PL219424B1 - Estry etylowe kwasów 2-(4-okso-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-3-ylo)octowych, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne - Google Patents
Estry etylowe kwasów 2-(4-okso-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-3-ylo)octowych, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczneInfo
- Publication number
- PL219424B1 PL219424B1 PL402592A PL40259213A PL219424B1 PL 219424 B1 PL219424 B1 PL 219424B1 PL 402592 A PL402592 A PL 402592A PL 40259213 A PL40259213 A PL 40259213A PL 219424 B1 PL219424 B1 PL 219424B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dichlorophenyl
- chlorophenyl
- triazin
- oxo
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 title claims description 9
- WOIUEYMLMACBTD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxo-7,8-dihydro-6H-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-3-yl)acetic acid Chemical class O=C1N2C(=NN=C1CC(=O)O)NCC2 WOIUEYMLMACBTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- -1 monochlorophenyl Chemical group 0.000 claims description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 10
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 10
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 10
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 10
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- STRNXFOUBFLVIN-UHFFFAOYSA-N diethyl but-2-ynedioate Chemical compound CCOC(=O)C#CC(=O)OCC STRNXFOUBFLVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 5
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 6
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 6
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 4
- SOQCCNWGQFEJQQ-UHFFFAOYSA-N O=C1C=NN=C2NCCN12 Chemical class O=C1C=NN=C2NCCN12 SOQCCNWGQFEJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100170601 Drosophila melanogaster Tet gene Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 2
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- RVNKQIUTTQEMJZ-UHFFFAOYSA-N (1-phenyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)hydrazine Chemical compound N\N=C1/NCCN1C1=CC=CC=C1 RVNKQIUTTQEMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIPKZLIKOXLWCF-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazine Chemical class NNC1=NCCN1 WIPKZLIKOXLWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IANAHJIDKKQXTR-UHFFFAOYSA-N [1-(2-methoxyphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1C(=N/N)/NCC1 IANAHJIDKKQXTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWUMPJRDKFZRG-UHFFFAOYSA-N [1-(3,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound NNC1=NCCN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PVWUMPJRDKFZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAWCPZRVJBGRTP-UHFFFAOYSA-N [1-(3-chlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound N\N=C1/NCCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 FAWCPZRVJBGRTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGDDDLVVZYKFMA-UHFFFAOYSA-N [1-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound N\N=C1/NCCN1C1=CC=C(Cl)C=C1 YGDDDLVVZYKFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHLBBOKTLUWMS-UHFFFAOYSA-N [1-(4-methylphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(=N/N)/NCC1 UZHLBBOKTLUWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N butynedioic acid Chemical compound OC(=O)C#CC(O)=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- MXFBSPMATACOFN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-oxo-7,8-dihydro-6H-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-3-yl)acetate Chemical class COC(=O)CC=1C(N2C(=NN1)NCC2)=O MXFBSPMATACOFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są biologicznie aktywne estry etylowe kwasów 2-(4-okso-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-3-ylo)octowych wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik arylowy, korzystnie fenyl i jego podstawione analogi takie jak: alkilofenyl, zwłaszcza 4-metylofenyl, alkoksyfenyl, zwłaszcza 2-metoksyfenyl, monochlorofenyl, zwłaszcza 3-chlorofenyl i 4-chlorofenyl, lub dichlorofenyl, zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl. Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania nowych związków oraz ich zastosowanie medyczne.
