny czyli haloge nowodór, korzystnie w obecności trietyloaminy, pirydyny, alkoholanów metali alkalicznych, węglanu potasu lub sodu. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną zatęża się do połowy objętości pod zmniejszonym ciśnieniem i oziębia się, a wydzielony osad przemywa się kilkakrotnie wodą destylowaną oraz zimnym metanolem w celu usunięcia soli zawierających chemicznie związany halogenowodór. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się przez krystalizację z dimetyloformamidu - w przypadku pochodnej 4-metylofenylowej lub z mieszaniny dimetyloformamidu i alkoholu metylowego w stosunku objętościowym od 1:1 do 3:2 - w przypadku pozostałych pochodnych.
Przedmiotem wynalazku są również związki o wzorze ogólnym 1 do zastosowania w farmakoterapii nowotworów, takich jak rak płuc, rak szyjki macicy, rak piersi, szpiczak mnogi, ostra białaczka T-limfocytowa oraz ostra białaczka promielocytowa.
Otrzymane według wynalazku nowe związki wykazują znaczące działanie przeciwnowotworowe, które potwierdzono w badaniach in vitro na referencyjnych liniach komórkowych pochodzących z Europejskiej Kolekcji Uwierzytelnionych Hodowli Komórkowych: A549 (ECACC 86012804, komórki ludzkiego niedrobnokomórkowego raka płuc), HeLa (ECACC 93021013, komórki ludzkiego raka szyjki macicy), T47D (ECACC 85102201, komórki ludzkiego raka piersi). Aktywność przeciwnowotworową nowych związków określono immunocytochemiczną metodą interkorporacyjną z 5-bromo-2’-deoksyurydyną po 24, 48 i 72 godzinach inkubacji z badanym związkiem w stężeniu efektywnym (0,15 mM). Uzyskane wyniki wyrażono jako procent hamowania wzrostu komórek nowotworowych oraz prawidłowych przez związki i porównano z wynikami uzyskanymi dla substancji referencyjnej (pemetreksed), co przedstawiono w Tabeli 1. Wszystkie nowe związki posiadały znaczącą - zależną od podstawnika i czasu inkubacji - aktywność przeciwnowotworową. Większość związków w stężeniu efektywnym silnie hamowała wzrost komórek nowotworowych o pochodzeniu nabłonkowym linii A549, HeLa i T47D. Wobec komórek linii A549 najbardziej aktywna okazała się pochodna 4-metylofenylowa. Najwyższą cytotoksycznością wobec komórek linii HeLa odznaczały się cztery związki: pochodna fenylowa, pochodna 4-metylofenylowa, pochodna 2-metylofenylowa i pochodna 2,3-dimetylofenylowa, zaś wobec komórek linii T47D - dwa związki: pochodna fenylowa i pochodna 4-metylofenylowa. Wartym uwagi jest fakt, że aktywność przeciwnowotworowa większości nowych pochodnych była wyższa niż aktywność powszechnie stosownego leku przeciwnowotworowego - pemetreksedu. Ponadto trzy związki: pochodna 2-metylofenylowa, pochodna 2,3-dimetylofenylowa i pochodna 2-metoksyfenylowa, nieoczekiwanie wykazały najniższą cytotoksyczność wobec komórek prawidłowych o pochodzeniu nabłonkowym linii GMK po wszystkich czasach inkubacji.
Dodatkowo związki o wzorze ogólnym 1 nieoczekiwanie wykazały znaczącą cytotoksyczność zarówno wobec komórek szpiczaka mnogiego (MM1) pozyskanych z Amerykańskiej Kolekcji Hodowli Komórkowych, jak i wobec komórek ostrej białaczki T-limfocytowej (Jurkat E6-1, ECACC 88042803) i ostrej białaczki promielocytowej (HL-60, ECACC 98070106) pozyskanych z Europejskiej Kolekcji Uwierzytelnionych Hodowli Komórkowych. Cytotoksyczność nowych związków w stężeniu efektywnym (0,15 mM) określono po 24, 48 i 72 godzinach inkubacji metodą barwienia błękitem trypanu. Uzyskane wyniki wyrażono jako procent martwych komórek w powyższych liniach nowotworowych oraz przedstawiono w Tabeli 2. Wszystkie nowe związki odznaczały się zależną od podstawnika i czasu inkubacji aktywnością przeciwnowotworową. Najwyższą cytotoksyczność wobec komórek linii MM1 wykazała pochodna 2-metoksyfenylowa. Wobec komórek linii Jurkat E6-1 najwyższą aktywnością odznaczały się dwa związki: pochodna fenylowa i pochodna 4-metylofenylowa. Natomiast pochodna 2,3-dimetylofenylowa i pochodna 2-metoksyfenylowa wykazały najwyższą cytotoksyczność wobec komórek linii HL-60.
