PL243308B1 - 3-(4-Fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- 4(6H)-ony podstawione monochlorofenylem lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne - Google Patents
3-(4-Fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- 4(6H)-ony podstawione monochlorofenylem lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne Download PDFInfo
- Publication number
- PL243308B1 PL243308B1 PL438175A PL43817521A PL243308B1 PL 243308 B1 PL243308 B1 PL 243308B1 PL 438175 A PL438175 A PL 438175A PL 43817521 A PL43817521 A PL 43817521A PL 243308 B1 PL243308 B1 PL 243308B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- dichlorophenyl
- sztanke
- general formula
- dimethylformamide
- Prior art date
Links
- -1 monochlorophenyl Chemical group 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 8
- QUDKIAYXUQIWQP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-7,8-dihydro-6H-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4-one Chemical group FC1=CC=C(C=C1)C=1C(N2C(=NN1)NCC2)=O QUDKIAYXUQIWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims abstract description 13
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims abstract description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000009052 Precursor T-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- YRGDGXWJSRZRAS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YRGDGXWJSRZRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims abstract description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methanol Chemical compound OC.CN(C)C=O WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 4
- WIPKZLIKOXLWCF-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazine Chemical class NNC1=NCCN1 WIPKZLIKOXLWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- QVZZOQYGVUGLSI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;formamide Chemical compound NC=O.CN(C)C=O QVZZOQYGVUGLSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 32
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 10
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 5
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 5
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L pemetrexed(2-) Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L 0.000 description 5
- 238000004483 ATR-FTIR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SOQCCNWGQFEJQQ-UHFFFAOYSA-N O=C1C=NN=C2NCCN12 Chemical class O=C1C=NN=C2NCCN12 SOQCCNWGQFEJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-N keto-phenylpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- LSKPJZZFMIUEAG-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)hydrazine Chemical compound CN1CCN=C1NN LSKPJZZFMIUEAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- IXVPCJUAKDVYKX-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=CO1 IXVPCJUAKDVYKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPKAIMDMNWBOKN-UHFFFAOYSA-N 2-Oxo-4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 PPKAIMDMNWBOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001903 2-oxo-3-phenylpropanoic acid Substances 0.000 description 1
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoic acid Chemical compound CCC(=O)C(O)=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N Ethyl pyruvate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=O XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- PUMLAQURMFYZQE-UHFFFAOYSA-N [1-(2-chlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine hydroiodide Chemical compound I.NN=C1NCCN1C1=CC=CC=C1Cl PUMLAQURMFYZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSTWTWFETHZKMD-UHFFFAOYSA-N [1-(3,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine hydroiodide Chemical compound I.NNC1=NCCN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 GSTWTWFETHZKMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALQJGMJXJGTALO-UHFFFAOYSA-N [1-(3-chlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine hydroiodide Chemical compound I.NNC1=NCCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 ALQJGMJXJGTALO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JETHNXWVHJHZCC-UHFFFAOYSA-N [1-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine hydroiodide Chemical compound I.NNC1=NCCN1c1ccc(Cl)cc1 JETHNXWVHJHZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- DEDGUGJNLNLJSR-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C(O)=CC1=CC=CC=C1 DEDGUGJNLNLJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- QOPCUMZEDYLUDO-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-hydroxyiminopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(=NO)C(=O)OCC QOPCUMZEDYLUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBKKFIIYQGGHJO-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-oxopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C(=O)OCC DBKKFIIYQGGHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- XNVRKLCQBZTGNA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C1=CSC(N)=N1 XNVRKLCQBZTGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFCXKZCKJZFZGR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-nitrophenyl)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZFCXKZCKJZFZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOVLEQTRNXASK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-2-thiophen-2-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C1=CC=CS1 GHOVLEQTRNXASK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLRHEGMAWYPMJF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 CLRHEGMAWYPMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJHQVUNUOIEYSV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C(F)(F)F KJHQVUNUOIEYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKTYYUQUWFEUCO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methyl-2-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C(C)C CKTYYUQUWFEUCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QKLCQKPAECHXCQ-UHFFFAOYSA-N ethyl phenylglyoxylate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 QKLCQKPAECHXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117360 ethyl pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku są 3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony o wzorze ogólnym 1 , w którym R oznacza monochlorofenyl - zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, lub dichlorofenyl — zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl, wykazujące działanie przeciwnowotworowe. Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związków o wzorze ogólnym 1 w chemioterapii nowotworów, takich jak rak płuc, rak szyjki macicy, rak piersi, szpiczak mnogi, ostra białaczka T-limfocytowa oraz ostra białaczka promielocytowa. Zgłoszenie obejmuje też sposób otrzymywania związków, które są przedmiotem wynalazku, który polega na tym, że w wyniku kondensacji odpowiednio podstawionych halogenowodorków hydrazonów imidazolidyno-2-onów z kwasem 4-fluoro-α-oksobenzenooctowym, w stosunku molowym 1:1, w mieszaninie dimetyloformamidowo-metanolowej w temperaturze wrzenia w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór. Uzyskane końcowe produkty oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny dimetyloformamidu i alkoholu metylowego w stosunku objętościowym 3:1 lub przez krystalizację z dimetyloformamidu.