Jak wynika z badań przeprowadzonych wcześniej pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu wykazują szerokie spektrum aktywności biologicznej, w tym aktywność przeciwnowotworową (Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A.: Eur. J. Med. Chem. 41, 539, 2006; Sztanke K., Pasternak K., Rzymowska J., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M.: Eur. J. Med. Chem. 43, 1085, 2008; Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009; Sztanke K., Tuzimski T., Sztanke M., Rzymowska J., Pasternak K.: Bioorg. Med. Chem. 19, 5103, 2011), antymetastatyczną (Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009), a także przeciwwirusową i przeciwbakteryjną (Sztanke K., Pasternak K., Rajtar B., Sztanke M., Majek M., Polz-Dacewicz M.: Bioorg. Med. Chem. 15, 5480-5486, 2007). Na szczególną uwagę zasługują pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu, które w badaniach in vitro okazały się niskotoksyczne lub nietoksyczne wobec komórek prawidłowych przy wysokiej cytotoksyczności wobec komórek nowotworowych (Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A.: Eur. J. Med. Chem. 41, 539, 2006; Sztanke K., Pasternak K., Rzymowska J., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M.: Eur. J. Med. Chem. 43, 1085, 2008; Sztanke K., Tuzimski T., Sztanke M., Rzymowska J., Pasternak
K.: Bioorg. Med. Chem 19, 5103, 2011). Inne pochodne tego układu odznaczają się zaś silną aktywnością analgetyczną przy relatywnie niskiej toksyczności ostrej (LD50 powyżej 2000 mg/kg m.c. i.p.), co dowiedziono w testach behawioralnych na zwierzętach laboratoryjnych (myszy Albino-Swiss) (Sztanke K., Tkaczyński T.; Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 71, 1997; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm. -Drug Res. 54, 147, 1997). Z danych literaturowych wynika też, że niektóre pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu znalazły zastosowanie jako herbicydy (Franke W., Klose W., Arndt F.: Patent niemiecki DE 3302413, 1984; Chem. Abstr. 101,230576a).
Znane są pochodne estru metylowego kwasu 2-(4,6,7,8-tetrahydro-4-oksoimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-3-ylo)octowego. Zostały one po raz pierwszy otrzymane przez Le Counta i Greera, a następnie przez Franke i wsp. w wyniku reakcji jodowodorków 2-hydrazyno-2-imidazoliny i 1-metylo-2-hydrazyno-2-imidazoliny z estrem dimetylowym kwasu acetylenodikarboksylowego (DMAD) (Le Count D.J., Greer A.T.: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2, 297, 1974; Franke W., Klose W., Arndt F.: Patent niemiecki DE 3302413, 1984; Chem. Abstr. 101,230576a, 1984). Związki te w pozycji 8 nie zawierały podstawnika lub zawierały podstawnik alkilowy i znalazły zastosowanie jako herbicydy. W poprzednich badaniach także stwierdzono, że arylowe pochodne estru metylowego kwasu 6,7-dihydro-4-oksoimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-3-ylo)octowego tworzą się w wyniku addycji 1-fenylopodstawionych pochodnych 2-hydrazonoimidazolidyny do estru dimetylowego kwasu acetylenodikarboksylowego (DMAD) oraz cyklokondensacji łańcuchowych intermediatów (Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 147, 1997). Związki te wykazywały aktywność przeciwbólową w testach behawioralnych na zwierzętach laboratoryjnych (myszy Albino-Swiss).
Będące przedmiotem wynalazku estry etylowe kwasów 2-(4-okso-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-3-ylo)octowych podstawione w pozycji 8 fenylem, alkilofenylem, alkoksyfenylem, monochlorofenylem i dichlorofenylem stanowią grupę związków nowych i dotychczas nieopisanych w literaturze źródłowej.
Otrzymane według wynalazku związki heterocykliczne są stałymi substancjami krystalicznymi, rozpuszczalnymi w polarnych aprotonowych rozpuszczalnikach organicznych, zwłaszcza w dimetyloformamidzie czy dimetylosulfotlenku oraz w rozpuszczalnikach polarnych protonowych, zwłaszcza w izopropanolu czy etanolu, charakteryzującymi się znaczącą aktywnością przeciwnowotworową.