Przykład 1
Do zawiesiny 0,02 mola (6,08 g) jodowodorku hydrazonu 1-fenyloimidazolidyno-2-onu w 10 ml metanolu dodano 0,02 mola (3,36 g) kwasu 2-(4-fluorofenylo)-2-oksooctowego oraz 2,8 ml trietyloaminy uzyskując klarowny roztwór reakcyjny, który ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną przez 0,5 godziny do wytrącenia się osadu produktu przejściowego. W celu całkowitego rozpuszczenia osadu produktu przejściowego mieszaninę reakcyjną doprowadzono do wrzenia pod chłodnicą zwrotną dodając 25 ml dimetyloformamidu. Po uzyskaniu klarownego roztworu reakcję prowadzono jeszcze przez 4 godziny w temperaturze wrzenia. Mieszaninę reakcyjną zatężono do połowy objętości pod zmniejszonym ciśnieniem i oziębiono. Wydzielony surowy produkt odsączono, a następnie przemyto na sączku pięcioma porcjami wody destylowanej po 10 ml i trzema porcjami zimnego metanolu po 10 ml. Po wysuszeniu surowy produkt przekrystalizowano z mieszaniny dimety loformamidu i metanolu w stosunku objętościowym 3:1. Otrzymano z 75,5% wydajnością 8-fenylo-3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1- c ][1,2,4]triazyn-4(6 H )-on o temperaturze topnienia 247-248°C.
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-ds, TMS, 500 MHz):
4,22 (s, 4H, 2CH2), 7,16-8,21 (m, 9H, aromatyczne-H).
Widmo 13C NMR (δ, ppm, DMSO-ds, TMS, 125 MHz):
152,24, 152,15, 147,06, 139,24, 130,52, 130,45, 129,39, 124,01, 119,18, 115,59, 115,42,
45,64, 40,94.
Widmo IR (ATR-FTIR) (ν, cm-1):
3079, 3047 (aromatyczne C-H), 1670 (C=O), 1601, 1585, 1495, 1455 (szkielet aromatyczny), 1554 (C=N), 1316 (aromatyczne C-F, monofluorowany pierścień benzenu).
Widmo UV (MeOH):
λmax (ε): 266,5 nm (15 580), λ'max (ε): 338,5 nm (13 200).
Przykład 2
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 oraz używając jako reagenty: jodowodorek hydrazonu 1-(2-metylofenylo)imidazolidyno-2-onu i kwas 2-(4-fluorofenylo)-2-oksooctowy w stosunku molowym 1:1, a trietyloaminę jako substancję zasadową wiążącą wydzielający się produkt uboczny, otrzymano z 77,5% wydajnością 3-(4-fluorofenylo)-8-(2-metylofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1- c ][1,2,4]triazyn-4(6 H )-on o temperaturze topnienia 255-257°C (po krystalizacji z mieszaniny dimetyloformamidu i metanolu w stosunku objętościowym 3:2).
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-ds, TMS, 500 MHz) δ (ppm):
2,30 (s, 3H, CH3), 4,05-4,32 (m, 4H, 2CH2), 7,26-8,13 (m, 8H, aromatyczne-H).
Widmo IR (ATR-FTIR) (ν, cm-1):
3064, 3017 (aromatyczne C-H), 1668 (C=O), 1597, 1504, 1464 (szkielet aromatyczny), 1555 (C=N), 1316 (aromatyczne C-F, monofluorowany pierścień benzenu).