Description
Przedmiotem wynalazku są 3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1- c ][1,2,4]triazyn-4(6 H )-ony o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik, taki jak: monochlorofenyl - zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, lub dichlorofenyl - zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl. Związki te wykazują istotną aktywność przeciwnowotworową. Przedmiotem wynalazku jest również sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie medyczne.
Z piśmiennictwa znane są pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1- c ][1,2,4]triazyn-4(6 H )-onu, zarówno niepodstawione, jak i podstawione na N-8. Zostały one zsyntetyzowane w reakcji hydrazonu imidazolidyno-2-onu lub hydrazonu 1-metyloimidazolidyno-2-onu z pirogronianem etylu, fenylopirogronianem etylu, para-chlorobenzoilomrówczanem etylu lub acetylenodikarboksylanem dimetylu (Bruger M., Korte F.: Liebigs Ann. Chem. 764, 112, 1972; Le Count D.J., Taylor P.J.: Tetrahedron 31, 433, 1975; Eberle M.K., Schirm P.: J. Heterocycl. Chem. 14, 59, 1977), lub w reakcji 1-arylo-2-hydrazynoimidazolin: z α-oksokwasami, takimi jak kwas 2-ketomasłowy, kwas 2-(furan-2-ylo)glioksalowy, kwas pirogronowy, kwas fenylopirogronowy i jego pochodne (Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Chem. 95, 103480, 2020; Sztanke K.: Arabian J. Chem. 12, 5302, 2019; Sztanke K., Tuzimski T., Sztanke M., Rzymowska J., Pasternak K.: Bioorg. Med. Chem. 19, 5103, 2011; Sztanke K.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 59, 235, 2002; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 71, 1997), z α-oksoestrami, takimi jak ester etylowy kwasu 3,3,3-trifluoro-2-oksopropanowego, ester etylowy kwasu 3-metylo-2-oksomasłowego, ester etylowy kwasu 4-nitrofenyloglioksalowego, ester etylowy kwasu 2-(tiofen-2-ylo)glioksalowego, ester etylowy kwasu 2-okso-4-fenylomasłowego, ester etylowy kwasu 2-(2-amino-4-tiazolylo)glioksalowego, ester etylowy kwasu benzoilomrówkowego (Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Chem. 95, 103480, 2020; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Arabian J. Chem. 12, 4044, 2019; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Arabian J. Chem. 12, 5302, 2019; Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 23, 3448, 2015; Sztanke K., Pasternak, Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A.E, Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009; Sztanke K.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 61,373, 2004; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol, Pharm.-Drug Res. 54, 223, 1997), z estrem dietylowym kwasu 2-oksomalonowego lub z estrem dietylowym kwasu 2-(hydroksyimino)malonowego (Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A.E.: Eur. J. Med. Chem. 41, 539, 2006), a także w wyniku addycji hydrazonów 1-aryloimidazolidyno-2-onów do potrójnego wiązania węgiel-węgiel w cząsteczce estru dietylowego lub dimetylowego kwasu acetylenodikarboksylowego oraz cyklokondensacji łańcuchowych intermediatów (Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 21, 7465, 2013; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 147, 1997). Natomiast hydrazyd kwasu 8-(4-metoksyfenylo)-4-okso-6H-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyno-3-mrówkowego otrzymano w wyniku reakcji estru etylowego kwasu 8-(4-metoksyfenylo)-4-okso-6H-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyno-3-mrówkowego z wodzianem hydrazyny (Sztanke K., Pasternak K., Rzymowska J., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M.: Eur. J. Med. Chem. 43, 1085, 2006).
Wzmiankowane w piśmiennictwie pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu charakteryzowały się szerokim spektrum aktywności biologicznej wykazując: aktywność antyproliferacyjną wobec nowotworowych linii komórkowych (Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A.E.: Eur. J. Med. Chem. 41, 539, 2006; Sztanke K., Pasternak K., Rzymowska J., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M.: Eur. J. Med. Chem. 43, 1085, 2008; Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A.E., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009; Sztanke K., Tuzimski T., Sztanke M., Rzymowska J., Pasternak K.: Bioorg. Med. Chem. 19, 5103, 2011; Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 21, 7465, 2013; Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 23, 3448, 2015; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Arabian J. Chem. 12, 4044, 2019; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Arabian J. Chem. 12, 5302, 2019; Sztanke M., Sztanke K., Rajtar B., Świątek Ł., Boguszewska A., Polz-Dacewicz M.: Eur. J. Pharm. Sci. 132, 34, 2019; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Bioorg. Chem. 95, 103480, 2020), właściwości antymetastatyczne (Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A.E., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009), aktywność przeciwwirusową (Sztanke M., Sztanke K., Rajtar B., Świątek Ł., Boguszewska A., Polz-Dacewicz M.: Eur. J. Pharm. Sci. 132, 34, 2019), właściwości antyoksydacyjne (Sztanke M., Sztanke K.: Redox Rep. 22, 572, 2017), działanie ochronne na erytrocyty narażone na reaktywne formy tlenu (Sztanke M., Sztanke K., Rajtar B., Świątek Ł., Boguszewska A., Polz-Dacewicz M.: Eur. J. Pharm. Sci. 132, 34,
2019; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Bioorg. Chem. 95, 103480, 2020) lub aktywność przeciwbólową w ośrodkowym układzie nerwowym (Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 71, 1997; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 147, 1997; Tkaczyński T., Sztanke K.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 52, 123, 1995; Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A.E.: Eur. J. Med. Chem. 41, 539, 2006; Sztanke K., Pasternak K., Rzymowska J., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M.: Eur. J. Med. Chem. 43, 1085, 2008; Sztanke K.: PL 199750, 2008; Sztanke K.: PL 196751, 2008; Sztanke K.: PL 201092, 2009). Ponadto hydrazyd kwasu 8-(4-metoksyfenylo)-4-okso-6 H-7,8-dihydroimidazo[2,1- c ][1,2,4]triazyno-3-mrówkowego odznaczał się silnym działaniem przeciwzapalnym i przeciw włóknieniu wątroby (Szuster-Ciesielska A., Kandefer-Szerszeń M., Sztanke K.: Chem. Biol. Interact. 195, 18, 2012), więc jego nowe zastosowanie medyczne zastrzeżono patentem (Kandefer-Szerszeń M., Szuster-Ciesielska A., Sztanke K., Pasternak K.: PL 216264, 2014). Natomiast pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu, które posiadały ugrupowanie estrowe na C-3 a nie posiadały podstawnika arylowego na N-8, zostały zastrzeżone patentem jako selektywne środki chwastobójcze (Franke W., Klose W., Arndt F.: DE 3302413, 1984).
Wynalazek dotyczy 3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onów (o wzorze ogólnym 1), które zostały podstawione 2-chlorofenylem, 3-chlorofenylem, 4-chlorofenylem lub 3,4-dichlorofenylem. Stanowią one grupę nowych - zarówno pod względem struktury, aktywności farmakologicznej, jak i zastosowania medycznego - związków dotychczas nieopisanych w literaturze źródłowej.
W badaniach in vitro wykazano, że związki o wzorze ogólnym 1 odznaczają się nie tylko bardzo silną lub silną - w zależności od podstawnika i czasu inkubacji - aktywnością antyproliferacyjną wobec komórek ludzkiego niedrobnokomórkowego raka płuc, ludzkiego raka szyjki macicy i ludzkiego raka piersi, a także wyraźnie niższą cytotoksycznością wobec komórek prawidłowych nerki małpy zielonej w przypadku pochodnej 2-chlorofenylowej i pochodnej 4-chlorofenylowej i dlatego mogą mieć zastosowanie w chemioterapii chorób nowotworowych (w tym tych najczęściej wykrywanych w Polsce w populacji kobiet - rak piersi oraz w populacji mężczyzn - rak płuc). Ponadto związki o wzorze ogólnym 1 charakteryzują się znaczącą cytotoksycznością wobec komórek szpiczaka mnogiego, komórek ostrej białaczki T-limfocytowej oraz komórek ostrej białaczki promielocytowej. Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że obecność atomu fluoru w pierścieniu fenylowym w pozycji para we wszystkich zastrzeganych związkach niespodziewanie przyczyniła się do poszerzenia spektrum ich aktywności przeciwnowotworowej w porównaniu ze związkami znanymi ze stanu techniki (Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A.E., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009), które nie wykazywały takiej aktywności wobec komórek raka płuc, raka piersi, ostrej białaczki T-limfocytowej oraz ostrej białaczki promielocytowej, a jedynie obniżały żywotność komórek szpiczaka mnogiego.
Otrzymane sposobem według wynalazku związki o aktywności przeciwnowotworowej są krystalicznymi substancjami stałymi o ostrych punktach topnienia, rozpuszczającymi się w rozpuszczalnikach polarnych aprotonowych takich jak dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid, acetonitryl. Związki te mogą być użyte w kompozycji farmaceutycznej zawierającej jako substancję aktywną pochodną 3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1- c ][1,2,4]triazyn-4(6 H )-onu o wzorze ogólnym 1 w połączeniu z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczonym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Związki o wzorze ogólnym 1 według wynalazku otrzymuje się przez kondensację odpowiednio podstawionego halogenowodorku hydrazonu imidazolidyno-2-onu, to jest reagenta nukleofilowego o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza monochlorofenyl zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, lub dichlorofenyl zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl, a X oznacza halogen, korzystnie jod, brom lub chlor, z kwasem 4-fluoro-a-oksobenzenooctowym, to jest reagentem elektrofilowym o wzorze ogólnym 3, stosując proporcje molowe substratów 1:1. Kondensację prowadzi się w środowisku rozpuszczalników organicznych, początkowo w metanolu (pozostawiając mieszaninę reakcyjną na 24 godziny w temperaturze otoczenia do wytrącenia się osadu produktu pośredniego), po czym dodaje się dimetyloformamid w ilości potrzebnej do całkowitego rozpuszczenia się osadu w czasie wrzenia, a powstały klarowny dimetyloformamidowo-metanolowy roztwór reakcyjny ogrzewa się w temperaturze wrzenia celem dokończenia reakcji. Powyższy proces chemiczny prowadzi się przez okres 2-4 godzin, w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, korzystnie w obecności trietyloaminy, pirydyny, alkoholanów metali alkalicznych, węglanu potasu lub sodu. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną zatęża się do połowy objętości pod zmniejszonym ciśnieniem i oziębia się, a wydzielony osad przemywa się kilkakrotnie wodą destylowaną i zimnym alkoholem w celu usunięcia soli zawierających chemicznie związany halogenowodór. Następnie usuwa się rozpuszczalniki organiczne, a surowy produkt oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny dimetyloformamidu i alkoholu metylowego w stosunku objętościowym 3:1 w przypadku pochodnej
2-chlorofenylowej i pochodnej 3-chlorofenylowej lub z dimetyloformamidu w przypadku pochodnej
4-chlorofenylowej i pochodnej 3,4-dichlorofenylowej.
Przedmiotem wynalazku są również związki o wzorze ogólnym 1 do zastosowania w leczeniu nowotworów, zwłaszcza takich jak rak płuc, rak szyjki macicy, rak piersi, szpiczak mnogi, ostra białaczka T-limfocytowa oraz ostra białaczka promielocytowa.
Otrzymane według wynalazku nowe związki wykazują znaczącą aktywność przeciwnowotworową. Działanie to potwierdzono w badaniach in vitro na referencyjnych liniach komórkowych pozyskanych z Europejskiej Kolekcji Uwierzytelnionych Hodowli Komórkowych: A549 (ECACC 86012804, komórki ludzkiego niedrobnokomórkowego raka płuc), HeLa (ECACC 93021013, komórki ludzkiego raka szyjki macicy), T47D (ECACC 85102201, komórki ludzkiego raka piersi). Aktywność przeciwnowotworową nowych związków określono immunocytochemiczną metodą interkorporacyjną z 5-bromo-2’-deoksyurydyną po 24, 48 i 72 godzinach inkubacji z badanym związkiem w stężeniu efektywnym (0,15 mM). Uzyskane wyniki wyrażono jako procent hamowania wzrostu komórek nowotworowych i prawidłowych przez badany związek i porównano z wynikami uzyskanymi dla substancji referencyjnej (pemetreksed), co przedstawiono w Tabeli 1. Wszystkie nowo zsyntetyzowane związki wykazały znaczącą, zależną od podstawnika i czasu inkubacji, cytotoksyczność wobec komórek użytych linii nowotworowych o pochodzeniu nabłonkowym. Najwyższą aktywnością przeciwnowotworową wobec komórek wszystkich linii nowotworowych odznaczały się dwa związki: pochodna 3,4-dichlorofenylowa i pochodna 3-chlorofenylowa. Wszystkie związki charakteryzowały się silną cytotoksycznością wobec komórek linii HeLa. Wobec komórek linii A549 najwyższą aktywność antyproliferacyjną wykazały dwa związki: pochodna 3,4-dichlorofenylowa i pochodna 3-chlorofenylowa, zaś wobec komórek linii T47D trzy związki: pochodna 3,4-dichlorofenylowa, pochodna 4-chlorofenylowa i pochodna 3-chlorofenylowa. Wartym uwagi jest fakt, że większość z badanych związków wykazała wyższą aktywność przeciwnowotworową niż klinicznie stosowany lek przeciwnowotworowy będący antymetabolitem kwasu foliowego - pemetreksed. Ponadto dwa związki: pochodna 2-chlorofenylowa i pochodna 4-chlorofenylowa, nieoczekiwanie odznaczały się najniższą cytotoksycznością wobec komórek prawidłowych o pochodzeniu nabłonkowym linii GMK po wszystkich czasach inkubacji.
Nieoczekiwanie okazało się, że związki o wzorze ogólnym 1 dodatkowo wykazały znaczącą cytotoksyczność wobec komórek szpiczaka mnogiego (MM1) pozyskanych z Amerykańskiej Kolekcji Hodowli Komórkowych, a także wobec komórek ostrej białaczki T-limfocytowej (Jurkat E6-1, ECACC 88042803) i ostrej białaczki promielocytowej (HL-60, ECACC 98070106) pozyskanych z Europejskiej Kolekcji Uwierzytelnionych Hodowli Komórkowych. Cytotoksyczność związków w stężeniu efektywnym (0,15 mM) określono po 24, 48 i 72 godzinach inkubacji metodą barwienia błękitem trypanu. Uzyskane wyniki wyrażono jako procent martwych komórek w powyższych liniach nowotworowych oraz przedstawiono w Tabeli 2. Wszystkie nowe związki odznaczały się zależną od podstawnika i czasu inkubacji aktywnością przeciwnowotworową. Najwyższą cytotoksyczność wobec komórek linii MM1 wykazały dwie pochodne: 2-chlorofenylowa i 4-chlorofenylowa. Jednocześnie pochodna 4-chlorofenylowa odznaczała się najwyższą cytotoksycznością wobec komórek linii Jurkat E6-1. Natomiast wobec komórek linii HL-60 najwyższą aktywność antyproliferacyjną wykazały dwie pochodne: 2-chlorofenylowa i 3,4-dichlorofenylowa.
Przykład 1
Do zawiesiny 0,02 mola (6,77 g) jodowodorku hydrazonu 1-(2-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu w 10 ml metanolu dodano 0,02 mola (3,36 g) kwasu 4-fluoro-a-oksobenzenooctowego oraz 2,8 ml trietyloaminy uzyskując klarowny roztwór reakcyjny, który pozostawiono na 24 godziny w temperaturze otoczenia, aby wytrącił się osad produktu przejściowego. W celu całkowitego rozpuszczenia osadu mieszaninę reakcyjną doprowadzono do wrzenia pod chłodnicą zwrotną dodając 25 ml dimetyloformamidu. Po uzyskaniu klarownego dimetyloformamidowo-metanolowego roztworu reakcyjnego proces kondensacji prowadzono w temperaturze wrzenia przez 2-4 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono do połowy objętości pod zmniejszonym ciśnieniem i oziębiono. Wydzielony osad odsączono, a następnie przemyto na sączku pięciokrotnie wodą destylowaną (po 10 ml) oraz trzykrotnie zimnym metanolem (po 10 ml). Po wysuszeniu osad przekrystalizowano z mieszaniny dimetyloformamidu i metanolu w stosunku objętościowym 3:1. Otrzymano z 70,1% wydajnością 8-(2-chlorofenylo)-3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1- c ][1,2,4]triazyn-4(6 H )-on o temperaturze topnienia 264-266°C.
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-ds, TMS, 500 MHz):
4,08-4,35 (m, 4H, 2CH2), 7,27-8,13 (m, 8H, aromatyczne-H).
Widmo IR (ATR-FTIR) (ν, cm-1):
3066, 2990 (aromatyczne C-H), 1672 (C=O), 1597, 1506, 1448 (szkielet aromatyczny), 1556 (C=N), 1320 (aromatyczne C-F, monofluorowany pierścień benzenu), 1098 (aromatyczne C-Cl).
Widmo UV (MeOH):
λmax (ε): 242 nm (11 100), λ'max (ε): 328,5 nm (9740).
P rzykład 2
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, oraz używając jako reagenty: jodowodorek hydrazonu 1-(3-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu i kwas 4-fluoro-a-oksobenzenooctowy w stosunku molowym 1:1, a trietyloaminę jako substancję zasadową wiążącą wydzielający się produkt uboczny, otrzymano z 72,2% wydajnością 8-(3-chlorofenylo)-3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-on o temperaturze topnienia 234-236°C (po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 3:1).
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-ds, TMS, 500 MHz) δ (ppm):
4,22 (s, 4H, 2CH2), 7,22-8,22 (m, 8H, aromatyczne-H).
Widmo IR (ATR-FTIR) (ν, cm-1):
3110, 3080, 2998 (aromatyczne C-H), 1664 (C=O), 1598, 1484 (szkielet aromatyczny), 1544 (C=N), 1323 (aromatyczne C-F, monofluorowany pierścień benzenu), 1094 (aromatyczne C-Cl).
Widmo UV (MeOH):
λmax (ε): 267 nm (14 600), λ'max (ε): 334,5 nm (10 400).
Przykład 3
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, oraz używając jako reagenty: jodowodorek hydrazonu 1-(4-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu i kwas 4-fluoro-a-oksobenzenooctowy w stosunku molowym 1:1, a trietyloaminę jako substancję zasadową wiążącą wydzielający się produkt uboczny, otrzymano z 75,4% wydajnością 8-(4-chlorofenylo)-3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-on o temperaturze topnienia 297-299°C (po krystalizacji z dimetyloformamidu).
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 500 MHz):
4,22 (s, 4H, 2CH2), 7,29-8,21 (m, 8H, aromatyczne-H).
Widmo IR (ATR-FTIR) (ν, cm-1):
3111, 3084 (aromatyczne C-H), 1680 (C=O), 1579, 1492, 1480 (szkielet aromatyczny), 1542 (C=N), 1318 (aromatyczne C-F, monofluorowany pierścień benzenu), 1089 (aromatyczne C-Cl).
Widmo UV (MeOH):
λmax (ε): 278 nm (10 100), λ'max (ε): 361,5 nm (6600).
Przykład 4
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, oraz używając jako reagenty: jodowodorek hydrazonu 1-(3,4-dichlorofenylo)imidazolidyno-2-onu i kwas 4-fluoro-a-oksobenzenooctowy w stosunku molowym 1:1, a trietyloaminę jako substancję zasadową wiążącą wydzielający się produkt uboczny, otrzymano z 72,9% wydajnością 8-(3,4-dichlorofenylo)-3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-on o temperaturze topnienia 299-300°C (po krystalizacji z dimetyloformamidu).
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-ds, TMS, 500 MHz):
4,23 (s, 4H, 2CH2), 7,30-8,37 (m, 7H, aromatyczne-H).
Widmo IR (ATR-FTIR) (ν, cm-1):
3108, 3076, 3059, 3000 (aromatyczne C-H), 1680 (C=O), 1595, 1495, 1472 (szkielet aromatyczny), 1564 (C=N), 1313 (aromatyczne C-F, monofluorowany pierścień benzenu), 1094 (aromatyczne C-Cl).
Widmo UV (MeOH):
λmax (ε): 273 nm (16 620), λ'max (ε): 349 nm (13 040).
PL 243308 Β1
Tabela 1
Aktywność przeciwnowotworowa nowych 3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6/-/)-onów (o wzorze ogólnym 1) podstawionych monochlorofenylem lub dichlorofenylem (w stężeniu efektywnym - 0,15 mM) oraz pemetreksedu jako substancji referencyjnej.
| R | Czas inkubacji | Aktywność przeciwnowotworowa wyrażona jako % hamowania wzrostu w liniach komórkowych | |||
| prawidłowa | nowotworowe | ||||
| GMK | A549 | HeLa | T47D | ||
| 2-ClC6H4 | 24 h | 2±0.1 | 45 ± 2.8 | 45 ±3.7 | 5 ±0.3 |
| 48 h | 15 ±0.9 | 55 ±4.6 | 75 ±5.8 | 30 ±2.8 | |
| 72 h | 20 ± 1.8 | 65 ± 5.5 | 90 ±8.2 | 45 ± 4.2 | |
| 3-CŁC6H4 | 24 h | 20 + 2.5 | 60 ± 4.7 | 75 ±7.1 | 45 ±3.8 |
| 48 h | 50 ± 2.5 | 75 ± 6.2 | 90 ± 8.3 | 55 ±4.7 | |
| 72 h | 90 ±10.2 | 85 ± 7.2 | 100 ±8.8 | 75 ± 6.4 | |
| 4-C!C6H4 | 24 h | 5 ±0.6 | 15 ±0.9 | 80 ±7.6 | 35 ±2.8 |
| 48 h | 10 ±0.8 | 55 ±3.2 | 95 ±9.1 | 75 ± 7.2 | |
| 72 h | 25 ±2.5 | 85 ± 7.9 | 100 ±9.9 | 100 ±7.0 | |
| 3,4-Cl2C6H3 | 24 h | 65 ± 5.8 | 85 ± 8.2 | 90 ±6.3 | 30 ± 2.2 |
| 48 h | 80 ± 7,5 | 98 ±8.8 | 98 ±8.1 | 85 ± 7.8 | |
| 72 h | 90 ± 10.2 | 100 ±9.5 | 100 ±9.4 | 100 ±9.6 | |
| Pemetreksed | 24 h | 5 ±0.3 | 15 ±0.9 | 15± 1.2 | 5 ±0.4 |
| 48 h | 20 ± 1.2 | 30 ± 1.8 | 50 ± 2.5 | 15 ± 0.7 | |
| 72 h | 25 ± 1.4 | 50 ±3.2 | 60 ±4.5 | 25 ± 0.9 |
GMK - komórki nerki małpy zielonej — Macaecus rhesits (linia prawidłowa)
A549 (ECACC 86012804) - komórki ludzkiego niedrobnokomórkowego raka płuc (referencyjna linia nowotworowa)
HeLa (ECACC 93021013) - komórki ludzkiego raka szyjki macicy (referencyjna linia nowotworowa)
T47D (ECACC 85102201) komórki ludzkiego raka piersi (referencyjna linia nowotworowa)
Pemetreksed - w stężeniu 0,18 mM; związek referencyjny; zarejestrowany i stosowany w praktyce klinicznej lek przeciwnowotworowy z grupy antymetabolitów kwasu foliowego
Tabela 2
Cytotoksyczność nowych 3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6/-/)-onów (o wzorze ogólnym 1) podstawionych monochlorofenylem lub dichlorofenylem (w stężeniu efektywnym - 0,15 mM).
| R | Czas inkubacji | Cytotoksyczność wyrażona jako procent martwych komórek w liniach | ||
| MMI | Jurkat E6-1 | HL-60 | ||
| 2-ClC&H4 | 24 h | 45 ± 3.1 | 10 ±0.7 | 80 + 2.8 |
| 48 h | 60 ±4.5 | 15 ± 0.8 | 100 ±3.8 | |
| 72 h | 70 + 1.8 | 35 ± 1.6 | 100 ±4.2 | |
| 3-CIC6H4 | 24 h | 10 ±0.6 | 10± 0.5 | 25 ± 1.2 |
| 48 h | 15±0.9 | 20± 1.1 | 40± 1.6 | |
| 72 h | 25 ±0.8 | 45 ± 2.5 | 70 ±2.5 | |
| 4-C1CóH4 | 24 h | 55 ± 4.2 | 50 ±3.6 | 50 ±2.6 |
| 48 h | 70 ± 3.6 | 60 ±4.6 | 60 ±3.2 | |
| 72 h | 90 ±3.6 | 80 ±3.5 | 80 ±3.6 | |
| 3,4-Cl2C6H3 | 24 h | 15± 1.1 | 20± 1.2 | 75 ±3.2 |
| 48 h | 20 ± 0.9 | 25 ± 1.2 | 90 ±3.8 | |
| 72 h | 30± l.l | 50 ± 2.2 | 100 ±4.8 |
MMI - komórki szpiczaka mnogiego
Jurka! Eó-l (ECACC 88042803) - komórki ostrej białaczki T-limfocytowej HL-60 (ECACC 98070106) - komórki ostrej białaczki promielocytowej
Claims (6)
1. 3-(4-Fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza monochlorofenyl - zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, lub dichlorofenyl - zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl.
2. Sposób otrzymywania nowych 3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-
-4(6 H )-onów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik taki jak: monochlorofenyl - zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, lub dichlorofenyl - zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl, znamienny tym, że reagent nukleofilowy o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza halogen, korzystnie jod, chlor lub brom, poddaje się kondensacji z kwasem 4-fluoro-a-oksobenzenooctowym - reagentem elektrofilowym o wzorze ogólnym 3, w stosunku molowym 1:1, a powyższy proces chemiczny prowadzi się w środowisku rozpuszczalników organicznych, początkowo w metanolu do wytrącenia się osadu, a następnie po dodaniu dimetyloformamidu (w ilości potrzebnej do rozpuszczenia osadu podczas wrzenia) w roztworze dimetyloformamidowo-metanolowym we wrzeniu przez okres 2-4 godzin w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, a po zakończeniu reakcji wydzielony osad przemywa się kilkakrotnie wodą destylowaną i zimnym metanolem oraz oczyszcza przez krystalizację z rozpuszczalnika organicznego lub z mieszaniny rozpuszczalników organicznych.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że do wiązania i neutralizacji halogenowodoru stosuje się trietyloaminę, pirydynę, alkoholany metali alkalicznych, węglan potasu lub sodu.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że krystalizację pochodnej 2-chlorofenylowej i pochodnej 3-chlorofenylowej prowadzi się z użyciem mieszaniny dimetyloformamidu i alkoholu metylowego w stosunku objętościowym 3:1, a pochodnej 4-chlorofenylowej i pochodnej 3,4-dichlorofenylowej z użyciem dimetyloformamidu.
5. Związki o wzorze ogólnym 1 określone w zastrz. 1 do zastosowania w chemioterapii nowotworów.
6. Związki według zastrz. 5 do zastosowania w chemioterapii raka płuc, raka szyjki macicy, raka piersi, szpiczaka mnogiego, ostrej białaczki T-limfocytowej i ostrej białaczki pr omielocytowej.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL438175A PL243308B1 (pl) | 2021-06-16 | 2021-06-16 | 3-(4-Fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- 4(6H)-ony podstawione monochlorofenylem lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL438175A PL243308B1 (pl) | 2021-06-16 | 2021-06-16 | 3-(4-Fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- 4(6H)-ony podstawione monochlorofenylem lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL438175A1 PL438175A1 (pl) | 2022-12-19 |
| PL243308B1 true PL243308B1 (pl) | 2023-07-31 |
Family
ID=84487957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL438175A PL243308B1 (pl) | 2021-06-16 | 2021-06-16 | 3-(4-Fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- 4(6H)-ony podstawione monochlorofenylem lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL243308B1 (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL447851A1 (pl) * | 2024-02-26 | 2025-09-01 | Uniwersytet Medyczny W Lublinie | 8-Podstawione-3-(4-chlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
-
2021
- 2021-06-16 PL PL438175A patent/PL243308B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL438175A1 (pl) | 2022-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Patel et al. | Hydroxyl alkyl ammonium ionic liquid assisted green and one-pot regioselective access to functionalized pyrazolodihydropyridine core and their pharmacological evaluation | |
| Bhardwaj et al. | Pyrrole: a resourceful small molecule in key medicinal hetero-aromatics | |
| JP6465996B2 (ja) | ３−アセチレニル−ピラゾール−ピリミジン誘導体、およびその製造方法およびその使用 | |
| US11912663B2 (en) | Multi-targeted tyrosine kinase inhibitors and their pharmaceutical uses | |
| Adhikari et al. | Synthesis, characterization and pharmacological study of 4, 5-dihydropyrazolines carrying pyrimidine moiety | |
| FI95259B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 7-substituoitu-2-amino-3,5-dihydro-4H-pyrrolo/3,2-d/pyrimidin-4-onien valmistamiseksi | |
| Ananda Kumar et al. | Synthesis and in vitro cytotoxic evaluation of novel diazaspiro bicyclo hydantoin derivatives in human leukemia cells: a SAR study | |
| George et al. | Chemistry and Pharmacological activities of Biginelli product-A brief overview | |
| PL243308B1 (pl) | 3-(4-Fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- 4(6H)-ony podstawione monochlorofenylem lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| EP1903045A1 (en) | Pyrazolopyrimidine derivative | |
| Daghigh et al. | Synthesis, antiviral, and cytotoxic investigation of imidazo [4, 5-a] acridones | |
| AU2021392700B2 (en) | Novel n-heterocyclic bet bromodomain inhibitor, and preparation method therefor and medical use thereof | |
| CN103922992B (zh) | 一种抗癌活性吲哚酮衍生物、合成方法及其用途 | |
| PL243307B1 (pl) | Pochodne 3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem i alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| Behbehani et al. | Microwave-assisted Synthesis in Water: First One-pot Synthesis of a Novel Class of Polysubstituted benzo [4, 5] imidazo [1, 2-b] pyridazines via Intramolecular SN Ar | |
| CN104586842B (zh) | 一种抗癌活性吲哚衍生物、合成方法及其用途 | |
| CN103254191B (zh) | 取代芳香四环类抗真菌化合物及其制备方法与应用 | |
| CN107652218A (zh) | 一种二氢吡咯酮衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| Roy et al. | Structural basis for molecular recognition, theoretical studies and anti-bacterial properties of three bis-uracil derivatives | |
| US11117907B2 (en) | Curcuminoid-inspired synthetic compounds as anti-tumor agents | |
| CN105906610A (zh) | 一种3-（4-苯基-1h-咪唑-5-基）-1h-吲哚衍生物及其制备方法和应用 | |
| JP7299307B2 (ja) | チミン核酸塩基をベースとするトリアゾロピリミジン類及びその製造方法 | |
| PL245824B1 (pl) | Pochodne 8-podstawione-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[ 2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| Ajani et al. | Synthesis and evaluation of antimicrobial activity of phenyl and furan-2-yl [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] quinoxalin-4 (5H)-one and their hydrazone precursors | |
| Atiya et al. | Preparation with biological study for pyrimidine derivatives from chalcone |