PL236364B1 - 8-Podstawione-3-(propan-2-ylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4]triazyn-4(6H)-ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne - Google Patents
8-Podstawione-3-(propan-2-ylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4]triazyn-4(6H)-ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne Download PDFInfo
- Publication number
- PL236364B1 PL236364B1 PL429163A PL42916319A PL236364B1 PL 236364 B1 PL236364 B1 PL 236364B1 PL 429163 A PL429163 A PL 429163A PL 42916319 A PL42916319 A PL 42916319A PL 236364 B1 PL236364 B1 PL 236364B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- general formula
- compounds
- dichlorophenyl
- dihydroimidazo
- Prior art date
Links
- -1 8-Substituted-3-(propan-2-yl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-ones Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 13
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 9
- CKTYYUQUWFEUCO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methyl-2-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C(C)C CKTYYUQUWFEUCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims abstract description 7
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229940097156 peroxyl Drugs 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 3
- WIPKZLIKOXLWCF-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazine Chemical class NNC1=NCCN1 WIPKZLIKOXLWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000002587 anti-hemolytic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 11
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 8
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 7
- 238000004483 ATR-FTIR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N Trolox Chemical compound O1C(C)(C(O)=O)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- LXEKPEMOWBOYRF-QDBORUFSSA-N AAPH Chemical compound Cl.Cl.NC(=N)C(C)(C)\N=N\C(C)(C)C(N)=N LXEKPEMOWBOYRF-QDBORUFSSA-N 0.000 description 4
- SOQCCNWGQFEJQQ-UHFFFAOYSA-N O=C1C=NN=C2NCCN12 Chemical class O=C1C=NN=C2NCCN12 SOQCCNWGQFEJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- LSKPJZZFMIUEAG-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)hydrazine Chemical compound CN1CCN=C1NN LSKPJZZFMIUEAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJJJOICIRFXMDU-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-triazin-6-one Chemical compound O=C1CCNN=N1 FJJJOICIRFXMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- ITYKVKFHFPZGGS-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)N1CCN2C1=NN=C(C2=O)C(C)C Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1CCN2C1=NN=C(C2=O)C(C)C ITYKVKFHFPZGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRKLMISLLXSDIC-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=NN=C(NCC2)N2C1=O Chemical class CC(C)C1=NN=C(NCC2)N2C1=O PRKLMISLLXSDIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLAKHROFGLBWNZ-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)N1CCN2C1=NN=C(C2=O)C(C)C Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)N1CCN2C1=NN=C(C2=O)C(C)C CLAKHROFGLBWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 1
- NJRRYFVIFFEINQ-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)N1CCN2C1=NN=C(C2=O)C(C)C Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)N1CCN2C1=NN=C(C2=O)C(C)C NJRRYFVIFFEINQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RACYQZIIAAUJNA-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC=1)N1CCN2C1=NN=C(C2=O)C(C)C Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)N1CCN2C1=NN=C(C2=O)C(C)C RACYQZIIAAUJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRMMKCSTHFVCIA-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC=1Cl)N1CCN2C1=NN=C(C2=O)C(C)C Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)N1CCN2C1=NN=C(C2=O)C(C)C LRMMKCSTHFVCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- GZRRUXIEKNZYDB-UHFFFAOYSA-N [1-(2-chlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound N\N=C1/NCCN1C1=CC=CC=C1Cl GZRRUXIEKNZYDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWUMPJRDKFZRG-UHFFFAOYSA-N [1-(3,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound NNC1=NCCN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PVWUMPJRDKFZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAWCPZRVJBGRTP-UHFFFAOYSA-N [1-(3-chlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound N\N=C1/NCCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 FAWCPZRVJBGRTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGDDDLVVZYKFMA-UHFFFAOYSA-N [1-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound N\N=C1/NCCN1C1=CC=C(Cl)C=C1 YGDDDLVVZYKFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHLBBOKTLUWMS-UHFFFAOYSA-N [1-(4-methylphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(=N/N)/NCC1 UZHLBBOKTLUWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- QOPCUMZEDYLUDO-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-hydroxyiminopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(=NO)C(=O)OCC QOPCUMZEDYLUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STRNXFOUBFLVIN-UHFFFAOYSA-N diethyl but-2-ynedioate Chemical compound CCOC(=O)C#CC(=O)OCC STRNXFOUBFLVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000003617 erythrocyte membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- XEEVLJKYYUVTRC-UHFFFAOYSA-N oxomalonic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C(O)=O XEEVLJKYYUVTRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia są 8-podstawione-3-(propan-2-ylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza fenyl, alkilofenyl - zwłaszcza 4-metylofenyl, monochlorofenyl - zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, lub dichlorofenyl - zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl, wykazujące działanie przeciwnowotworowe i antyhemolityczne. Przedmiotem zgłoszenia jest również zastosowanie związków o wzorze ogólnym 1 w farmakoterapii nowotworów, takich jak rak piersi, rak szyjki macicy oraz rak płuc. Ponadto, przedmiotem zgłoszenia jest też zastosowanie związków o wzorze ogólnym 1 jako preparatów o działaniu ochronnym na erytrocyty narażone na reaktywne formy tlenu. Zgłoszenie obejmuje też sposób otrzymywania przedmiotowych związków, który polega na tym że w wyniku kondensacji odpowiednio podstawionych halogenowodorków hydrazonów imidazolidyno-2-onów z estrem etylowym kwasu 3-metylo-2-oksomasłowego, stosując stosunek molowy substratów 1:1, w środowisku rozpuszczalników organicznych w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór. Produkt oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny alkoholu metylowego i dimetyloformamidu lub z samego metanolu w przypadku pochodnej 2-chlorofenylowej.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są 8-podstawione-3-(propan-2-ylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1- c][1,2,4]triazyn-4(6 H)-ony o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza fenyl, alkilofenyl - zwłaszcza 4-metylofenyl, monochlorofenyl - zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, lub dichlorofenyl - zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl. Związki te odznaczają się istotną aktywnością przeciwnowotworową i antyhemolityczną. Przedmiotem wynalazku jest również sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie medyczne.
Znane z piśmiennictwa niektóre pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1- c][1,2,4]triazyn-4(6 H)-onu w badaniach biologicznych wykazały aktywność antyproliferacyjną (Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A.; Eur. J. Med. Chem. 41,539, 2006; Sztanke K., Pasternak K., Rzymowska J., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M.: Eur. J. Med. Chem. 43, 1085, 2008; Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009; Sztanke K., Tuzimski T., Sztanke M., Rzymowska J., Pasternak, K.: Bioorg. Med. Chem. 19, 5103, 2011; Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 23, 3448, 2015; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Arab. J. Chem. 2017 http://dx.doi.org/10.1016Zj.arabjc.2016.12.024; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Arab. J. Chem. 2016 http://dx.doi.org/10.1016Zj.arabjc.2016.04.002), a niektóre z nich także aktywność antymetastatyczną (Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009), antyoksydacyjną (Sztanke M., Sztanke K.: Redox Rep. 22, 572, 2017) lub przeciwbólową (Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.Drug Res. 54, 71,1997; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 147, 1997; Tkaczyński T, Sztanke K.: Acta Pol, Pharm.-Drug Res. 52, 123, 1995; Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A.: Eur. J. Med. Chem. 41, 539, 2006; Sztanke K., Pasternak K., Rzymowska J., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M.: Eur. J. Med. Chem. 43, 1085, 2008). Ponadto pochodna 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu z ugrupowaniem hydrazydowym na C-3 oraz podstawnikiem 4-metoksyfenylowym na N-8, jako nieselektywny antagonista receptorów adenozynowych typu A2A, wykazała aktywność przeciwzapalną i przeciw włóknieniu wątroby (Szuster-Ciesielska A., Kandefer-Szerszeń M., Sztanke K.: Chem. Biol. Interact. 195, 18, 2012) i jej zastosowanie medyczne zastrzeżono patentem (Kandefer-Szerszeń M., Szuster-Ciesielska A., Sztanke K., Pasternak K.: PL 216264, 2014). Z kolei pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6 H)-onu z ugrupowaniem estrowym na C-3 oraz bez podstawnika arylowego na N-8 zostały zastrzeżone patentem jako selektywne środki chwastobójcze (Franke W., Klose W., Arndt F.: DE 3302413, 1984). Żadne z powyższych biologicznie aktywnych związków z układem dihydroimidazo[2,1- c][1,2,4]triazyn-4(6 H)-onu nie wykazywały natomiast działania ochronnego na erytrocyty poddane działaniu reaktywnych form tlenu.
Znane z literatury 7,8-dihydroimidazo[2,1- c][1,2,4]triazyn-4(6 H)-ony bez podstawnika arylowego na N-8 zostały zsyntetyzowane w wyniku reakcji hydrazonu imidazolidyno-2-onu oraz hydrazonu 1-metyloimidazolidyno-2-onu z 2-ketokwasami lub 2-ketoestrami (Bruger M., Korte F.: Liebigs Ann. Chem. 764, 112, 1972; Le Count D.J., Taylor P.J.: Tetrahedron 31,433, 1975). Zaś pochodne tego układu z podstawnikiem arylowym na N-8 zsyntetyzowano w reakcji wyjściowych 1-arylo-2-hydrazynoimidazolin z różnymi α-oksokwasami, z różnymi a -oksoestrami, z estrem dimetylowym kwasu acetylenodikarboksylowego, z estrem dietylowym kwasu acetylenodikarboksylowego, z estrem dietylowym kwasu 2-oksomalonowego lub z estrem dietylowym kwasu 2-(hydroksyimino)malonowego (Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Arab. J. Chem. 2017 http://dx.doi.org/10.1016Zj.arabjc.2016.12.024; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Arab. J. Chem. 2016 http://dx.doi.org/10.1016Zj.arabjc.2016.04.002; Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 23, 3448, 2015; Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 21, 7465, 2013; Sztanke K., Tuzimski T., Sztanke M., Rzymowska J., Pasternak K:. Bioorg. Med. Chem. 19, 5103, 2011; Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009; Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A.: Eur. J. Med. Chem. 41, 539, 2006; Sztanke K.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 59, 235, 2002; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 71, 1997; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 147, 1997; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 223, 1997; Tkaczyński T., Sztanke K.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 52, 123, 1995).
Przedmiotem wynalazku są 3-(propan-2-ylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony z podstawnikiem fenylowym, 4-metylofenylowym, 2-chlorofenylowym, 3-chlorofenylowym, 4-chlorofenylowym oraz 3,4-dichlorofenylowym na N-8, które są nieznane i stanowią grupę nowych związków dotychczas nieopisanych w literaturze źródłowej zarówno pod względem struktury, jak i aktywności biologicznej oraz zastosowania medycznego.
PL 236 364 B1
Otrzymane według wynalazku związki są krystalicznymi substancjami stałymi o ostrych punktach topnienia i rozpuszczają się w rozpuszczalnikach organicznych, takich jak dimetyloformamid czy dimetylosulfotlenek. Związki te wykazują znaczącą aktywność przeciwnowotworową oraz antyhemolityczną. Dzięki tym korzystnym aktywnościom mogą być stosowane w leczeniu chorób nowotworowych, a także jako preparaty o działaniu ochronnym na erytrocyty narażone na reaktywne formy tlenu.
Związki o wzorze ogólnym 1, według wynalazku otrzymuje się przez kondensację odpowiednio podstawionego halogenowodorku hydrazonu imidazolidyno-2-onu, to jest związku o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza fenyl, alkilofenyl - zwłaszcza 4-metylofenyl, monochlorofenyl - zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, lub dichlorofenyl - zwłaszcza 3,4-dichloro fenyl, a X oznacza halogen, korzystnie jod, brom lub chlor, z estrem etylowym kwasu 3-metylo-2-oksomasłowego, to jest związkiem o wzorze ogólnym 3, stosując proporcje molowe substratów 1 : 1. Kondensację prowadzi się w środowisku rozpuszczalników organicznych, korzystnie 1-butanolu, 2-butanolu, izopropanolu, 1-propanolu w temperaturze wrzenia przez okres 1-4 godzin w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, korzystnie w obecności trietyloaminy, pirydyny, alkoholanów metali alkalicznych, węglanu potasu lub sodu. Po zakończeniu reakcji wydzielony osad po oddzieleniu od rozpuszczalników przemywa się wodą i zimnym alkoholem w celu usunięcia soli zawierających chemicznie związany halogenowodór. Następnie oddestylowuje się nadmiar rozpuszczalników, a otrzymane związki oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny alkoholu metylowego i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym od 1 : 1 do 5 : 1 lub z samego metanolu (w przypadku pochodnej 2-chlorofenylowej).
Przedmiotem wynalazku są również związki o wzorze ogólnym 1 do zastosowania w farmakoterapii nowotworów, w szczególności takich jak rak piersi, rak szyjki macicy oraz rak płuc.
Otrzymane według wynalazku nowe związki wykazują znaczące działanie przeciwnowotworowe. Działanie to potwierdzono w badaniach in vitro na następujących liniach komórkowych:
1. A549 (ECACC 86012804) - komórki ludzkiego raka płuc (referencyjna linia nowotworowa),
2. HeLa (ECACC 93021013) - komórki ludzkiego raka szyjki macicy (referencyjna linia nowotworowa),
3. T47D (ECACC 85102201) - komórki ludzkiego raka piersi (referencyjna linia nowotworowa).
Aktywność przeciwnowotworową badanych związków określono immunocytochemiczną metodą interkorporacyjną z 5-bromo-2’-deoksyurydyną po 24, 48 i 72 godzinach inkubacji. Uzyskane wyniki wyrażono jako procent hamowania wzrostu komórek prawidłowych i nowotworowych i przedstawiono w Tabeli 1.
Wszystkie nowe związki wykazały znaczącą, zależną od czasu inkubacji, aktywność antyproliferacyjną wobec komórek nowotworowych. W stężeniu efektywnym 50 μg/ml po 24, 48 i 72 h inkubacji najwyższą cytotoksycznością wobec komórek linii HeLa odznaczały się cztery pochodne: 2-chlorofenylowa, fenylowa, 4-metylofenylowa oraz 3-chlorofenylowa, wobec komórek linii T47D - cztery pochodne: 4-metylofenylowa, 3,4-dichlorofenylowa, 3-chlorofenylowa oraz fenylowa, natomiast wobec komórek linii A549 - trzy pochodne: 3,4-dichlorofenylowa, 2-chlorofenylowa oraz 3-chlorofenylowa. Ponadto w przypadku pochodnej 3,4-dichlorofenylowej, w tym samym stężeniu, stwierdzono wyraźnie niższą jej cytotoksyczność wobec komórek prawidłowych linii Vero niż wobec komórek linii nowotworowych, szczególnie po 48 i 72 h inkubacji. Jednocześnie większość z nowych związków odznaczała się wyższą aktywnością przeciwnowotworową niż powszechnie stosowany antymetabolit - pemetreksed w stężeniu 75 μg/ml.
Związki o wzorze ogólnym 1 do wytwarzania preparatów ochronnych na erytrocyty narażone na reaktywne formy tlenu, zwłaszcza rodniki peroksylowe i nadtlenek wodoru.
Związki będące przedmiotem wynalazku posiadają bardzo silne właściwości ochronne na erytrocyty poddane działaniu reaktywnych form tlenu (RFT), zwłaszcza rodników peroksylowych lub nadtlenku wodoru. Narażenie czerwonych krwinek na RFT powoduje utlenianie hemoglobiny oraz białek i lipidów błony erytrocytamej, a to prowadzi do lizy czerwonych krwinek. Nieoczekiwanie okazało się, że preinkubacja erytrocytów ze związkami o wzorze ogólnym 1 w stężeniu 0,2 mM przed ich ekspozycją na RTF zapobiega hemolizie w stopniu podobnym lub większym niż powszechnie uznane antyoksydanty, takie jak kwas askorbinowy (AA) czy Troloks (kwas 6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylochromano-2-karboksylowy). Działanie to potwierdzono w badaniach ex vivo na szczurzych erytrocytach poddanych działaniu utleniaczy, takich jak AAPH - dihydrochlorek 2,2’-azobis(2-metylopropionamidyny) lub H2O2. Okazało się, że w przypadku większości nowych związków działanie antyhemolityczne było lepsze lub porównywalne z działaniem kwasu askorbinowego (przy narażeniu na AAPH) lub Troloksu (przy narażeniu na H2O2). Uzyskane wyniki (w odniesieniu do pozytywnych kontroli, czyli kwasu askorbinowego lub Troloksu) przedstawiono w Tabeli 2.
PL 236 364 B1
Przykład 1
Do zawiesiny 0,02 mola (6,08 g) jodowodorku hydrazonu 1-fenyloimidazolidyno-2-onu w 10 ml 1-butanolu dodano 0,02 mola (2,88 g) estru etylowego kwasu 3-metylo-2-oksomasłowego oraz 2,9 ml trietyloaminy, co doprowadziło do wytrącenia się osadu. Aby rozpuścić otrzymany osad dodano 10 ml 1-butanolu, a klarowny roztwór reakcyjny ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do połowy objętości i oziębiono. Wydzielony osad odsączono, a następnie przemyto na sączku 10 ml wody i 5 ml zimnego metanolu. Po wysuszeniu osad przekrystalizowano z mieszaniny alkoholu metylowego i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 3 : 2. Otrzymano 8-fenylo-3-(propan-2-ylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1- c][1,2,4]triazyn--4(6 H)-on o temperaturze topnienia 207-208°C z 63% wydajnością teoretyczną.
Widmo 1H NMR (δ, ppm, CDCI13, TMS, 300 MHz):
1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H, -CH( CH3) 2), 3,32-3,41 (m, 1H, - CH (CHs)2), 4,11-4,25 (m, 4H, 2CH2), 7,12-7,82 (m, 5H, aromatyczne-H).
Widmo IR (ATR-FTIR) (v, cm-1): 3078, 3012 (aromatyczne C-H), 2930, 2869 (metylenowe C-H oraz metinowe C-H), 1683 (C=0), 1587, 1515, 1496, 1448 (szkielet aromatyczny), 1561 (C=N), 1481 (metylenowe C-H), 1375, 1366 (CH(CHs)2), 759, 700 (monopodstawiony pierścień benzenu).
UV (MeOH): Xmax (e): 259 nm (17760), X’max (e): 315 nm (6700).
HPLCCholester 298K (50% acetonitryl w buforze pH 7.4): tr = 71 s.
HPLCods 298K (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): tr = 205,1 s,
HPLCiam 298K (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): tr = 105,7 s.
Przykład 2
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, jako reagenty użyto jodowodorek hydrazonu 1-(4-metylofenylo)imidazolidyno-2-onu, ester etylowy kwasu 3-metylo-2-oksomasłowego, trietyloaminę i otrzymano 3-(propan-2-ylo)-8-(4-metylofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1- c][1,2,4]triazyn-4(6 H)-on o temperaturze topnienia 203-204°C (po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 2 : 1) z 68% wydajnością teoretyczną.
Widmo 1H NMR (δ, ppm, CDCI13, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
1,31 , (d, J = 6,9 Hz, 6H, -CH(CH3)2), 2,32 (s, 3H, CH3), 3,30-3,39 (m, 1H, -CH(CHs)2), 4,02-4,16 (m, 4H, 2CH2), 7,14-7,67 (m, 4H, aromatyczne-H).
Widmo IR (ATR-FTIR) (v, cm-1): 3099 (aromatyczne C-H), 2972, 2928, 2870 (metylowe C-H, metylenowe C-H oraz metinowe C-H), 1674 (C=0), 1618, 1583, 1510, 1449 (szkielet aromatyczny), 1558 (C=N), 1479, 1389 (aromatyczne C-CH3), 1379, 1370 (CH(CH3)2), 803 (1,4-dipodstawiony pierścień benzenu).
UV (MeOH): Xmax (e): 260,5 nm (16760), X’max (e): 317 nm (5980).
HPLCcholester 298k (50% acetonitryl w buforze pH 7.4): tR = 88 s.
HPLCods 298K (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): tr = 295,6 s.
HPLCiam 298K (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): tr = 115,5 s.
Przykład 3
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, jako reagenty użyto jodowodorek hydrazonu 1-(2-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu, ester etylowy kwasu 3-metylo-2-oksomasłowego, trietyloaminę i otrzymano 8-(2-chlorofenylo)-3-(propan-2-ylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1- c][1,2,4]triazyn-4-(6 H)-on o temperaturze topnienia 148-149°C (po krystalizacji z metanolu) z 52% wydajnością teoretyczną.
Widmo 1H NMR (δ, ppm, CDCI13, TMS, 300 MHz):
1,27 (d, J = 6,9 Hz, 6H, -CH( CH3) 2), 3,28-3,38 (m, 1H, - CH (CHs)2), 4,07-4,35 (m, 4H, 2CH2), 7,30-7,55 (m, 4H, aromatyczne-H).
Widmo IR (ATR-FTIR) (v, cm-1): 3084, 3068 (aromatyczne C-H), 2934, 2870 (metylenowe C-H oraz metinowe C-H), 1686 (C=0), 1576, 1513, 1446 (szkielet aromatyczny), 1565 (C=N ), 1485 (metylenowe C-H), 1387, 1368 (CH(CHs)2), 1089 (aromatyczne C-Cl), 764 (1,2-dipodstawiony pierścień benzenu).
UV (MeOH): Xmax (e): 212,5 nm (17020), X’max (e): 302 rnn (5280).
HPLCCholester 298k (50% acetonitryl w buforze pH 7.4): tR = 66,5 s.
HPLCods 298K (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): tr = 170,1 s.
HPLCiam 298K (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): tr = 101,5 s.
Przykład 4
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, jako reagenty użyto jodowodorek hydrazonu 1-(3-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu, ester etylowy kwasu 3-metylo-2-oksomasłowego, trietyloaminę
PL 236 364 B1 i otrzymano 8-(3-chlorofenylo)-3-(propan-2-ylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1- c][1,2,4]triazyn-4(6 H)-on o temperaturze topnienia 155-156°C (po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 5 : 1) z 61% wydajnością teoretyczną.
Widmo 1H NMR (δ, ppm, CDCI13, TMS, 300 MHz):
1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H, -CH(CH3)2), 3,32-3,41 (m, 1H, -CH(CHs)2), 4,10-4,28 (m, 4H, 2CH2), 7,09-7,92 (m, 4H, aromatyczne-H).
Widmo IR (ATR-FTIR) (v, cm-1): 3102, 3078 (aromatyczne C-H), 2939, 2875 (metylenowe C-H oraz metinowe C-H), 1694 (C=0), 1597, 1576, 1514, 1453 (szkielet aromatyczny), 1560 (C=N), 1482 (metylenowe C-H), 1379, 1370 (CH(CHs)2), 1090 (aromatyczne C-Cl), 836, 784, 699 (1,3-dipodstawiony pierścień benzenu).
UV (MeOH): Xmax (e): 261,5 nm (15520), X’max (e): 313 nm (6540).
HPLCChoiester 298K (50% acetonitryl w buforze pH 7.4): tr = 98 s.
HPLCods 298K (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): tr = 428,4 s.
HPLCiam 298K (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): tr = 138,6 s.
Przykład 5
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, jako reagenty użyto jodowodorek hydrazonu 1-(4-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu, ester etylowy kwasu 3-metylo-2-oksomasłowego, trietyloaminę i otrzymano 8-(4-chlorofenylo)-3-(propan-2-ylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1- c][1,2,4]triazyn-4(6 H)-on o temperaturze topnienia 209-210°C (po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 3 : 2) z 59% wydajnością teoretyczną.
Widmo 1H NMR (δ, ppm, CDCI13, TMS, 300 MHz):
1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6H, -CH(CH3)2), 3,31-3,40 (m, 1H, -CH(CH3)2), 4,08-4,27 (m, 4H, 2CH2), 7,31-7,79 (m, 4H, aromatyczne-H).
IR (ATR-FTIR) (v, cm-1): 3109, 3058 (aromatyczne C-H), 2931, 2870 (metylenowe C-H oraz metinowe C-H), 1677 (C=0), 1582, 1514, 1493, 1443 (szkielet aromatyczny), 1557 (C=N), 1475 (metylenowe C-H), 1380, 1372 (CH(CH3)2), 1097 (aromatyczne C-Cl), 838 (1,4-dipodstawiony pierścień benzenu).
UV (MeOH): Xmax (e): 264,5 nm (17360), X’max (e): 315 nm (6460).
HPLCChoiester 298K (50% acetonitryl w buforze pH 7.4): tr = 100,2 s.
HPLCods 298k (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): tr = 393,4 s.
HPLCiam 298k (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): tr = 132,3 s.
Przykład 6
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, jako reagenty użyto jodowodorek hydrazonu 1 -(3,4-dichlorofenylo)imidazolidyno-2-onu, ester etylowy kwasu 3-metylo-2-oksomasłowego, trietyloaminę i otrzymano 8-(3,4-dichlorofenylo)-3-(propan-2-ylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1- c][1,2,4]triazyn-4(6 H)-on o temperaturze topnienia 208-209°C (po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 1 : 1) z 54% wydajnością teoretyczną.
Widmo 1H NMR (δ, ppm, CDCI13, TMS, 300 MHz):
1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H, -CH(CH3)2), 3,33-3,42 (m, 1H, -CH(CH3)2), 4,10-4,31 (m, 4H, 2CH2), 7,41-8,02 (m, 3H, aromatyczne-H).
Widmo IR (ATR-FTIR) (v, cm-1): 3086, 3067 (aromatyczne C-H), 2929, 2869 (metylenowe C-H oraz metinowe C-H), 1681 (C=0), 1600, 1572, 1490 (szkielet aromatyczny), 1552 (C=N), 1467 (metylenowe C-H), 1388, 1371 (CH(CH3)2), 1097 (aromatyczne C-Cl), 866, 814, 698 (1,2,4-tripodstawiony pierścień benzenu).
UV (MeOH): Xmax (e): 266,5 nm (5400), X’max (e): 313,5 nm (2540).
HPLCChoiester 298K (50% acetonitryl w buforze pH 7.4): tr = 144 s.
HPLCods 298k (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): tr = 794,9 s.
HPLCiam 298k (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): tr = 188,7 s.
PL 236 364 Β1
Tabela 1
Aktywność przeciwnowotworowa (wyrażona jako procent hamowania wzrostu komórek) nowych 8-podstawionych-3-(propan-2-ylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6/7)-onów (o wzorze ogólnym 1) w stężeniu efektywnym.
| R | Czas inkubacji | % hamowania wzrostu w liniach komórkowych | |||
| prawidłowa | nowotworowe | ||||
| Vero | A549 | T47D | HeLa | ||
| CftH5 | 24 h | 10 ±0.6 | 10 ±0.4 | 10 ±0.5 | 55± 1.6 |
| 48 h | 45 ± 1.8 | 20 + 0.7 | 75 ±5.5 | 75 ±4.5 | |
| 72 h | 55+1.2 | 30 ± 1.1 | 95 ±2.8 | 100 ±7.5 | |
| 4-CH3-C6H4 | 24 h | 50 ±4.5 | 2 ±0.5 | 50 ±2.8 | 45 ±3.4 |
| 48 h | 70 ±6.2 | 10 ±0.6 | 80 ±3.6 | 70 ±4.2 | |
| 72 h | 90 ±5.5 | 25 ± 1.1 | 100 ±5.8 | 90 ±3.6 | |
| 2-Cl-C6Il4 | 24 h | 10 ±0.4 | 20 ± 0.5 | 10 ±0.8 | 65 ± 4.6 |
| 48 h | 30 ±0.8 | 30 ± 1.5 | 65 ± 2.5 | 85 ±3.8 | |
| 72 h | 45 ± 0.9 | 60 ± 1.1 | 90 ± 4.8 | 95 ±5.2 | |
| 3-Cl-C6H4 | 24 h | 20 ± 0.2 | 25 ± 0.7 | 20 ± 0.8 | 25 ± 0.9 |
| 48 h | 45 ± 1.1 | 30+1.2 | 60 ± 2.6 | 70 + 3.5 | |
| 72 h | 50 ± 1.2 | 50 ± 1.5 | 100 ±4.8 | 90 ±5.8 | |
| 4-Cl-CiH4 | 24 h | 10 ±0.5 | 5 ±0.4 | 10±0.5 | 20+1.4 |
| 48 h | 30 + 0.9 | 20 ± 0.8 | 60 + 2.6 | 55 ±3.5 | |
| 72 h | 45 ± 1.4 | 60 ±2.2 | 95 + 5.6 | 75 ±3.2 | |
| 3,4-C12-CsH3 | 24 h | 20 ±0.5 | 10 ± 0.5 | 20 ± 1.2 | 10±0.6 |
| 48 h | 30 + 0.6 | 45 ± 1.6 | 80 ± 5.5 | 60 ±2.8 | |
| 72 h | 50 ± 1.6 | 60 ± 2.8 | 100 ±5.9 | 75 ±4.2 | |
| Pemetreksed | 24 h | 5 ±0.3 | 15 ±0.9 | 5 ±0.4 | 15 ± 1.2 |
| 48 h | 20 ± 1.2 | 30 ± 1.8 | 15 + 0.7 | 50 ±2.5 | |
| 72 h | 25 ± 1.4 | 50 ± 3.2 | 25 ± 0.9 | 60 ± 4.5 |
Vero - (ECACC 88020401) - klon GMK, komórki nerki małpy zielonej - Macaccus rhesus (referencyjna linia prawidłowa)
A549 (ECACC 86012804) - komórki ludzkiego raka płuc (referencyjna linia nowotworowa)
HeLa (ECACC 93021013) - komórki ludzkiego raka szyjki macicy (referencyjna linia nowotworowa) T47D (ECACC 85102201) - komórki ludzkiego raka piersi (referencyjna linia nowotworowa) Stężenie efektywne 50 pg/ml odpowiada następującym stężeniom molowym: 0,20 mM (pochodna fenylowa), 0,19 mM (pochodna 4-metylofenylowa), 0,17 mM (pochodna 2-chlorofenylowa, 3-chlorofenylowa i 4-chlorofenylowa), 0,15 mM (pochodna 3,4-dichlorofenylowa).
Pemetreksed w stężeniu 75 pg/ml, co odpowiada 0,18 mM.
Tabela 2
Aktywność antyhemolityczna (w odniesieniu do pozytywnych kontroli: AA i Troloksu) nowych 8-podstawionych-3-(propan-2-ylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6/7)-onów (o wzorze ogólnym 1) w stężeniu 0,2 mM.
| R | Aktywność antyhemolityczna zwią H2O2 | zków po ekspozycji erytrocytów na AAPH |
| c6h5 | 1,16 | 1,06 |
| 4-CH3C6H4 | LU | 0,98 |
| 2-C1CóH4 | 1,06 | 1,03 |
| 3-ClCeH4 | 0,92 | 0,96 |
| 4-ClC6H4 | 1,03 | 1,02 |
| 3,4-ChC6H3 | 1,04 | 0,82 |
| AA | - | 1 |
| Trolox | 1 | - |
PL 236 364 B1
H2O2 - nadtlenek wodoru
AAPH - dihydrochlorek 2,2’-azobis(2-metylopropionamidyny)
AA - kwas askorbinowy
Troloks - kwas 6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylochromano-2-karboksylowy
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. 8-Podstawione-3-(propan-2-ylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza fenyl, alkilofenyl - zwłaszcza 4-metylofenyl, monochlorofenyl - zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, lub dichlorofenyl - zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl.
- 2. Sposób otrzymywania nowych 8-podstawionych-3-(propan-2-ylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1- c][1,2,4]triazyn-4(6 H)-onów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza fenyl, alkilofenyl zwłaszcza 4-metylofenyl, monochlorofenyl - zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl lub dichlorofenyl - zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza halogen, korzystnie jod, brom lub chlor, poddaje się kondensacji z estrem etylowym kwasu 3-metylo-2-oksomasłowego, to jest związkiem o wzorze ogólnym 3, stosując proporcje molowe substratów 1 : 1 w środowisku rozpuszczalników organicznych, korzystnie 1-butanolu, 2-butanolu, 1-propanolu, izopropanolu w temperaturze wrzenia przez okres 1-4 godzin w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, a po zakończeniu reakcji, wydzielony osad po oddzieleniu od rozpuszczalnika przemywa się wodą i zimnym alkoholem oraz oczyszcza przez krystalizację.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że do wiązania wydzielającego się w procesie syntezy nowych związków produktu ubocznego - halogenowodoru - stosuje się substancje o charakterze zasadowym, takie jak: trietyloamina, pirydyna, alkoholany metali alkalicznych, węglan potasu lub sodu.
- 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że korzystnie, gdy krystalizację nowych związków prowadzi się z użyciem mieszaniny alkoholu metylowego oraz dimetyloformamidu w stosunku objętościowym od 1 : 1 do 5 : 1 lub samego metanolu (w przypadku pochodnej 2-chlorofenylowej).
- 5. Związki o wzorze ogólnym 1 określone w zastrz. 1 do zastosowania w leczeniu nowotworów.
- 6. Związki według zastrz. 5 do zastosowania w leczeniu raka piersi, raka szyjki macicy oraz raka płuc.
- 7. Związki o wzorze ogólnym 1 określone w zastrz. 1 do wytwarzania preparatów ochronnych na erytrocyty narażone na reaktywne formy tlenu, zwłaszcza rodniki peroksylowe i nadtlenek wodoru.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL429163A PL236364B1 (pl) | 2019-03-06 | 2019-03-06 | 8-Podstawione-3-(propan-2-ylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4]triazyn-4(6H)-ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL429163A PL236364B1 (pl) | 2019-03-06 | 2019-03-06 | 8-Podstawione-3-(propan-2-ylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4]triazyn-4(6H)-ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL429163A1 PL429163A1 (pl) | 2020-05-18 |
| PL236364B1 true PL236364B1 (pl) | 2021-01-11 |
Family
ID=70725732
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL429163A PL236364B1 (pl) | 2019-03-06 | 2019-03-06 | 8-Podstawione-3-(propan-2-ylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4]triazyn-4(6H)-ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL236364B1 (pl) |
-
2019
- 2019-03-06 PL PL429163A patent/PL236364B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL429163A1 (pl) | 2020-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2730314C (en) | Bicyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof | |
| CN102391287B (zh) | 左旋氟喹诺酮c3双唑甲硫醚、制备方法及其应用 | |
| PL136217B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 4-amino-6,7-dimetoxy-2-piprazinoquinazoline | |
| FI79104C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart dihydropyridinderivat. | |
| JPS63295588A (ja) | 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体 | |
| EP4310083A1 (en) | Furan fused ring-substituted glutarimide compound | |
| Yang et al. | Discovery of new indole-based 1, 2, 4-triazole derivatives as potent tubulin polymerization inhibitors with anticancer activity | |
| US20200299306A1 (en) | Compounds with a benzo[a]carbazole structure and use thereof | |
| Sztanke et al. | Synthesis, structure elucidation and in vitro anticancer activities of novel derivatives of diethyl (2E)-2-[(2E)-(1-arylimidazolidin-2-ylidene) hydrazono] succinate and ethyl (4-oxo-8-aryl-4, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo [2, 1-c][1, 2, 4] triazin-3-yl) acetate | |
| Loza-Mejía et al. | Synthesis, cytotoxic activity, DNA topoisomerase-II inhibition, molecular modeling and structure–activity relationship of 9-anilinothiazolo [5, 4-b] quinoline derivatives | |
| PL236364B1 (pl) | 8-Podstawione-3-(propan-2-ylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4]triazyn-4(6H)-ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| US7501449B2 (en) | 2H -or 3H-benzo[e]indazol-1-yl carbamate derivatives, the preparation and therapeutic use thereof | |
| CZ2015496A3 (cs) | Krystalické formy solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a jejich příprava | |
| JP7299307B2 (ja) | チミン核酸塩基をベースとするトリアゾロピリミジン類及びその製造方法 | |
| PL236362B1 (pl) | Pochodne 3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem i alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL236363B1 (pl) | 3-(Trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- -4(6H)-ony podstawione monochlorofenylem lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| CN117479934A (zh) | 用于治疗肾纤维化的噁二唑基二氢吡喃并[2,3-b]吡啶的HIPK2抑制剂 | |
| Jivani et al. | A Step-By-Step Synthesis of S-Methylene Linker Containing Triazole-Benzoxazole Hybrids by Click Chemistry Approach: Anticancer Activity in Human Cells | |
| Anastassova et al. | SYNTHESIS OF NEW TRIAZOLE AND THIADIAZOLE DERIVATIVES OF THE N, N'-DISUBSTITUTED BENZIMIDAZOLE-2-THIONE AND EVALUATION OF THEIR ANTITUMOR POTENTIAL. | |
| KR102423393B1 (ko) | 3,4-디하이드로티에노[3,2-d]피리미딘 화합물의 결정형 및 이의 제조방법 | |
| CN111393405A (zh) | 一类含氟取代的苯并噻吩类化合物及其药物组合物及应用 | |
| WO2013144532A1 (en) | 3 -cyano- 5 -arylamino-7 -cycloalkylaminopyrrolo [1, 5 -a] pyrimidine derivatives and their use as antitumor agents | |
| PL243308B1 (pl) | 3-(4-Fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- 4(6H)-ony podstawione monochlorofenylem lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL243307B1 (pl) | Pochodne 3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem i alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| CN114276330B (zh) | 一种哌啶酮系化合物及其制备方法和应用 |