Widmo UV (MeOH):
λmax (ε): 240,5 nm (11 360), λ'max (ε): 332 nm (9980).
Przykład 3
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 oraz używając jako reagenty: jodowodorek hydrazonu 1-(4-metylofenylo)imidazolidyno-2-onu i kwas 2-(4-fluorofenylo)-2-oksooctowy w stosunku molowym 1:1, a trietyloaminę jako substancję zasadową wiążącą wydzielający się produkt uboczny, otrzymano z 79,9% wydajnością 3-(4-fluorofenylo)-8-(4-metylofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1- c ][1,2,4]triazyn-4(6H)-on o temperaturze topnienia 271-273°C (po krystalizacji z dimetyloformamidu).
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-ds, TMS, 500 MHz):
2,32 (s, 3H, CH3), 4,19-4,21 (m, 4H, 2CH2), 7,26-8,21 (m, 8H, aromatyczne-H)
Widmo IR (ATR-FTIR) (ν, cm-1):
3114, 3084, 3044 (aromatyczne C-H), 1677 (C=O), 1581, 1500 (szkielet aromatyczny), 1542 (C=N), 1309 (aromatyczne C-F, monofluorowany pierścień benzenu).
Widmo UV (MeOH):
λmax (ε): 268 nm (14 420), λ'max (ε): 357 nm (8080).
Przykład 4
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 oraz używając jako reagenty: jodowodorek hydrazonu 1-(2,3-dimetylofenylo)imidazolidyno-2-onu i kwas 2-(4-fluorofenylo)-2-oksooctowy w stosunku molowym 1:1, a trietyloaminę jako substancję zasadową wiążącą wydzielający się produkt uboczny, otrzymano z 62,4% wydajnością 8-(2,3-dimetylofenylo)-3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-on o temperaturze topnienia 219-221°C (po krystalizacji z mieszaniny dimetyloformamidu i metanolu w stosunku objętościowym 1:1).
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 500 MHz):
2,18 (s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, CH3), 4,01-4,32 (m, 4H, 2CH2), 7,21-8,13 (m, 7H, aromatyczne-H).
Widmo IR (ATR-FTIR) (ν, cm-1):
3064, 3007 (aromatyczne C-H), 1669 (C=O), 1597, 1503 (szkielet aromatyczny), 1555 (C=N), 1313 (aromatyczne C-F, monofluorowany pierścień benzenu).
Widmo UV (MeOH):
λmax (ε): 244 nm (11 360), λ'max (ε): 331,5 nm (10 480).
PL 243307 BI
Przykład 5
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 oraz używając jako reagenty: jodowodorek hydrazonu 1-(2-metoksyfenylo)imidazolidyno-2-onu i kwas 2-(4-fluorofenylo)-2-oksooctowy w stosunku molowym 1:1, a trietyloaminę jako substancję zasadową wiążącą wydzielający się produkt uboczny, otrzymano z 72,8% wydajnością 3-(4-fluorofenylo)-8-(2-metoksyfenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6/-/)-on o temperaturze topnienia 201-203°C (po krystalizacji z mieszaniny dimetyloformamidu i metanolu w stosunku objętościowym 3:2).
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-de, TMS, 500 MHz):
3,85 (s, 3H, OCH3), 4,03-4,30 (m, 4H, 2CH2), 7,06-8,14 (m, 8H, aromatyczne-H).
Widmo IR (ATR-FTIR) (v, cm-1):
3080, 3055 (aromatyczne C-H), 1681 (C=O), 1599, 1502 (szkielet aromatyczny), 1550 (C=N), 1314 (aromatyczne C-F, monofluorowany pierścień benzenu).
Widmo UV (MeOH):
λ™χ (ε): 241,5 nm (12 580), λ'™χ (ε): 330 nm (11 500).