Związki o wzorze ogólnym 1, według wynalazku otrzymuje się przez kondensację odpowiednio podstawionego halogenowodorku hydrazonu imidazolidyno-2-onu, to jest związku o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza podstawnik aromatyczny, korzystnie fenyl i jego podstawione analogi takie jak: alkilofenyl, zwłaszcza 4-metylofenyl alkoksyfenyl, zwłaszcza 2-metoksyfenyl, monochlorofenyl, zwłaszcza 3-chlorofenyl, i 4-chlorofenyl, dichlorofenyl, zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl, a X oznacza haloPL 219 424 B1 gen, korzystnie jod, chlor lub brom, z estrem dietylowym kwasu acetylenodikarboksylowego (DEAD), to jest związkiem o wzorze ogólnym 3, stosując proporcje molowe substratów 1:1. W przypadku pochodnej fenylowej i 2-metoksyfenylowej kondensację prowadzi się w środowisku metanolu lub etanolu w temperaturze pokojowej przez okres 6-24 godzin, natomiast w przypadku pozostałych pochodnych kondensację prowadzi się w środowisku alkoholu alifatycznego, zwłaszcza n-butanolu, izopropanolu, n-propanolu lub etanolu, w temperaturze wrzenia przez okres 4-6 godzin i proces prowadzi się w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, korzystnie w obecności trietyloaminy, pirydyny, alkoholanów metali alkalicznych, węglanu sodu lub potasu. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną zatęża się przez oddestylowanie rozpuszczalnika organicznego do połowy objętości pod zmniejszonym ciśnieniem i oziębia się. Wydzielony osad po oddzieleniu od rozpuszczalnika przemywa się kolejno wodą i zimnym alkoholem w celu usunięcia soli zawierających chemicznie związany halogenowodór, a pozostałość oczyszcza się przez krystalizację z rozpuszczalników polarnych aprotonowych, korzystnie z dimetyloformamidu lub z mieszaniny rozpuszczalników polarnych: protonowego, korzystnie alkoholu metylowego i aprotonowego, korzystnie dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 1:1 do 1:2.
Przedmiotem wynalazku są również związki o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik arylowy, korzystnie fenyl i jego podstawione analogi, takie jak: alkilofenyl, zwłaszcza 4-metylofenyl, alkoksyfenyl, zwłaszcza 2-metoksyfenyl, monochlorofenyl, zwłaszcza 3-chlorofenyl i 4-chlorofenyl, lub dichlorofenyl, zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl, do zastosowania jako leki przeciwnowotworowe.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związków o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik arylowy, korzystnie fenyl i jego podstawione analogi, takie jak: alkilofenyl, zwłaszcza 4-metylofenyl, alkoksyfenyl zwłaszcza, 2-metoksyfenyl, monochlorofenyl, zwłaszcza
3- chlorofenyl i 4-chlorofenyl, lub dichlorofenyl, zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl, do wytwarzania leków na szpiczaka mnogiego, raka szyjki macicy, a także na raka piersi.
Otrzymane według wynalazku nowe związki wykazują działanie przeciwnowotworowe. Działanie to potwierdzono w badaniach in vitro. Związki odznaczają się cytotoksycznością wobec komórek ludzkiego szpiczaka mnogiego linii MM1R i MM1S, raka szyjki macicy linii Hela oraz komórek ludzkiego raka piersi linii T47D. Nowo zsyntetyzowane związki odznaczają się najwyższą aktywnością antyproliferacyjną w stosunku do komórek ludzkiego szpiczaka mnogiego linii MM1R.
Badania aktywności przeciwnowotworowej in vitro nowo zsyntetyzowanych związków przeprowadzono na następujących liniach komórkowych:
1. HSF - fibroblasty skóry ludzkiej (linia prawidłowa)
2. MM1R - linia komórek ludzkiego szpiczaka mnogiego oporna na talidomid (linia nowotworowa)
3. MM1S - linia komórek ludzkiego szpiczaka mnogiego wrażliwa na talidomid (linia nowotworowa)
4. HeLa (ECACC 93021013) - linia komórek ludzkiego raka szyjki macicy (referencyjna linia nowotworowa)
5. T47D (ECACC 85102201) - linia komórek ludzkiego raka piersi (referencyjna linia nowotworowa).
Aktywność przeciwnowotworową badanych związków określono immunocytochemiczną metodą interkorporacyjną z 5-bromo-2'-deoksyurydyną po 24, 48 i 72 godzinach inkubacji, a wyniki, wyrażone jako procent hamowania wzrostu komórek prawidłowych i nowotworowych, przedstawiono w Tabeli 1.
Wszystkie nowo zsyntetyzowane związki wykazują znaczącą aktywność antyproliferacyjną w stosunku do komórek ludzkiego szpiczaka mnogiego linii MM1R i MM1S. Ponadto pochodna fenylowa i 4-metylofenylowa odznaczają się znaczącą cytotoksycznością wobec komórek ludzkiego raka piersi linii T47D i ludzkiego raka szyjki macicy linii HeLa a pochodna 3,4-dichlorofenylowa wykazuje znaczącą aktywność antyproliferacyjną wobec komórek linii HeLa.
