PL212442B1 - 3-(2-Furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony podstawione monolub dichlorofenylem i sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie - Google Patents
3-(2-Furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony podstawione monolub dichlorofenylem i sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL212442B1 PL212442B1 PL393192A PL39319210A PL212442B1 PL 212442 B1 PL212442 B1 PL 212442B1 PL 393192 A PL393192 A PL 393192A PL 39319210 A PL39319210 A PL 39319210A PL 212442 B1 PL212442 B1 PL 212442B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dichlorophenyl
- chlorophenyl
- furanyl
- mono
- dihydroimidazo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- -1 dichloro-substituted phenyl Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 11
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IXVPCJUAKDVYKX-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=CO1 IXVPCJUAKDVYKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 7
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- TYARJIHNHSLCAG-UHFFFAOYSA-N N=1N=C2NCCN2C(=O)C=1C1=CC=CO1 Chemical group N=1N=C2NCCN2C(=O)C=1C1=CC=CO1 TYARJIHNHSLCAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 4
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 6
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 5
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- SOQCCNWGQFEJQQ-UHFFFAOYSA-N O=C1C=NN=C2NCCN12 Chemical class O=C1C=NN=C2NCCN12 SOQCCNWGQFEJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 3
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- IFWHMZDNWBIWNC-UHFFFAOYSA-N 8-(2,6-dichlorophenyl)-3-(furan-2-yl)-6,7-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1N(CCN1C2=O)C1=NN=C2C1=CC=CO1 IFWHMZDNWBIWNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVOFIOJCKVMGTH-UHFFFAOYSA-N 8-(3,4-dichlorophenyl)-3-(furan-2-yl)-6,7-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N(CCN1C2=O)C1=NN=C2C1=CC=CO1 GVOFIOJCKVMGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTZFRRHLAGSDSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-chlorophenyl)-3-(furan-2-yl)-6,7-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound ClC1=CC=CC(N2C=3N(C(C(C=4OC=CC=4)=NN=3)=O)CC2)=C1 VTZFRRHLAGSDSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEKNSOYWIPPWQY-UHFFFAOYSA-N 8-(4-chlorophenyl)-3-(furan-2-yl)-6,7-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N(CCN1C2=O)C1=NN=C2C1=CC=CO1 BEKNSOYWIPPWQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- QNXXYDRAXAJARZ-UHFFFAOYSA-N [1-(2,6-dichlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound NNC1=NCCN1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl QNXXYDRAXAJARZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWUMPJRDKFZRG-UHFFFAOYSA-N [1-(3,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound NNC1=NCCN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PVWUMPJRDKFZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAWCPZRVJBGRTP-UHFFFAOYSA-N [1-(3-chlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound N\N=C1/NCCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 FAWCPZRVJBGRTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGDDDLVVZYKFMA-UHFFFAOYSA-N [1-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound N\N=C1/NCCN1C1=CC=C(Cl)C=C1 YGDDDLVVZYKFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są 3-(2-furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony podstawione mono- lub dichlorofenylem o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik aromatyczny mono- lub dichloropodstawiony analog fenylu, zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl. Związki te wykazują znaczącą aktywność przeciwnowotworową. Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania nowych związków oraz ich zastosowanie medyczne.
Z danych literaturowych wynika, ż e niektóre pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu w badaniach in vitro charakteryzują się znaczącą aktywnością wobec komórek nowotworowych, a także niską cytotoksycznością lub jej brakiem wobec komórek prawidłowych (Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A.: Eur. J. Med. Chem. 41, 539, 2006; Sztanke K., Pasternak K., Rzymowska J., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M.: Eur. J. Med. Chem. 43, 1085, 2008). Niektóre z nich, zawierające w pozycji 8 podstawniki arylowe a w pozycji 3 rodnik fenylowy, odznaczają się zarówno aktywnością przeciwnowotworową jak i antymetastatyczną (Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009). W badaniach behawioralnych in vivo wykazano również, iż pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu, zawierające w pozycji 8 podstawniki arylowe a w pozycji 3 benzyl, podstawiony benzyl lub ugrupowanie metoksykarbonylometylowe posiadają znaczącą aktywność antynocyceptywną w ośrodkowym układzie nerwowym myszy oraz charakteryzują się relatywnie niską toksycznością ostrą (LD50 powyżej 2000 mg/kg m.c. i.p.) (Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 71, 1997; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 147, 1997). Z danych literaturowych wynika też, że niektóre pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu znalazły zastosowanie jako herbicydy (Franke W., Klose W., Arndt F.: Patent niemiecki DE 3302413, 1984; Chem. Abstr. 101, 230576a).
Będące przedmiotem wynalazku 3-(2-furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony podstawione mono- lub dichlorofenylem stanowią grupę związków nowych dotychczas nieopisanych w literaturze źródłowej.
Okazało się, że otrzymane według wynalazku związki heterocykliczne będące stałymi substancjami krystalicznymi, rozpuszczalnymi w polarnych aprotonowych rozpuszczalnikach organicznych, takich jak dimetyloformamid czy dimetylosulfotlenek, charakteryzują się znaczącą aktywnością przeciwnowotworową.
Związki o wzorze ogólnym 1, według wynalazku otrzymuje się przez kondensację odpowiednio podstawionego halogenowodorku hydrazonu imidazolidyno-2-onu, to jest związku o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza podstawnik aromatyczny mono- lub dichloropodstawiony analog fenylu, zwł aszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, a X oznacza halogen, korzystnie jod, chlor lub brom, z kwasem 2-furan-2-ylo-2-oksoooctowym, to jest związkiem o wzorze ogólnym 3, stosują c proporcje molowe substratów 1:1. Kondensację prowadzi się w ś rodowisku rozpuszczalników organicznych, początkowo w n-butanolu w temperaturze wrzenia przez okres 15-45 minut aż do wytrącenia się osadu, po czym dodaje się dimetyloformamid w ilości potrzebnej do całkowitego rozpuszczenia się osadu, a powstały klarowny roztwór reakcyjny ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez okres 5-7 godzin celem dokończenia reakcji. Reakcję prowadzi się w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, korzystnie w obecności trietyloaminy, pirydyny, alkoholanów metali alkalicznych, węglanu sodu lub potasu. Po zakończeniu reakcji wydzielony osad po oddzieleniu od rozpuszczalników przemywa się wodą lub alkoholem w celu usunięcia soli zawierających chemicznie związany halogenowodór. Następnie usuwa się rozpuszczalniki, a pozostał ość oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny rozpuszczalników polarnych: protonowego, korzystnie alkoholu metylowego i aprotonowego, korzystnie dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 1:4 do 1:8.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie medyczne związków o wzorze ogólnym 1 do wytwarzania leku na raka szyjki macicy, a także na raka piersi.
Otrzymane według wynalazku nowe związki wykazują działanie przeciwnowotworowe. Działanie to potwierdzono w badaniach in vitro. Związki odznaczają się cytotoksycznością wobec komórek ludzkiego raka szyjki macicy linii Hela oraz komórek ludzkiego raka piersi linii T47D.
Badania aktywności przeciwnowotworowej in vitro nowo zsyntetyzowanych związków przeprowadzono na następujących liniach komórkowych:
PL 212 442 B1
1. HSF - fibroblasty skóry ludzkiej (linia prawidłowa)
2. HeLa (ECACC 93021013) - linia komórek ludzkiego raka szyjki macicy (referencyjna linia nowotworowa)
3. T47D (ECACC 85102201) - linia komórek ludzkiego raka piersi (referencyjna linia nowotworowa).
Aktywność przeciwnowotworową badanych związków określono immunocytochemiczną metodą interkorporacyjną z 5-bromo-2'-deoksyurydyną po 24, 48 i 72 godzinach inkubacji, a wyniki, wyrażone jako procent hamowania wzrostu komórek prawidłowych i nowotworowych, przedstawiono w Tabeli 1.
Wszystkie nowo zsyntetyzowane związki wykazują znaczącą aktywność antyproliferacyjną w stosunku do komórek ludzkiego raka szyjki macicy linii HeLa, a pochodna 3-chlorofenylowa takż e wobec komórek ludzkiego raka piersi linii T47D. Z przeprowadzonych badań wynika, że najwyższą cytotoksycznością w stosunku do komórek linii HeLa odznaczały się trzy związki: pochodna
2- chlorofenylowa, która dodana do hodowli komórek tej linii w stężeniu efektywnym 50 μg/ml po 24, 48 i 72 godzinach inkubacji hamowała ich wzrost odpowiednio o 80, 80 i 100% oraz pochodne
3- chlorofenylowa i 2,6-dichlorofenylowa, które dodane do hodowli komórek tej linii w stężeniu efektywnym 50 μg/ml po 24, 48 i 72 godzinach inkubacji hamowały ich wzrost odpowiednio o 80, 80 i 95%. Ponadto stwierdzono wyraźnie zaznaczoną niską cytotoksyczność pochodnych 2-chlorofenylowej i 2,6-dichlorofenylowej w stosunku do komórek prawidłowych - fibroblastów skóry ludzkiej (HSF), a kilkakrotnie wyższą - wobec komórek nowotworowych linii HeLa. Ta znacząca różnica w hamowaniu wzrostu komórek nowotworowych i prawidłowych może świadczyć o selektywnym działaniu tych dwóch pochodnych. Związki te mogą posłużyć do wyselekcjonowania nowych heterocykli o aktywności przeciwnowotworowej, odznaczających się mniejszą toksycznością a większą selektywnością działania.
P r z y k ł a d 1. W kolbie okrągłodennej o pojemności 250 ml, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, mieszadło mechaniczne umieszczono 6,8 g (0,02 mola) jodowodorku hydrazonu 1-(2-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu, 2,8 g (0,02 mola) kwasu 2-furan-2-ylo-2-oksoooctowego, 2 ml trietyloaminy oraz 20 ml n-butanolu i ogrzewano 15 minut w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika do wytrącenia się osadu. Następnie dodano 60 ml dimetyloformamidu celem rozpuszczenia osadu, a klarowny roztwór reakcyjny utrzymywano w temperaturze wrzenia przez 6 godzin. Po oziębieniu wydzielony osad odsączono i przemyto zimnym metanolem. Osad przekrystalizowano z mieszaniny alkoholu metylowego i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 1:6. Otrzymano 3,7 g (59% wydajności) 3-(2-furanylo)-8-(2-chlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 286-288°C.
Widmo IR (KBr) (ν, cm-1):
1686.07 (C=O triazyny), 1552.54 (C=N), 1217.75 (C-O-C furanylu), 1080.57 (aromatyczne C-Cl)
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
4.05-4.36 (m, 4H, 2CH2), 6.63, 7.33, 7.81 (3H, H-4, H-3 i H-5 furanylu), 7.43-7.70 (m, 4H fenylu)
Widmo 13C NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
41.1 (C-6), 47.0 (C-7), 111.2 (CH, C-4 furanylu), 112.7 (CH, C-3 furanylu), 127.8 (CH), 129.3 (CH), 129.4 (CH), 129.8 (CH), 131.2 (C), 135.0 (C), 140.2 (C-4), 143.6 (CH, C-5 furanylu), 146.8 (C, C-2 furanylu), 149.8 (C-3), 151.7 (C-8a)
Analiza elementarna dla wzoru C15H11ClN4O2 (m. cz. 314.73):
Obliczono : %C = 57.24 %H = 3.52 %Cl = 11.26 %N = 17.80
Oznaczono : %C = 57.15 %H = 3.50 %Cl = 11.31 %N = 17.88
P r z y k ł a d 2. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(3-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu i kwas 2-furan-2-ylo-2-oksoooctowy i otrzymano 3.4 g (54% wydajności) osadu 3-(2-furanylo)-8-(3-chlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 277-279°C.
Widmo IR (KBr) (ν, cm-1):
1694.04 (C=O triazyny), 1556.69 (C=N), 1219.14 (C-O-C furanylu), 1096.49 (aromatyczne C-Cl)
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
4.21 (s, 4H, 2CH2), 6.66, 7.39, 7.87 (3H, H-4, H-3 i H-5 furanylu), 7.19-8.19 (m, 4H fenylu)
Widmo 13C NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
40.0 (C-6, CH2), 44.7 (C-7, CH2), 111.3 (CH, C-4 furanylu), 113.5 (CH, C-3 furanylu), 116.7 (CH), 118.2 (CH), 122.7 (CH), 129.9 (CH), 133.0 (C), 139.8 (C), 140.7 (C-4), 144.0 (CH, C-5 furanylu), 146.6 (C, C-2 furanylu), 149.6 (C-3), 150.3 (C-8a)
Analiza elementarna dla wzoru C15H11ClN4O2 (m. cz. 314.73):
Obliczono : %C = 57.24 %H = 3.52 %Cl = 11.26 %N = 17.80
Oznaczono : %C = 57.39 %H = 3.48 %Cl = 11.22 %N = 17.73
PL 212 442 B1
P r z y k ł a d 3. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(4-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu i kwas 2-furan-2-ylo-2-oksoooctowy i otrzymano 3.8 g (60% wydajności) osadu 3-(2-furanylo)-8-(4-chlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4-(6H)onu o temperaturze topnienia 319-320°C.
Widmo IR (KBr) (ν, cm-1):
1690.33 (C=O triazyny), 1551.61 (C=N), 1217.66 (C-O-C furanylu), 1091.23 (aromatyczne C-Cl)
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
4.17-4.25 (m, 4H, 2CH2), 6.67 (dd, J4,5 = 1.8 Hz, J3,4 = 3.4 Hz, 1H, H-4 furanylu), 7.38 (dd, J3,4 = 3.4 Hz, J3,5 = 0.8 Hz, 1H, H-3 furanylu), 7.52 (dd, J = 9.1 Hz, 2H, H-2' i H-6' fenylu), 7.88 (dd, J4,5 = 1.8 Hz, J3,5 = 0.8 Hz, 1H, H-5 furanylu), 7.93 (dd, J = 9.1 Hz, 2H, H-3' i H-5' fenylu)
Widmo 13C NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
40.0 (C-6, CH2), 44.8 (C-7, CH2), 111.3 (CH, C-4 furanylu), 113.3 (CH, C-3 furanylu), 120.2 (2CH), 127.2 (C), 128.2 (2CH), 137.4 (C), 140.6 (C-4), 143.9 (CH, C-5 furanylu), 146.7 (C, C-2 furanylu), 149.6 (C-3), 150.3 (C-8a)
Analiza elementarna dla wzoru C15H11CIN4O2 (m. cz. 314.73):
Obliczono : %C = 57.24 %H = 3.52 %Cl = 11.26 %N = 17.80
Oznaczono : %C = 57.44 %H = 3.54 %Cl = 11.29 %N = 17.77
P r z y k ł a d 4. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(3,4-dichlorofenylo)imidazolidyno-2-onu i kwas 2-furan-2-ylo-2-oksoooctowy i otrzymano 4.4g (63% wydajności) osadu 3-(2-furanylo)-8-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 343-344°C.
Widmo IR (KBr) (ν, cm-1):
1690.99 (C=O triazyny), 1551.49 (C=N), 1219.64 (C-O-C furanylu), 1072.87 (aromatyczne C-Cl)
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
4.21 (s, 4H, 2CH2), 6.68 (dd, J4,5 = 1.8 Hz, J3,4 = 3.4 Hz, 1H, H-4 furanylu), 7.40 (dd, J3,4 = 3.4 Hz, J3,5 = 0.8 Hz, 1H, H-3 furanylu), 7.90 (dd, J4,5 = 1.8 Hz, J3,5 = 0.8 Hz, 1H, H-5 furanylu), 7.70-8.36 (m, 3H fenylu)
Widmo 13C NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
40.0 (C-6, CH2), 44.7 (C-7, CH2), 111.3 (CH, C-4 furanylu), 113.7 (CH, C-3 furanylu), 118.3 (C), 120.0 (CH), 124.9 (CH), 130.1 (CH), 131.0 (C), 138.5 (C), 140.9 (C-4), 144.1 (CH, C-5 furanylu), 146.6 (C, C-2 furanylu), 149.5 (C-3), 150.2 (C-8a)
Analiza elementarna dla wzoru C15H10Cl2N4O2 (m. cz. 349.17):
Obliczono: %C = 51.60 %H = 2.89 %Cl = 20.31 %N = 16.05
Oznaczono: %C = 51.46 %H = 2.90 %Cl = 20.23 %N = 15.99
P r z y k ł a d 5. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(2,6-dichlorofenylo)imidazolidyno-2-onu i kwas 2-furan-2-ylo-2-oksoooctowy i otrzymano 3.5 g (50% wydajności) osadu 3-(2-furanylo)-8-(2,6-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 279-281°C.
Widmo IR (KBr) (ν, cm-1):
1686.61 (C=O triazyny), 1552.58 (C=N), 1220.02 (C-O-C furanylu), 1102.40 (aromatyczne C-Cl)
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
4.06-4.35 (m, 4H, 2CH2), 6.64 (dd, J4,5 = 1.8 Hz, J3,4 = 3.4 Hz, 1H, H-4 furanylu), 7.35 (dd, J3,4 = 3.4 Hz, J3,5 = 0.7 Hz, 1H, H-3 furanylu), 7.82 (dd, J4,5 = 1.8 Hz, = 0.7 Hz, 1H, H-5 furanylu), 7.51-7.85 (m, 3H fenylu)
Widmo 13C NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
41.3 (C-6, CH2), 46.9 (C-7, CH2), 111.2 (CH, C-4 furanylu), 113.0 (CH, C-3 furanylu), 129.0 (CH), 129.2 (CH), 129.9 (C), 131.2 (CH), 131.7 (C), 136.4 (C), 140.5 (C-4), 143.7 (CH, C-5 furanylu), 146.8 (C, C-2 furanylu), 149.7 (C-3), 151.7 (C-8a)
Analiza elementarna dla wzoru C15H10Cl2N4O2 (m. cz. 349.17):
Obliczono : %C = 51.60 %H = 2.89 %Cl = 20.31 %N = 16.05
Oznaczono : %C = 51.68 %H = 2.87 %Cl = 20.26 %N = 16.11
PL 212 442 B1
T a b e l a 1. Cytotoksyczność (wyrażona jako procent hamowania wzrostu komórek) nowych 3-(2-furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onów podstawionych mono- lub dichlorofenylem w stężeniu efektywnym 50 μg/ml
| R | Czas inkubacji | % hamowania wzrostu w liniach komórkowych | ||
| prawidłowej | nowotworowych | |||
| HSF | HeLa | T47D | ||
| 2-ClC6H5 | 24 h | 10 | 80 | 5 |
| 48 h | 20 | 80 | 15 | |
| 72 h | 20 | 100 | 25 | |
| 3-ClC6H5 | 24 h | 25 | 80 | 20 |
| 48 h | 60 | 80 | 50 | |
| 72 h | 75 | 95 | 80 | |
| 4-ClC6H5 | 24 h | 50 | 50 | 0 |
| 48 h | 80 | 75 | 15 | |
| 72 h | 90 | 90 | 15 | |
| 3,4-Cl2C6H4 | 24 h | 0 | 50 | 10 |
| 48 h | 50 | 50 | 20 | |
| 72 h | 80 | 95 | 40 | |
| 2,6-Cl2C6H4 | 24 h | 10 | 80 | 10 |
| 48 h | 15 | 80 | 20 | |
| 72 h | 15 | 95 | 25 |
HSF - human skin fibroblast cells - linia fibroblastów skóry ludzkiej - linia prawidłowa HeLa (ECACC 93021013) - linia komórek ludzkiego raka szyjki macicy T47D (ECACC 85102201) - linia komórek ludzkiego raka piersi
Stężenie efektywne 50 μg/ml odpowiada następującym stężeniom: 158.9 μΜ (pochodna 2-chloro-, 3-chloro- i 4-chlorofenylowa), 143.2 pM (pochodna 3,4-dichloro- i 2,6-dichlorofenylowa).
Claims (5)
1. 3-(2-Furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony podstawione mono- lub dichlorofenylem o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik aromatyczny taki jak mono- lub dichloropodstawiony analog fenylu, zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl.
2. Sposób otrzymywania nowych 3-(2-furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onów podstawionych mono- lub dichlorofenylem o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik aromatyczny taki jak mono- lub dichloropodstawiony analog fenylu, zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza podstawnik aromatyczny mono- lub dichloropodstawiony analog fenylu, zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, a X oznacza halogen, korzystnie jod, chlor lub brom, poddaje się kondensacji z kwasem 2-furan-2-ylo-2-oksooctowym, to jest związkiem o wzorze ogólnym 3, stosując proporcje molowe substratów 1:1
PL 212 442 B1 w środowisku rozpuszczalników organicznych, początkowo w n-butanolu w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez okres 15-45 minut do czasu wytrącenia się osadu, a następnie po dodaniu dimetyloformamidu w ilości potrzebnej do rozpuszczenia osadu, w mieszaninie n-butanolu i dimetyloformamidu we wrzeniu przez okres 5-7 godzin, w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, a po zakończeniu reakcji, wydzielony osad po oddzieleniu od rozpuszczalnika przemywa się wodą lub alkoholem i oczyszcza przez krystalizację z mieszaniny rozpuszczalników polarnych.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako substancje zasadowe wiążące wydzielający się halogenowodór stosuje się trietyloaminę, pirydynę, alkoholany metali alkalicznych, węglan sodu lub potasu.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że krystalizację prowadzi się z użyciem mieszaniny rozpuszczalnika protonowego korzystnie alkoholu metylowego oraz aprotonowego korzystnie dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 1:4 do 1:8.
5. Zastosowanie medyczne 3-(2-furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onów podstawionych mono- lub dichlorofenylem o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik aromatyczny taki jak: mono- lub dichloropodstawiony analog fenylu, zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl do wytwarzania leku na raka szyjki macicy, a takż e na raka piersi.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL393192A PL212442B1 (pl) | 2010-12-09 | 2010-12-09 | 3-(2-Furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony podstawione monolub dichlorofenylem i sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL393192A PL212442B1 (pl) | 2010-12-09 | 2010-12-09 | 3-(2-Furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony podstawione monolub dichlorofenylem i sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL393192A1 PL393192A1 (pl) | 2012-01-16 |
| PL212442B1 true PL212442B1 (pl) | 2012-10-31 |
Family
ID=45510318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL393192A PL212442B1 (pl) | 2010-12-09 | 2010-12-09 | 3-(2-Furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony podstawione monolub dichlorofenylem i sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL212442B1 (pl) |
-
2010
- 2010-12-09 PL PL393192A patent/PL212442B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL393192A1 (pl) | 2012-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Singh et al. | Design, regioselective synthesis and cytotoxic evaluation of 2-aminoimidazole–quinoline hybrids against cancer and primary endothelial cells | |
| FI95259B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 7-substituoitu-2-amino-3,5-dihydro-4H-pyrrolo/3,2-d/pyrimidin-4-onien valmistamiseksi | |
| CA2974697A1 (en) | Pyrimidine-2,4-(1h,3h)-dione derivatives and pharmaceutical compositions thereof and their use as inhibitors of monocarboxylate transporters | |
| JP7149980B2 (ja) | ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体又はその溶媒和物の結晶 | |
| PL212442B1 (pl) | 3-(2-Furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony podstawione monolub dichlorofenylem i sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie | |
| US12351583B2 (en) | Triazolopyrimidines based on thymine nucleobase and methods for producing them | |
| PL225419B1 (pl) | Pochodne 3-(4-nitrofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL224678B1 (pl) | 3-(2-Fenyloetylo)-8-arylo-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- 4(6H)-ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL223702B1 (pl) | 3-(2-Tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4] triazyn-4(6H)-ony podstawione mono- lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL212447B1 (pl) | Pochodne 3-(2-furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i ich zastosownie | |
| PL223922B1 (pl) | Pochodne 3-(2-tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie medyczne | |
| PL225418B1 (pl) | 3-(4-Nitrofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)- ony podstawione mono-lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| Safarov et al. | Preparation of 2‐amino‐5‐methyl‐7H‐1, 3, 4‐thiadiazolo [3, 2‐α] pyrimidin‐7‐ones | |
| PL224679B1 (pl) | 3-Etylo-8-arylo-7,8-dihydroimidazo [2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)- ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL219424B1 (pl) | Estry etylowe kwasów 2-(4-okso-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-3-ylo)octowych, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| Zhang et al. | Synthesis, in Vitro and in Vivo Anticancer Activity of Hybrids of 3-Hydroxy-indolin-2-one and 2, 3-Dihydroquinolin-4 (1H)-one | |
| PL236363B1 (pl) | 3-(Trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- -4(6H)-ony podstawione monochlorofenylem lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL245824B1 (pl) | Pochodne 8-podstawione-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[ 2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| WO2018024265A1 (en) | Substituted heteropentadieno-pyrrolopyrimidine ribonucleosides for therapeutic use | |
| PL236362B1 (pl) | Pochodne 3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem i alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| Vovk et al. | Synthesis of functionalized 2, 3‐dihydrothieno [2, 3‐d] pyrimidin‐4 (1H)‐ones and their recyclization to 2, 3‐dihydrothieno [3, 4‐d] pyrimidin‐4 (1H)‐ones | |
| RU2793759C2 (ru) | Кристаллическая форма пиридо[3,4-d]пиримидинового производного | |
| PL236364B1 (pl) | 8-Podstawione-3-(propan-2-ylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4]triazyn-4(6H)-ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL196751B1 (pl) | Nowe estry etylowe kwasów (54) 7,8-dihydro-6H-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazyno-4-okso-3-mrówkowych i sposób ich wytwarzania | |
| PL196194B1 (pl) | Nowy tricykliczny związek organiczny i sposób jego wytwarzania |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LICE | Declarations of willingness to grant licence |
Effective date: 20120704 |