Tabela 1
Aktywność przeciwnowotworową nowych pochodnych 3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6/7)-onu (o wzorze ogólnym 1) podstawionych fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem i alkoksyfenylem (w stężeniu efektywnym - 0,15 mM) oraz pemetreksedu jako substancji referencyjnej.
| R | Czas inkubacji | Aktywność przeciwnowotworową wyrażona jako % hamowania wzrostu w liniach komórkowych | |||
| prawidłowa | nowotworowe | ||||
| GMK | A549 | HeLa | T47D | ||
| CĆH5 | 24 h | 50 ± 5.4 | 10+1.6 | 95 ± 7.5 | 75 ± 5.4 |
| 48 h | 55 ±4.8 | 45 + 3.8 | 98 ± 8.8 | 85 ± 7.8 | |
| 72 h | 90 ±9.8 | 55 ± 4.6 | 100 ± 10.2 | 100 ±9.2 | |
| 2-CHJC6H4 | 24 h | 10 ±1,6 | 10 ±0.9 | 60 ± 4.4 | 5 ±0.2 |
| 48 h | 20 ±2.2 | 20+ 1.8 | 75 ± 5.5 | 45 ± 3.6 | |
| 72 h | 35 ±3.8 | 25 ± 2.7 | 95 ± 4.9 | 85 ± 7.5 | |
| 4-CH3C6H4 | 24 h | 90 ± 7.6 | 85 ± 9.2 | 85 ± 7.3 | 70 ± 6.5 |
| 48 h | 95 ±9.2 | 90 ± 8.2 | 90 ± 8.9 | 85 ±8.1 | |
| 72 h | 98 ± 10.2 | 100 ±9.5 | 100 + 9.5 | 100 ± 10.2 | |
| 2,3-(CH3)2C6Hj | 24 h | 15 ±0.9 | 15 ± 1.2 | 30 ±2.8 | 5 ±0.4 |
| 48 h | 30 ±2.8 | 45 ± 3.6 | 50 ± 4.7 | 15 ±0.9 | |
| 72 h | 40 ±3.5 | 90 ± 8.8 | 85 ± 5.9 | 50 ±4.6 | |
| 2-CH3OC6H4 | 24 h | 20 ±0.8 | 25 + 1.4 | 60 ± 3.8 | 15 ±0.9 |
| 48 h | 40 ±2.2 | 55+4.7 | 65 ± 5.2 | 35 ± 3.2 | |
| 72 h | 45 ±3.6 | 80 ± 8.2 | 80 ± 7.2 | 45 ± 4.4 | |
| Pemetreksed | 24 h | 5 ± 0.3 | 15 ±0.9 | 15 ± 1.2 | 5 ±0.4 |
| 48 h | 20 ± 1.2 | 30+1.8 | 50 ± 2.5 | 15 ±0.7 | |
| 72 h | 25 ±1.4 | 50 ±3.2 | 60 + 4.5 | 25 ± 0.9 |
GMK - komórki nerki małpy zielonej - Macaeeus rhesus (linia prawidłowa)
A549 (ECACC 86012804) - komórki ludzkiego niedrobnokomórkowego raka płuc (referencyjna linia nowotworowa)
HeLa (ECACC 93021013) - komórki ludzkiego raka szyjki macicy (referencyjna linia nowotworowa)
T47D (ECACC 85102201) - komórki ludzkiego raka piersi (referencyjna linia nowotworowa)
Pemetreksed - w stężeniu 0,18 mM; związek referencyjny; zarejestrowany i powszechnie stosowany lek przeciwnowotworowy z grupy antymetabolitów kwasu foliowego
PL 243307 BI
Tabela 2
Cytotoksyczność nowych pochodnych 3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6/-/)-onu (o wzorze ogólnym 1) podstawionych fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem i alkoksyfenylem (w stężeniu efektywnym - 0,15 mM).