Z przeprowadzonych badań wynika, że najwyższą cytotoksycznością w stosunku do komórek szpiczaka mnogiego linii MM1R odznaczało się pięć związków: pochodna fenylowa, 3-chlorofenylowa,
4- chlorofenylowa, które dodane do hodowli komórek tej linii w stężeniu efektywnym 50 μg/ml po 24, 48 i 72 godzinach inkubacji hamowały ich wzrost odpowiednio o 80, 85 i 90% oraz pochodne 2-metoksyfenylowa i 3,4-dichlorofenylowa, które dodane do hodowli komórek tej linii w stężeniu efektywnym 50 μg/ml po 24, 48 i 72 godzinach inkubacji hamowały ich wzrost odpowiednio o 75, 80 i 95% oraz o 65, 80 i 90%. Ponadto stwierdzono wyraźnie zaznaczoną niską cytotoksyczność pochodnej 3-chlo4
PL 219 424 B1 ro-fenylowej w stosunku do komórek prawidłowych - fibroblastów skóry ludzkiej (HSF), a kilkakrotnie wyższą - wobec komórek nowotworowych linii MM1R, MM1S, T47D po 24, 48 i 72 h inkubacji a także wobec komórek linii HeLa po 48 i 72 h inkubacji. Ta znacząca różnica w hamowaniu wzrostu komórek nowotworowych i prawidłowych może świadczyć o selektywnym działaniu tego związku. Związek ten może posłużyć do poznania i wyselekcjonowania nowych struktur wiodących o aktywności przeciwnowotworowej, odznaczających się mniejszą toksycznością a większą selektywnością działania.
P r z y k ł a d I. Do zawiesiny 12,17 g (0,04 mola) jodowodorku hydrazonu 1-fenyloimidazolidyno-2-onu w 60 ml metanolu dodano 6,81 g (0,04 mola) estru dietylowego kwasu acetylenodikarboksylowego i umieszczono w kolbie okrągłodennej o pojemności 250 ml, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną i mieszadło mechaniczne oraz wkraplacz. Następnie podczas ciągłego mieszania z wkraplacza dodano 5,6 ml trietyloaminy. Zawartość kolby pozostawiono na 24 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono przez oddestylowanie rozpuszczalnika do połowy objętości pod zmniejszonym ciśnieniem i po oziębieniu pozostawiono w lodówce na kilka godzin. Wytrącony surowy osad odsączono i przemyto na sączku kolejno czterema porcjami wody po 5 ml, a następnie 10 ml zimnego metanolu. Osad przekrystalizowano z dimetyloformamidu. Po wysuszeniu otrzymano 6,61 g (55% wydajności teoretycznej) estru etylowego kwasu 2-(4-okso-8-fenylo-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-3-ylo)octowego o temperaturze topnienia 177-179°C.
Widmo IR (KBr) (v, cm-1):
1732.53 (egzocykl. C=O), 1694.84 (endocykl. C=O), 762.71, 696.67 (monopodstawiony pierścień benzenu).
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H, -OCH2CH3), 3.69 (s, 2H, -CH2-COOCH2CHO3), 4.07-4.16 (m, 6H: 2H, -OCH2CH3 i 4H, 2CH2), 7.12-7.85 (m, 5H, ar-H).
Widmo 13C NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
14.0 (C-12, -CH2CH3), 36.1 (C-9, CH2), 40.1 (C-6, CH2), 45.0 (C-7, CH2), 60.5 (C-11, -CH2CH3), 118.7 (CH), 123.4 (2CH), 128.8 (2CH), 138.8 (C), 147.2 (C-3), 151.9 (C-8a), 152.0 (C-4, endocykl. C=O), 169.2 (C-10, egzocykl. C=O).
P r z y k ł a d II. Do zawiesiny 12,73 g (0,04 mola) jodowodorku hydrazonu 1-(4-metylofenylo)imidazolidyno-2-onu w 60 ml n-butanolu dodano 6,81 g (0,04 mola) estru dietylowego kwasu acetylenodikarboksylowego i umieszczono w kolbie okrągłodennej o pojemności 250 ml, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną i mieszadło mechaniczne oraz wkraplacz. Następnie podczas ciągłego mieszania z wkraplacza dodano 5,6 ml trietyloaminy. Zawartość kolby mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej a następnie przez 4 godziny w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono przez oddestylowanie rozpuszczalnika do połowy objętości pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oziębieniu pozostawiono w lodówce na kilka godzin, a wytrącony surowy osad odsączono i przemyto na sączku kolejno wodą (4 x 5 ml), a następnie 10 ml zimnego metanolu. Osad przekrystalizowano z mieszaniny metanol/dimetyloformamid w stosunku objętościowym 1:2. Po wysuszeniu otrzymano 7,92 g (63% wydajności teoretycznej) osadu estru etylowego kwasu 2-[4-okso-8-(4-metylofenylo)-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-3-ylo]octowego o temperaturze topnienia 208-210°C.
Widmo IR (KBr) (v, cm-1):
1733.22 (egzocykl. C=O), 1687.47 (endocykl. C=O), 822.49 (1,4-dipodstawiony pierścień benzenu).
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H, -OCH2CH3), 2.30 (s, 3H, CH3), 3.68 (s, 2H, -CH2-COOCH2CH3), 4.06-4.14 (m, 6H: 2H, -OCH2CH3 i 4H, 2CH2), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H, ar-H: H-2' i H-6'), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ar-H: H-3' i H-5').
Widmo 13C NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
14.0 (C-12, -CH2CH3), 20.3 (C-4', CH3), 36.1 (C-9, CH2), 40.1 (C-6, CH2), 45.1 (C-7, CH2), 60.5 (C-11, -CH2CH3), 118.8 (2CH), 129.2 (2CH), 132.6 (C), 136.3 (C), 146.9 (C-3), 151.9 (C-8a), 152.0 (C-4, endocykl. C=O), 169.3 (C-10, egzocykl. C=O).
P r z y k ł a d III. Postępując analogicznie jak w przykładzie I, do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(2-metoksyfenylo)imidazolidyno-2-onu, metanol, ester dietylowy kwasu acetylenodikarPL 219 424 B1 boksylowego i trietyloaminę. Otrzymano 8,85 g (67% wydajności teoretycznej) osadu estru etylowego kwasu 2-[4-okso-8-(2-metoksyfenylo)-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-3-ylo]octowego o temperaturze topnienia 183-185°C.
Widmo IR (KBr) (v, cm-1):
1732.07 (egzocykl. C=O), 1679.43 (endocykl. C=O), 757.22 (1,2-dipodstawiony pierścień benzenu).
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H, -OCH2CH3), 3.64 (s, 2H, -CH2-COOCH2CH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.96-4.24 (m, 4H, 2CH2), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H, -OCH2CH3), 7.00-7.47 (m, 4H, ar-H).
Widmo 13C NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
14.0 (C-12, -CH2CH3), 36.1 (C-9, CH2), 41.1 (C-6, CH2), 46.9 (C-7, CH2), 55.7 (C-2', CH3O), 60.4 (C-11, -CH2CH3), 112.7 (CH), 120.6 (CH), 125.9 (C), 128.5 (CH), 129.2 (CH), 146.2 (C-3), 152.1 (C-8a), 153.6 (C-4, endocykl. C=O), 154.9 (C), 169.4 (C-10, egzocykl. C=O).
P r z y k ł a d IV. Postępując analogicznie jak w przykładzie II, do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(3-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu, n-butanol, ester dietylowy kwasu acetylenodikarboksylowego i trietyloaminę. Otrzymano 8,03 g (60% wydajności teoretycznej) osadu estru etylowego kwasu 2-[4-okso-8-(3-chlorofenylo-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-3-ylo]octowego o temperaturze topnienia 138-140°C.
Widmo IR (KBr) (v, cm-1):
1736.99 (egzocykl. C=O), 1691.61 (endocykl. C=O), 1093.36 (aromatyczne C-Cl), 889.96, 768.33, 676.92 (1,3-dipodstawiony pierścień benzenu).
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H, -OCH2CH3), 3.71 (s, 2H, -CH2COOCH2CH3), 4.07-4.17 (m, 6H: 2H, -OCH2CH3 i 4H, 2CH2), 7.18-8.14 (m, 4H, ar-H).
Widmo 13C NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
14.0 (C-12, -CH2CH3), 36.1 (C-9, CH2), 40.2 (C-6, CH2), 45.0 (C-7, CH2), 60.5 (C-11, -CH2CH3),
116.7 (CH), 118.2 (CH), 123.0 (CH), 130.5 (CH), 133.3 (C), 140.2 (C), 147.8 (C-3), 151.7 (C-8a),
151.9 (C-4, endocykl. C=O), 169.1 (C-10, egzocykl. C=O).
P r z y k ł a d V. Postępując analogicznie jak w przykładzie II, do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(4-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu, n-butanol, ester dietylowy kwasu acetylenodikarboksylowego i trietyloaminę. Otrzymano 8,57 g (64% wydajności teoretycznej) osadu estru etylowego kwasu 2-[4-okso-8-(4-chlorofenylo)-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-3-ylo]octowego o temperaturze topnienia 179-181°C.
Widmo IR (KBr) (v, cm-1):
1721.18 (egzocykl. C=O), 1688.69 (endocykl. C=O), 1092.88 (aromatyczne C-Cl), 830.32 (1,4-dipodstawiony pierścień benzenu).
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H, -OCH2CH3), 3.70 (s, 2H, -CH2COOCH2CH3), 4.06-4.16 (m, 6H: 2H, -OCH2CH3 i 4H, 2CH2), 7.46-7.91 (m, 4H, ar-H).
Widmo 13C NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
14.0 (C-12, -CH2CH3), 36.1 (C-9, CH2), 40.2 (C-6, CH2), 45.0 (C-7, CH2), 60.5 (C-11, -CH2CH3), 120.2 (2CH), 127.2 (C), 128.7 (2CH), 137.8 (C), 147.5 (C-3), 151.8 (C-8a), 151.9 (C-4, endocykl. C=O), 169.2 (C-10, egzocykl. C=O).
P r z y k ł a d VI. Postępując analogicznie jak w przykładzie II, do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(3,4-dichlorofenylo)imidazolidyno-2-onu, n-butanol, ester dietylowy kwasu acetylenodikarboksylowego i trietyloaminę. Otrzymano 8,71 g (59% wydajności teoretycznej) osadu estru etylowego kwasu 2-[4-okso-8-(3,4-dichlorofenylo)-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-3-ylo]octowego o temperaturze topnienia 180-182°C.
Widmo IR (KBr) (v, cm-1):
1728.94 (egzocykl. C=O), 1695.15 (endocykl. C=O), 1094.73 (aromatyczne C-Cl), 911.79, 845.54, 691.16 (1,2,4-tripodstawiony pierścień benzenu).
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H, -OCH2CH3), 3.71 (s, 2H, -CH2COOCH2CHO3), 4.07-4.16 (m, 6H: 2H, -OCH2CH3 i 4H, 2CH2), 7.64-8.28 (m, 3H, ar-H).
PL 219 424 B1
Widmo 13C NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
14.0 (C-12, -CH2CH3), 36.1 (C-9, CH2), 40.2 (C-6, CH2), 45.0 (C-7, CH2), 60.6 (C-11, -CH2CH3),
118.3 (CH), 119.8 (CH), 124.9 (C), 130.6 (CH), 131.2 (C), 138.8 (C), 148.0 (C-3), 151.7 (C-8a), 151.8 (C-4, endocykl. C=O), 169.1 (C-10, egzocykl. C=O).
T a b e l a 1. Cytotoksyczność (wyrażona jako procent hamowania wzrostu komórek) nowych estrów etylowych kwasów 2-(4-okso-8-arylo-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-3-ylo)octowych w stężeniu efektywnym 50 μg/ml
| R | Czas inkubacji | % hamowania wzrostu w liniach komórkowych | ||||
| HSF | MMIR | MMIS | HeLa | T47D | ||
| C6H5 | 24 h | 25 | 80 | 25 | 20 | 40 |
| 48 h | 50 | 85 | 30 | 75 | 80 | |
| 72 h | 50 | 90 | 80 | 75 | 85 | |
| 4-CH3C6H4 | 24 h | 50 | 60 | 50 | 20 | 25 |
| 48 h | 75 | 70 | 60 | 70 | 75 | |
| 72 h | 80 | 75 | 70 | 70 | 80 | |
| 2-OCH3C6H4 | 24 h | 50 | 75 | 45 | 10 | 30 |
| 48 h | 80 | 80 | 55 | 45 | 35 | |
| 72 h | 80 | 95 | 85 | 50 | 40 | |
| 3-CIC6H4 | 24 h | 10 | 80 | 55 | 10 | 55 |
| 48 h | 10 | 85 | 60 | 50 | 55 | |
| 72 h | 10 | 90 | 80 | 50 | 55 | |
| 4-CIC6H4 | 24 h | 50 | 80 | 45 | 20 | 50 |
| 48 h | 75 | 85 | 75 | 30 | 50 | |
| 72 h | 80 | 90 | 90 | 40 | 50 | |
| 3,4-Cl2C6H3 | 24 h | 50 | 65 | 40 | 45 | 25 |
| 48 h | 60 | 80 | 65 | 45 | 40 | |
| 72 h | 70 | 90 | 80 | 80 | 50 |
HSF - human skin fibroblast cells - linia fibroblastów skóry ludzkiej - linia prawidłowa
MM1R - linia komórek ludzkiego szpiczaka mnogiego oporna na talidomid (linia nowotworowa)
MM1S - linia komórek ludzkiego szpiczaka mnogiego wrażliwa na talidomid (linia nowotworowa)
HeLa (ECACC 93021013) - linia komórek ludzkiego raka szyjki macicy
T47D (ECACC 85102201) - linia komórek ludzkiego raka piersi
Stężenie efektywne 50 pg/ml odpowiada następującym stężeniom; 0.166 mM (pochodna fenylowa), 0.159 mM (pochodna 4-metylofenylowa), 0.151 mM (pochodna 2-metoksyfenylowa), 0.149 mM (pochodna 3-chlorofenylowa i 4-chlorofenylowa), 0.135 mM (pochodna 3,4-dichlorofenylowa).
Claims (6)
1. Estry etylowe kwasów 2-(4-okso-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-3-ylo)-octowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik aromatyczny, korzystnie fenyl i jego podstawione analogi, takie jak: alkilofenyl, zwłaszcza 4-metylofenyl, alkoksyfenyl, zwłaszcza 2-metoksyfenyl, monochlorofenyl zwłaszcza, 3-chlorofenyl i 4-chlorofenyl lub dichlorofenyl, zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl.
2. Sposób otrzymywania nowych estrów etylowych kwasów 2-(4-okso-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-3-ylo)octowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik aromatyczny, korzystnie fenyl i jego podstawione analogi, takie jak: alkilofenyl, zwłaszcza 4-metylofenyl, alkoksyfenyl, zwłaszcza 2-metoksyfenyl, monochlorofenyl, zwłaszcza 3-chlorofenyl i 4-chlorofenyl lub dichlorofenyl, zwłaszcza 3,4-dichlorofenyI, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza halogen, korzystnie jod, chlor lub brom, poddaje się reakcji z estrem dietylowym kwasu acetylenodikarboksylowego, to jest związkiem o wzorze ogólnym 3, stosując proporcje molowe substratów 1:1, w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, przy czym w przypadku pochodnej fenylowej i 2-metoksyfenylowej proces prowadzi się w środowisku metanolu lub etanolu w temperaturze pokojowej przez okres 6-24 godzin, zaś w przypadku pozostałych pochodnych w środowisku alkoholu alifatycznego, zwłaszcza n-butanolu, izopropanolu, propanolu lub etanolu, w temperaturze wrzenia przez okres 4-6 godzin, a po zakończeniu reakcji wydzielony osad po oddzieleniu od rozpuszczalników przemywa się kolejno wodą i zimnym alkoholem w celu usunięcia soli zawierających chemicznie związany halogenowodór, a następnie poddaje się krystalizacji.
3. Sposób według zaostrz. 2, znamienny tym, że jako substancje zasadowe wiążące wydzielający się halogenowodór stosuje się trietyloaminę, pirydynę, alkoholany metali alkalicznych, węglan sodu lub potasu.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że krystalizację prowadzi się z użyciem rozpuszczalników polarnych aprotonowych, korzystnie dimetyloformamidu lub z użyciem mieszaniny rozpuszczalnika polarnego protonowego, korzystnie alkoholu metylowego oraz polarnego aprotonowego, korzystnie dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 1:1 do 1:2.
5. Estry etylowe kwasów 2-(4-okso-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-3-ylo)octowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik arylowy, korzystnie fenyl i jego podstawione analogi, takie jak: alkilofenyl, zwłaszcza 4-metylofenyl, alkoksyfenyl, zwłaszcza 2-metoksyfenyl, monochlorofenyl, zwłaszcza 3-chlorofenyl i 4-chlorofenyl, lub dichlorofenyl, zwłaszcza 3,4-dichIorofenyI, do zastosowania jako leki przeciwnowotworowe.
6. Zastosowanie estrów etylowych kwasów 2-(4-okso-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-3-ylo)octowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik aromatyczny, korzystnie fenyl i jego podstawione analogi, takie jak: alkilofenyl, zwłaszcza 4-metylofenyl, alkoksyfenyl, zwłaszcza 2-metoksyfenyl, monochlorofenyl, zwłaszcza 3-chlorofenyl i 4-chlorofenyl lub dichlorofenyl, zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl, do wytwarzania leków na szpiczaka mnogiego, raka szyjki macicy oraz na raka piersi.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL402592A PL219424B1 (pl) | 2013-01-28 | 2013-01-28 | Estry etylowe kwasów 2-(4-okso-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-3-ylo)octowych, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL402592A PL219424B1 (pl) | 2013-01-28 | 2013-01-28 | Estry etylowe kwasów 2-(4-okso-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-3-ylo)octowych, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL402592A1 PL402592A1 (pl) | 2014-05-12 |
| PL219424B1 true PL219424B1 (pl) | 2015-04-30 |
Family
ID=50636982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL402592A PL219424B1 (pl) | 2013-01-28 | 2013-01-28 | Estry etylowe kwasów 2-(4-okso-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-3-ylo)octowych, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL219424B1 (pl) |
-
2013
- 2013-01-28 PL PL402592A patent/PL219424B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL402592A1 (pl) | 2014-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO20130663L (no) | Metode for fremstilling av aminokrotonylforbindelser | |
| SE464559B (sv) | Farmaceutisk komposition innehaallande 4-aroylimidazol-2-oner med antihypertensiv, kardioton och antitrombotisk verkan | |
| TW202246282A (zh) | Ｍｋ２抑制劑、其合成及其中間體 | |
| KR20200055126A (ko) | Ａ2ａ수용체 억제제로서의 축합 고리 유도체 | |
| JP2860689B2 (ja) | ピリミジン誘導体 | |
| KR20070036025A (ko) | 치환된 트리아졸 화합물의 제조방법 | |
| US4650892A (en) | Process for the preparation of herbicidal sulfonamides | |
| CN104586842B (zh) | 一种抗癌活性吲哚衍生物、合成方法及其用途 | |
| JPS634544B2 (pl) | ||
| PL219424B1 (pl) | Estry etylowe kwasów 2-(4-okso-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-3-ylo)octowych, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| SU368752A1 (pl) | ||
| US12351583B2 (en) | Triazolopyrimidines based on thymine nucleobase and methods for producing them | |
| PL224678B1 (pl) | 3-(2-Fenyloetylo)-8-arylo-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- 4(6H)-ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL225419B1 (pl) | Pochodne 3-(4-nitrofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| JP2860688B2 (ja) | インドール誘導体 | |
| JPH04225955A (ja) | 置換されたベンズヒドリル２−ヒドロキシプロピルピペラジン誘導体類 | |
| PL212442B1 (pl) | 3-(2-Furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony podstawione monolub dichlorofenylem i sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie | |
| PL236363B1 (pl) | 3-(Trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- -4(6H)-ony podstawione monochlorofenylem lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL212447B1 (pl) | Pochodne 3-(2-furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i ich zastosownie | |
| PL223922B1 (pl) | Pochodne 3-(2-tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie medyczne | |
| CN117126164B (zh) | 一种吡咯并三嗪类化合物，其制备方法及用途 | |
| US2807616A (en) | Oxazolopyrimidines and method of preparing same | |
| PL223702B1 (pl) | 3-(2-Tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4] triazyn-4(6H)-ony podstawione mono- lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL236362B1 (pl) | Pochodne 3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem i alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL224679B1 (pl) | 3-Etylo-8-arylo-7,8-dihydroimidazo [2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)- ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |