PL212447B1 - Pochodne 3-(2-furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i ich zastosownie - Google Patents
Pochodne 3-(2-furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i ich zastosownieInfo
- Publication number
- PL212447B1 PL212447B1 PL393191A PL39319110A PL212447B1 PL 212447 B1 PL212447 B1 PL 212447B1 PL 393191 A PL393191 A PL 393191A PL 39319110 A PL39319110 A PL 39319110A PL 212447 B1 PL212447 B1 PL 212447B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- furanyl
- phenyl
- alkylphenyl
- alkoxyphenyl
- methoxyphenyl
- Prior art date
Links
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims description 19
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 title claims description 12
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- -1 2,3-dimethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IXVPCJUAKDVYKX-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=CO1 IXVPCJUAKDVYKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- TYARJIHNHSLCAG-UHFFFAOYSA-N N=1N=C2NCCN2C(=O)C=1C1=CC=CO1 Chemical group N=1N=C2NCCN2C(=O)C=1C1=CC=CO1 TYARJIHNHSLCAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 4
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SOQCCNWGQFEJQQ-UHFFFAOYSA-N O=C1C=NN=C2NCCN12 Chemical class O=C1C=NN=C2NCCN12 SOQCCNWGQFEJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004716 alpha keto acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-N keto-phenylpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXLGMBKGCJVHHZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyiminopropanedioic acid Chemical compound ON=C(C(O)=O)C(O)=O RXLGMBKGCJVHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001903 2-oxo-3-phenylpropanoic acid Substances 0.000 description 1
- OIKHZLRRBKLVDS-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-yl)-8-(2-methoxyphenyl)-6,7-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N(CCN1C2=O)C1=NN=C2C1=CC=CO1 OIKHZLRRBKLVDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIPVJDPHDCYHQM-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-yl)-8-(2-methylphenyl)-6,7-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1N(CCN1C2=O)C1=NN=C2C1=CC=CO1 AIPVJDPHDCYHQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIRBXMUOBUEDOY-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-yl)-8-(4-methylphenyl)-6,7-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(CCN1C2=O)C1=NN=C2C1=CC=CO1 FIRBXMUOBUEDOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMRXMZMAHLLFMS-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-yl)-8-phenyl-6,7-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound C1CN2C(=O)C(C=3OC=CC=3)=NN=C2N1C1=CC=CC=C1 UMRXMZMAHLLFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIPKZLIKOXLWCF-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazine Chemical class NNC1=NCCN1 WIPKZLIKOXLWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DMRSIXAHQQHZHZ-UHFFFAOYSA-N 8-(2,3-dimethylphenyl)-3-(furan-2-yl)-6,7-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound CC1=CC=CC(N2C=3N(C(C(C=4OC=CC=4)=NN=3)=O)CC2)=C1C DMRSIXAHQQHZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- DEDGUGJNLNLJSR-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C(O)=CC1=CC=CC=C1 DEDGUGJNLNLJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- XNVRKLCQBZTGNA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C1=CSC(N)=N1 XNVRKLCQBZTGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKLCQKPAECHXCQ-UHFFFAOYSA-N ethyl phenylglyoxylate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 QKLCQKPAECHXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- XEEVLJKYYUVTRC-UHFFFAOYSA-N oxomalonic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C(O)=O XEEVLJKYYUVTRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są biologicznie aktywne nowe pochodne 3-(2-furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, alkoksyfenylem o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik taki jak: fenyl, alkilofenyl zwłaszcza 2-metylofenyl,
4-metylofenyl, 2,3-dimetylofenyl, lub alkoksyfenyl zwłaszcza 2-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl. Związki te wykazują znaczącą aktywność przeciwnowotworową. Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania nowych związków i ich zastosowanie medyczne.
Z danych literaturowych wynika, iż niektóre pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu w badaniach in vitro charakteryzują się znaczącą aktywnością wobec komórek nowotworowych, a także niską cytotoksycznością lub jej brakiem wobec komórek prawidłowych (Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A.: Eur. J. Med. Chem. 41, 539, 2006; Sztanke K., Pasternak K., Rzymowska J., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M.: Eur. J. Med. Chem. 43, 1085, 2008; Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009). Niektóre z nich, zawierające w pozycji 8 podstawniki arylowe a w pozycji 3 rodnik fenylowy, odznaczają się zarówno aktywnością przeciwnowotworową, jak i antymetastatyczną (Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009). W badaniach behawioralnych in vivo wykazano również, iż pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu, zawierające w pozycji 8 podstawniki arylowe a w pozycji 3 benzyl, podstawiony benzyl lub ugrupowanie metoksykarbonylometylowe, posiadaj ą znaczącą aktywność antynocyceptywną w ośrodkowym układzie nerwowym myszy oraz charakteryzują się relatywnie niską toksycznością ostrą (LD50 > 2000 mg/kg m.c.) (Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 71, 1997; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 147, 1997). Z danych literaturowych wynika też, że niektóre pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu znalazły zastosowanie jako herbicydy (Franke W., Klose W., Arndt F.: Patent niemiecki DE 3302413, 1984; Chem. Abstr. 101, 230576a).
Brugger i Korte jako pierwsi, a następnie Le Count i Taylor, kondensując heterocykliczne aminoguanidyny z α-ketokwasami lub α-ketoestrami otrzymali tautomeryczne pochodne układu 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu oraz 6,7-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(H)-onu (Bruger M., Korte F.: Liebigs Ann. Chem. 764, 112, 1972; Le Count D.J., Taylor P.J.: Tetrahedron 31, 433, 1975). Wykazano też, że α-ketokwasy, takie jak kwas fenyloglioksalowy, pirogronowy, fenylopirogronowy i jego pochodne oraz α-ketoestry, takie jak ester etylowy kwasu 2-(2-amino-4-tiazolilo)glioksalowego) i ester etylowy kwasu fenyloglioksalowego kondensowane z pochodnymi 1-arylo-2-hydrazonoimidazolidyny dają analogiczny układ 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu (Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009; Sztanke K.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 59, 235, 2002; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 71, 1997; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 223, 1997; Sztanke K.: Patent polski PL 199750, 2008). Le Count i Greer jako pierwsi, a następnie Franke i wsp. otrzymali pochodne estru metylowego kwasu 2-(4,6,7,8-tetrahydro-4-oksoimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-3-ylo)octowego w wyniku reakcji 2-hydrazonoimidazolidyn z estrem dimetylowym kwasu acetylenodikarboksylowego (Le Count D.J., Greer A.T.: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2, 297, 1974; Franke W., Klose W., Arndt F.: Patent niemiecki DE 3302413, 1984; Chem. Abstr. 101, 230576a, 1984). Związki te nie zawierały podstawnika arylowego w pozycji 8. W poprzednich badaniach także stwierdzono, że arylowe pochodne estru metylowego kwasu 2-(4-okso-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-3-ylo)octowego tworzą się w wyniku addycji hydrazonów 1-aryloimidazolidyno-2-onów do estru dimetylowego kwasu acetylenodikarboksylowego oraz cyklokondensacji łańcuchowych intermediatów (Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 147, 1997). Otrzymano też nowe pochodne estru etylowego kwasu 1-(4-okso-8-arylo-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-3-ylo)mrówkowego w wyniku kondensacji jodowodorków hydrazonów 1-aryloimidazolidyno-2-onów, z estrem dietylowym kwasu 2-(hydroksyimino)malonowego lub z estrem dietylowym kwasu 2-oksomalonowego (Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A.: Eur. J. Med. Chem. 41, 539, 2006; Sztanke K.: Patent polski PL 196751, 2008).
Będące przedmiotem wynalazku biologicznie aktywne pochodne 3-(2-furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, alkoksyfenylem stanowią grupę związków nowych dotychczas nieopisanych w literaturze źródłowej.
PL 212 447 B1
Okazało się, że otrzymane związki będące stałymi substancjami krystalicznymi, rozpuszczalnymi w polarnych aprotonowych rozpuszczalnikach organicznych, takich jak dimetyloformamid czy dimetylosulfotlenek, charakteryzują się znaczącą aktywnością przeciwnowotworową.
Związki o wzorze ogólnym 1, według wynalazku otrzymuje się przez kondensację odpowiednio podstawionego halogenowodorku 2-hydrazynoimidazoliny, to jest związku o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza podstawnik taki jak: fenyl, alkilofenyl zwłaszcza 2-metylofenyl, 4-metylofenyl, 2,3-dimetylofenyl, lub alkoksyfenyl zwłaszcza 2-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, a X oznacza halogen, korzystnie jod, chlor lub brom, z kwasem 2-(furan-2-ylo)glioksalowym, to jest związkiem o wzorze ogólnym 3, stosując proporcje molowe substratów 1:1. Kondensację prowadzi się w środowisku rozpuszczalników organicznych, początkowo w n-butanolu w temperaturze wrzenia przez okres 20-55 minut aż do wytrącenia się osadu, po czym dodaje się dimetyloformamid w ilości potrzebnej do całkowitego rozpuszczenia się osadu, a powstały klarowny roztwór reakcyjny ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez okres 4-7 godzin celem dokończenia reakcji. Reakcję prowadzi się w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, korzystnie w obecności trietyloaminy, pirydyny, alkoholanów metali alkalicznych, węglanu sodu lub potasu. Po zakończeniu reakcji, wydzielony osad po oddzieleniu od rozpuszczalnika przemywa się wodą lub alkoholem w celu usunięcia soli zawierających chemicznie związany halogenowodór. Następnie usuwa się rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny rozpuszczalników polarnych: protonowego korzystnie alkoholu metylowego i aprotonowego korzystnie dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 1:2 do 1:5.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie medyczne związków o wzorze ogólnym 1 do wytwarzania leku na raka szyjki macicy, a także na raka piersi. Otrzymane sposobem według wynalazku nowe związki o wzorze ogólnym 1 wykazują znaczące działanie przeciwnowotworowe. Działanie to potwierdzono w badaniach in vitro. Związki odznaczają się cytotoksycznością wobec komórek ludzkiego raka szyjki macicy linii Hela oraz komórek ludzkiego raka piersi linii T47D.
Badania aktywności przeciwnowotworowej in vitro nowo zsyntetyzowanych związków przeprowadzono na następujących liniach komórkowych:
1. HSF - fibroblasty skóry ludzkiej (linia prawidłowa)
2. HeLa (ECACC 93021013) - linia komórek ludzkiego raka szyjki macicy (referencyjna linia nowotworowa)
3. T47D (ECACC 85102201) - linia komórek ludzkiego raka piersi (referencyjna linia nowotworowa).
Aktywność przeciwnowotworową nowych związków, będących przedmiotem wynalazku, określono immunocytochemiczną metodą interkorporacyjną z 5-bromo-2'-deoksyurydyną po 24, 48 i 72 godzinach inkubacji, a wyniki, wyrażone jako procent hamowania wzrostu komórek prawidłowych i nowotworowych, przedstawiono w Tabeli 1. Większość z nowo zsyntetyzowanych zwią zków odznacza się znaczącą cytotoksycznością wobec komórek ludzkiego raka szyjki macicy linii HeLa i komórek ludzkiego raka piersi linii T47D. Z przeprowadzonych badań wynika, że najwyższą cytotoksycznością w stosunku do komórek ludzkiego raka szyjki macicy linii HeLa odznaczał a się pochodna 4-metoksyfenylowa, która dodana do hodowli komórek tej linii w stężeniu efektywnym 50 μg/mL po 24, 48 i 72 godzinach inkubacji hamowała ich wzrost odpowiednio o 80, 80 i 95%, natomiast wobec komórek ludzkiego raka piersi linii T47D najwyższą cytotoksyczność wykazała pochodna fenylowa, która dodana do hodowli komórek tej linii w stężeniu efektywnym 50 μg/ml po 24, 48 i 72 godzinach inkubacji hamowała ich wzrost odpowiednio o 50, 85 i 95%. Na szczególną uwagę zasługują trzy związki odznaczające się aktywnością antyproliferacyjną wobec komórek nowotworowych linii HeLa i T47D a jednocześnie nietoksyczne wobec komórek prawidłowych linii HSF, to jest pochodne: 2-metylofenylowa, 2,3-dimetylofenylowa i 2-metoksyfenylowa. Stwierdzono, że aktywność antyproliferacyjna tych związków była zależna od czasu inkubacji. Z powodu braku cytotoksyczności wobec komórek prawidłowych i wykazanej aktywności przeciwnowotworowej związki te mogą posłużyć jako substancje bazowe w projektowaniu niskotoksycznych leków przeciwnowotworowych.
P r z y k ł a d 1. W kolbie okrągłodennej o pojemności 250 ml, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, mieszadło mechaniczne umieszczono 6,1 g (0,02 mola) jodowodorku 1-fenylo-2-hydrazynoimidazoliny, 2,8 g (0,02 mola) kwasu 2-(furan-2-ylo)glioksalowego, 2 ml trietyloaminy oraz 20 ml n-butanolu i ogrzewano 20 minut w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika do wytrącenia się osadu. Następnie dodano 60 ml dimetyloformamidu celem rozpuszczenia osadu, a klarowny roztwór reakcyjny ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 6 godzin. Po oziębieniu wydzielony osad odsączono i przemyto wodą i zimnym metanolem. Osad przekrystalizowano z mieszaniny alkoholu metylowego i dimetylo4
PL 212 447 B1 formamidu w stosunku objętościowym 1:4. Otrzymano 3.7 g (66% wydajności) 3-(2-furanylo)-8-fenylo-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 259-261°C.
Widmo IR (KBr) (ν, cm-1):
1685.51 (CO triazyny), 1552.57 (C=N), 1219.17 (C-O-C furanylu)
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
4.18-4.25 (m, 4H, 2CH2), 6.65, 7.36, 7.85 (3H, H-4, H-3 i H-5 furanylu), 7.14-7.89 (m, 5H fenylu)
Widmo 13C NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
40.0 (C-6, CH2), 44.8 (C-7, CH2), 111.2 (CH, C-4 furanylu), 113.1 (CH, C-3 furanylu), 118.7 (CH), 123.2 (2CH), 128.3 (2CH), 138.5 (C), 140.4 (C-4), 143.8 (CH, C-5 furanylu), 146.8 (C, C-2 furanylu), 149.7 (C-3), 150.5 (C-8a)
Analiza elementarna dla wzoru C15H12N4O2 ( m. cz. 280.28):
Obliczono: %C = 64.28 %H = 4.32 %N = 19.99
Oznaczono: %C = 64.35 %H = 4.30 %N = 19.91
P r z y k ł a d 2. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 do reakcji użyto jodowodorek 1-(2-metylofenylo)-2-hydrazynoimidazoliny i kwas 2-(furan-2-ylo)glioksalowy i otrzymano 3.6 g (61% wydajności) osadu 3-(2-furanylo)-8-(2-metylofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 281-282°C.
Widmo IR (KBr) (ν, cm-1):
1686.06 (C=O triazyny), 1552.47 (C=N), 1218.84 (C-O-C furanylu)
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
2.28 (s, 3H, CH3), 4.02-4.33 (m, 4H, 2CH2), 6.62, 7.31, 7.79 (3H, H-4, H-3 i H-5 furanylu), 7.34-7.46 (m, 4H fenylu)
Widmo 13C NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
17.0 (CH3), 41.0 (C-6, CH2), 47.3 (C-7, CH2), 111.1 (CH, C-4 furanylu), 112.3 (CH, C-3 furanylu), 126.4 (CH), 126.6 (CH), 127.6 (CH), 130.5 (CH), 135.6 (C), 136.2 (C), 139.6 (C-4), 143.4 (CH, C-5 furanylu), 147.0 (C, C-2 furanylu), 150.0 (C-3), 151.6 (C-8a)
Analiza elementarna dla wzoru C16H14N4O2 (m. cz. 294.31):
Obliczono %C = 65.30 %H = 4.79 %N = 19.04
Oznaczono %C = 65.40 %H = 4.77 %N = 19.11
P r z y k ł a d 3. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 do reakcji użyto jodowodorek 1-(4-metylofenylo)-2-hydrazynoimidazoliny i kwas 2-(furan-2-ylo)glioksalowy i otrzymano 3.8 g (64% wydajności) osadu 3-(2-furanylo)-8-(4-metylofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 322-323°C.
Widmo IR (KBr) (ν, cm-1):
1687.08 (C=O triazyny), 1552.65 (C=N), 1215.18 (C-O-C furanylu)
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
2.32 (s, 3H, CH3), 4.13-4.24 (m, 4H, 2CH2), 6.64 (dd, J4,5 = 1.8 Hz, J3,4 = 3.4 Hz, 1H, H-4 furanylu), 7.26 (dd, J = 8.5 Hz, 2H, H-2' i H-6' fenylu), 7.34 (dd, J3,4 = 3.4 Hz, J3,5 = 0.7 Hz, 1H, H-3 furanylu), 7.75 (dd, J = 8.6 Hz , 2H, H-3'i H-5' fenylu), 7.84 (dd, J4,5 = 1.8 Hz, J3,5 = 0.8 Hz, 1H, H-5 furanylu)
Widmo 13C NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
19.8 (CH3), 39.9 (C-6, CH2), 44.9 (C-7, CH2), 111.2 (CH, C-4 furanylu), 112.9 (CH, C-3 furanylu), 118.8 (2CH), 128.8 (2CH), 132.6 (C), 136.0 (C), 140.1 (C- 4), 143.7 (CH, C-5 furanylu), 146.8 (C, C-2 furanylu), 149.7 (C-3), 150.5 (C-8a)
Analiza elementarna dla wzoru C16H14N4O2 (m. cz. 294.31):
Obliczono: %C = 65.30 %H = 4.79 %N = 19.04
Oznaczono: %C = 65.21 %H = 4.80 %N = 18.98
P r z y k ł a d 4. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 do reakcji użyto jodowodorek 1-(2,3-dimetylofenylo)-2-hydrazynoimidazoliny i kwas 2-(furan-2-ylo)glioksalowy i otrzymano 3.5 g (57% wydajności) osadu 3-(2-furanylo)-8-(2,3-dimetylofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 236-238°C.
Widmo IR (KBr) (v, cm-1):
1675.95 (C=O triazyny), 1548.48 (C=N), 1221.54 (C-O-C furanylu)
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
2.16 (s, 3H, CH3), 2.31 (s, 3H, CH3), 3.98-4.33 (m, 4H, 2CH2), 6.61 (dd, J4,5 = 1.8 Hz, J3,4 = 3.4 Hz, 1H, H-4 furanylu), 7.17-7.28 (m, 3H fenylu), 7.30 (dd, J3,4 = 3.4 Hz, J3,5 = 0.7 Hz, 1H, H-3 furanylu), 7.78 (dd, J4,5 = 1.8 Hz, J3,5 = 0.8 Hz, 1H, H-5 furanylu)
PL 212 447 B1
Widmo 13C NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
13.5 (CH3), 19.2 (CH3), 40.9 (C-6, CH2), 47.6 (C-7, CH2), 111.1 (CH, C-4 furanylu), 112.2 (CH,
C-3 furanylu), 124.2 (CH), 125.7 (CH), 128.9 (CH), 134.3 (C), 136.3 (C), 137.5 (C), 139.6 (C-4), 143.3 (CH, C-5 furanylu), 147.1 (C, C-2 furanylu), 150.0 (C-3), 151.8 (C-8a)
Analiza elementarna dla wzoru C17H16N4O2 (m. cz. 308.34):
Obliczono: %C = 66.22 %H = 5.23 %N = 18.17
Oznaczono : %C = 66.13 %H = 5.21 %N = 18.23
P r z y k ł a d 5. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 do reakcji użyto jodowodorek 1-(2-metoksyfenylo)-2-hydrazynoimidazoliny i kwas 2-(furan-2-ylo)glioksalowy i otrzymano 3.6 g (58% wydajności) osadu 3-(2-furanylo)-8-(2-metoksyfenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 248-250°C.
Widmo IR (KBr):
1679.60 (C=O triazyny), 1549.14 (C=N), 1223.35 (C-O-C furanylu)
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
3.83 (s, 3H, OCH3), 4.00-4.30 (m, 4H, 2CH2), 6.62 (dd, J4,5 = 1.8 Hz, J3,4 = 3.4 Hz, 1H, H-4 furanylu), 7.01-7.52 (m, 4H fenylu), 7.30 (dd, J3,4 = 3.4 Hz, J3,5 = 0.7 Hz, 1H, H-3 furanylu), 7.79 (dd, J4,5 = 1.8 Hz, J3,5 = 0.8 Hz, 1H, H-5 furanylu)
Widmo 13C NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
40.9 (C-6, CH2), 46.7 (C-7, CH2), 55.6 (CH3O), 111.1 (CH, C-4 furanylu), 112.3 (CH, C-3 furanylu), 112.8 (CH), 120.3 (CH), 126.1 (C), 127.9 (CH), 128.5 (CH), 139.8 (C-4), 143.3 (CH, C-5 furanylu), 147.1 (C, C-2 furanylu), 149.9 (C-3), 152.0 (C-8a), 154.6 (C)
Analiza elementarna dla wzoru C16H14N4O3 (m. cz. 310.31):
Obliczono: %C = 61.93 %H = 4.55 %N = 18.06
Oznaczono: %C = 61.80 %H = 4.53 %N = 18.12
P r z y k ł a d 6. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 do reakcji użyto jodowodorek 1-(4-metoksyfenylo)-2-hydrazynoimidazoliny i kwas 2-(furan-2-ylo)glioksalowy i otrzymano 3.7 g (60% wydajności) osadu 3-(4-furanylo)-8-(2-metoksyfenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 275-277°C.
Widmo IR (KBr) (ν, cm-1):
1690.83 (C=O triazyny), 1556.07 (C=N), 1219.27 (C-O-C furanylu)
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
3.78 (s, 3H, OCH3), 4.12-4.25 (m, 4H, 2CH2), 6.64, 7.33, 7.83 (3H, H-4, H-3 i H-5 furanylu), 7.02 (dd, J = 9.1 Hz, 2H, H-2' i H-6' fenylu), 7.75 (dd, J = 9.2 Hz, 2H, H-3' i H-5' fenylu)
Widmo 13C NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
40.0 (C-6, CH2), 45.4 (C-7, CH2), 55.0 (CH3O), 111.2 (CH, C-4 furanylu), 112.7 (CH, C-3 furanylu), 113.9 (2CH), 120.9 (2CH), 131.6 (C), 140.0 (C-4), 143.6 (CH, C-5 furanylu), 146.9 (C, C-2 furanylu), 149.8 (C-3), 150.6 (C-8a), 155.7 (C)
Analiza elementarna dla wzoru C16H14N4O3 (m. cz. 310.31):
Obliczono: %C = 61.93 %H = 4.55 %N = 18.06 Oznaczono: %C = 61.85 %H = 4.57 %N = 17.99
PL 212 447 B1
T a b e l a 1. Cytotoksyczność (wyrażona jako procent hamowania wzrostu komórek) nowych pochodnych
3-(2-furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawionych fenylem, alkilofenylem, alkoksyfenylem w stężeniu efektywnym 50 μg/ml
| R | Czas inkubacji | % hamowania wzrostu w liniach komórkowych | ||
| prawidłowej | nowotworowych | |||
| HSF | HeLa | T47D | ||
| C6H5 | 24 h | 50 | 50 | 50 |
| 48 h | 50 | 75 | 85 | |
| 72 h | 60 | 100 | 95 | |
| 2-CH3C6H5 | 24 h | 0 | 25 | 25 |
| 48 h | 0 | 25 | 50 | |
| 72 h | 0 | 50 | 75 | |
| 4-CH3C6H5 | 24 h | 30 | 50 | 40 |
| 48 h | 50 | 50 | 60 | |
| 72 h | 50 | 80 | 80 | |
| 2,3-(CH3)2C6H4 | 24 h | 0 | 60 | 0 |
| 48 h | 0 | 75 | 15 | |
| 72 h | 0 | 90 | 25 | |
| 2-CH3OC6H5 | 24 h | 0 | 25 | 0 |
| 48 h | 0 | 35 | 30 | |
| 72 h | 5 | 80 | 70 | |
| 4-CH3OC6H5 | 24 h | 10 | 80 | 50 |
| 48 h | 50 | 80 | 70 | |
| 72 h | 60 | 95 | 80 |
HSF - human skin fibroblast cells - linia komórek fibroblastów skóry ludzkiej - linia prawidłowa HeLa (ECACC 93021013) - linia komórek ludzkiego raka szyjki macicy T47D (ECACC 85102201) - linia komórek ludzkiego raka piersi
Stężenie efektywne 50 μg/ml odpowiada następującym stężeniom: 178.4 μΜ (pochodna fenylowa), 169.9 μM (pochodna 2-metylofenylowa i 4-metylofenylowa), 162.2 μM (pochodna 2,3-dimetylofenylowa), 161.1 μM (pochodna 2-metoksyfenylowa i 4-metoksyfenylowa).
Claims (5)
1. Pochodne 3-(2-furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, alkoksyfenylem o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik taki jak fenyl, alkilofenyl zwłaszcza 2-metylofenyl, 4-metylofenyl, 2,3-dimetylofenyl, lub alkoksyfenyl zwłaszcza 2-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl.
2. Sposób otrzymywania nowych pochodnych 3-(2-furanylo)-7,8-dihydroimidazo [2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawionych fenylem, alkilofenylem, alkoksyfenylem o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik taki jak fenyl, alkilofenyl zwłaszcza 2-metylofenyl, 4-metylofenyl, 2,3-dimetylofenyl, lub alkoksyfenyl zwłaszcza 2-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, znamienny tym, że związek o wzoPL 212 447 B1 rze ogólnym 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza halogen, korzystnie jod, chlor lub brom, poddaje się kondensacji z kwasem 2-(furan-2-ylo)glioksalowym, to jest związkiem o wzorze ogólnym 3, stosując proporcje molowe substratów 1:1, w środowisku rozpuszczalników organicznych, początkowo w n-butanolu w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez okres 20-55 minut do czasu wytrącenia się osadu, a następnie po dodaniu dimetyloformamidu w ilości potrzebnej do rozpuszczenia osadu w mieszaninie n-butanolu i dimetyloformamidu, w temperaturze wrzenia przez okres 6-7 godzin, w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, a po zakończeniu reakcji, wydzielony osad po oddzieleniu od rozpuszczalnika przemywa się wodą lub alkoholem, a pozostało ść oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny rozpuszczalników polarnych.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako substancje zasadowe wiążące wydzielający się halogenowodór stosuje się trietyloaminę, pirydynę, alkoholany metali alkalicznych, węglan sodu lub potasu.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że krystalizację prowadzi się z użyciem mieszaniny rozpuszczalnika protonowego, korzystnie alkoholu metylowego oraz aprotonowego, korzystnie dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 1:2 do 1:5.
5. Zastosowanie medyczne biologicznie aktywnych pochodnych 3-(2-furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawionych fenylem, alkilofenylem, alkoksyfenylem o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik taki jak: fenyl, alkilofenyl zwłaszcza 2-metylofenyl, 4-metylofenyl, 2,3-dimetylofenyl, lub alkoksyfenyl zwłaszcza 2-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl do wytwarzania leku na raka szyjki macicy, a także na raka piersi.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL393191A PL212447B1 (pl) | 2010-12-09 | 2010-12-09 | Pochodne 3-(2-furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i ich zastosownie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL393191A PL212447B1 (pl) | 2010-12-09 | 2010-12-09 | Pochodne 3-(2-furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i ich zastosownie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL393191A1 PL393191A1 (pl) | 2012-01-16 |
| PL212447B1 true PL212447B1 (pl) | 2012-10-31 |
Family
ID=45510317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL393191A PL212447B1 (pl) | 2010-12-09 | 2010-12-09 | Pochodne 3-(2-furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i ich zastosownie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL212447B1 (pl) |
-
2010
- 2010-12-09 PL PL393191A patent/PL212447B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL393191A1 (pl) | 2012-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL163626B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-/1,2,5,6-tetrahydropirydylo/-pirolopirydyny PL PL PL | |
| FI95259B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 7-substituoitu-2-amino-3,5-dihydro-4H-pyrrolo/3,2-d/pyrimidin-4-onien valmistamiseksi | |
| JPH01226886A (ja) | ピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン誘導体 | |
| JP2002528549A (ja) | ホスホジエステラーゼ４阻害剤としての三環性フタラジン誘導体 | |
| JPS634544B2 (pl) | ||
| PL212447B1 (pl) | Pochodne 3-(2-furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i ich zastosownie | |
| SU368752A1 (pl) | ||
| JPH0383982A (ja) | Ｌ‐グルタミン酸誘導体 | |
| JPS634543B2 (pl) | ||
| WO2012074496A1 (en) | A new method for producing antifolate agents having glutamic acid part in their structure | |
| US12351583B2 (en) | Triazolopyrimidines based on thymine nucleobase and methods for producing them | |
| PL212442B1 (pl) | 3-(2-Furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony podstawione monolub dichlorofenylem i sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie | |
| PL225419B1 (pl) | Pochodne 3-(4-nitrofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL223702B1 (pl) | 3-(2-Tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4] triazyn-4(6H)-ony podstawione mono- lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL224678B1 (pl) | 3-(2-Fenyloetylo)-8-arylo-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- 4(6H)-ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL223922B1 (pl) | Pochodne 3-(2-tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie medyczne | |
| PL219424B1 (pl) | Estry etylowe kwasów 2-(4-okso-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-3-ylo)octowych, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| Pivazyan et al. | Ultrasound-assisted green syntheses of novel pyrimidine derivatives and their comparison with conventional methods | |
| PL243307B1 (pl) | Pochodne 3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem i alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| KR20020071868A (ko) | 피롤리진의 항염증성 옥소 유도체 및 히드록시 유도체, 및그들의 제약 용도 | |
| Safarov et al. | Preparation of 2‐amino‐5‐methyl‐7H‐1, 3, 4‐thiadiazolo [3, 2‐α] pyrimidin‐7‐ones | |
| US3105076A (en) | Pyrrolylpteridine derivatives | |
| PL225418B1 (pl) | 3-(4-Nitrofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)- ony podstawione mono-lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL236363B1 (pl) | 3-(Trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- -4(6H)-ony podstawione monochlorofenylem lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| EP3494122A1 (en) | Substituted heteropentadieno-pyrrolopyrimidine ribonucleosides for therapeutic use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LICE | Declarations of willingness to grant licence |
Effective date: 20120704 |