| R | Czas inkubacji | Cytotoksyczność (wyrażona jako procent martwych komórek) w liniach | ||
| MMI | Jurkat E6-1 | HL-60 | ||
| C&Hj | 24 h | 50 ±2.8 | 45 ±3.2 | 25 ± 1.3 |
| 48 h | 60 ±2.4 | 60± 1,5 | 40 ± 1.5 | |
| 72 h | 85 ±5.6 | 75 ±4.2 | 50 ± 0.6 | |
| 2-CHjCtHi | 24 h | 55 ±4.6 | 30 ± 2.4 | 50 ± 4.5 |
| 48 h | 65 ±2.2 | 40 ± 2.2 | 55 ±2.2 | |
| 72 h | 85 ±4.8 | 50 ±2.2 | 60 ± 2.2 | |
| 4-CH3CaH4 | 24 h | 50 ±3.5 | 40 ±3.8 | 60 ±2.8 |
| 48 h | 60 ±3.6 | 50 ±4,5 | 75 ± 4.6 | |
| 72 h | 80 ±5.2 | 60 ± 4.2 | 85 ±4.4 | |
| 2,3-( CH3)2C6H3 | 24 h | 65 ± 2.6 | 25 ±2.2 | 75 ±4.2 |
| 48 h | 70 ± 4.2 | 40 ± 2.4 | 100±4.5 | |
| 72 h | 75 ± 4.6 | 50 ± 1.8 | 100 ±2.8 | |
| 2-CH3OC6H4 | 24 h | 60 ± 5.4 | 20 ±1.8 | 75 ±3.6 |
| 48 h | 80 ±2.8 | 25 ±0.9 | 80 ±4.4 | |
| 72 h | 90 ± 2.5 | 40 + 2.2 | 100 ±3.6 |
MMI - komórki szpiczaka mnogiego
Jurkat E6-1 (ECACC 88042803)- komórki ostrej białaczki T-limfocytowej
HL-60 (ECACC 98070106) - komórki ostrej białaczki promielocytowej
Claims (6)
1. Pochodne 3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6/-/)-onu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza fenyl, alkilofenyl - zwłaszcza 2-metylofenyl i 4-metylofenyl, dialkilofenyl - zwłaszcza 2,3-dimetylofenyl oraz alkoksyfenyl - zwłaszcza 2-metoksyfenyl.
2. Sposób otrzymywania nowych 3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza fenyl, alkilofenyl - zwłaszcza 2-metylofenyl i 4-metylofenyl, dialkilofenyl - zwłaszcza 2,3-dimetylofenyl oraz alkoksyfenyl zwłaszcza 2-metoksyfenyl, znamienny tym, że reagent nukleofilowy o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza halogen, korzystnie jod, brom lub chlor, poddaje się kondensacji z kwasem 2-(4-fluorofenylo)-2-oksooctowym - reagentem elektrofilowym o wzorze ogólnym 3, w stosunku molowym 1:1 w środowisku rozpuszczalników organicznych, początkowo w metanolu (w temperaturze wrzenia do czasu wytrącenia się osadu), a następnie po dodaniu dimetyloformamidu (w ilości potrzebnej do rozpuszczenia osadu podczas wrzenia) w klarownej mieszaninie dimetyloformamidowo-metanolowej we wrzeniu przez okres 2-4 godzin w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, a po zakończeniu reakcji wydzielony osad przemywa się wodą i zimnym alkoholem oraz oczyszcza przez krystalizację z mieszaniny rozpuszczalników organicznych lub z rozpuszczalnika organicznego.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że do neutralizowania wydzielającego się w procesie syntezy nowych związków produktu ubocznego - halogenowodoru - stosuje się sub
PL 243307 BI stancje o charakterze zasadowym, takie jak: trietyloamina, pirydyna, alkoholany metali alkalicznych, węglan potasu lub sodu.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że krystalizację związków takich jak pochodna fenylowa, pochodna 2-metylofenylowa, pochodna 2,3-dimetylofenylowa, pochodna 2-metoksyfenylowa prowadzi się z użyciem mieszaniny dimetyloformamidu i alkoholu metylowego w stosunku objętościowym od 1:1 do 3:2, a krystalizację pochodnej 4-metylofenylowej - z użyciem dimetyloformamidu.
5. Związki o wzorze ogólnym 1 określone w zastrz. 1 do zastosowania w leczeniu nowotworów.
6. Związki według zastrz. 5 do zastosowania w chemioterapii raka płuc, raka szyjki macicy, raka piersi, szpiczaka mnogiego, ostrej białaczki T-limfocytowej oraz ostrej białaczki promielocytowej.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL438174A PL243307B1 (pl) | 2021-06-16 | 2021-06-16 | Pochodne 3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem i alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL438174A PL243307B1 (pl) | 2021-06-16 | 2021-06-16 | Pochodne 3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem i alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL438174A1 PL438174A1 (pl) | 2022-12-19 |
| PL243307B1 true PL243307B1 (pl) | 2023-07-31 |
Family
ID=84487975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL438174A PL243307B1 (pl) | 2021-06-16 | 2021-06-16 | Pochodne 3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem i alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL243307B1 (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL447851A1 (pl) * | 2024-02-26 | 2025-09-01 | Uniwersytet Medyczny W Lublinie | 8-Podstawione-3-(4-chlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
-
2021
- 2021-06-16 PL PL438174A patent/PL243307B1/pl unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL447851A1 (pl) * | 2024-02-26 | 2025-09-01 | Uniwersytet Medyczny W Lublinie | 8-Podstawione-3-(4-chlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL438174A1 (pl) | 2022-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10017513B2 (en) | Crystalline forms of sodium 4-{[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido [5,4-D][2]benzazepin-2-YL]amino}-2-methoxybenzoate | |
| ES2905973T3 (es) | Proceso para la preparación de diclorhidrato de 5-cloro-N2-(2-isopropoxi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-N4-[2-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamina | |
| CA2856886C (fr) | Nouveaux derives phosphates, leur utilisation en cancerologie, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| ES2868884T3 (es) | Tetrahidropiranil-amino-pirrolopirimidinona y métodos de uso de la misma | |
| DE60003001T2 (de) | Pyrimidinverbindungen | |
| BR112017027414B1 (pt) | Derivados hidroxiéster, processo para prepará-los e composições farmacêuticas os contendo | |
| US10472349B2 (en) | Salt of pyridinyl amino pyrimidine derivative, preparation method therefor, and application thereof | |
| EP3255046B1 (en) | Hydroxyethyl sulfonate of cyclin-dependent protein kinase inhibitor, crystalline form thereof and preparation method therefor | |
| ES2863923T3 (es) | Formas cristalinas de la sal mesilato de derivado de piridinilaminopirimidina, métodos de preparación para las mismas, y aplicaciones de las mismas | |
| BR112021010930A2 (pt) | Inibidores da tirosina quinase, composições e seus procedimentos | |
| CN115838383A (zh) | 作为axl抑制剂的苯并环庚烷类化合物 | |
| US20240166606A1 (en) | Multi-targeted tyrosine kinase inhibitors and their pharmaceutical uses | |
| JP2023520595A (ja) | ピラゾロピリダジノン化合物、その医薬組成物及びその用途 | |
| CN118852178A (zh) | 用于治疗诸如癌症的疾病的化合物 | |
| PL243307B1 (pl) | Pochodne 3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem i alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| WO2019071351A1 (en) | NOVEL 4-ARYLOXYQUINAZOLINE FLUORIN DERIVATIVES AS EGFR INHIBITORS USEFUL FOR THE TREATMENT OF CANCERS | |
| PL243308B1 (pl) | 3-(4-Fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- 4(6H)-ony podstawione monochlorofenylem lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| CN107652218A (zh) | 一种二氢吡咯酮衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| PL245824B1 (pl) | Pochodne 8-podstawione-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[ 2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| Atiya et al. | Preparation with biological study for pyrimidine derivatives from chalcone | |
| Shi et al. | Synthesis, Crystal Structure, and Antiproliferative Activity of Novel 7-Arylaminopyrazolo [1, 5-a] pyrimidine Derivatives Containing the Hydrazone Moiety | |
| CN113692306A (zh) | 基于胸腺嘧啶核酸碱基的三唑并嘧啶类及其制造方法 | |
| PL236364B1 (pl) | 8-Podstawione-3-(propan-2-ylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4]triazyn-4(6H)-ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL236363B1 (pl) | 3-(Trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- -4(6H)-ony podstawione monochlorofenylem lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL236362B1 (pl) | Pochodne 3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem i alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |