PL223702B1 - 3-(2-Tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4] triazyn-4(6H)-ony podstawione mono- lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne - Google Patents
3-(2-Tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4] triazyn-4(6H)-ony podstawione mono- lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczneInfo
- Publication number
- PL223702B1 PL223702B1 PL409315A PL40931514A PL223702B1 PL 223702 B1 PL223702 B1 PL 223702B1 PL 409315 A PL409315 A PL 409315A PL 40931514 A PL40931514 A PL 40931514A PL 223702 B1 PL223702 B1 PL 223702B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- dichlorophenyl
- mono
- general formula
- dihydroimidazo
- Prior art date
Links
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- -1 dichlorosubstituted phenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims abstract description 9
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims abstract description 7
- CIBUJJLFAPTMOG-UHFFFAOYSA-N 3-thiophen-2-yl-7,8-dihydro-6H-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4-one Chemical group S1C(=CC=C1)C=1C(N2C(=NN=1)NCC2)=O CIBUJJLFAPTMOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 7
- GHOVLEQTRNXASK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxo-2-thiophen-2-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C1=CC=CS1 GHOVLEQTRNXASK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 3
- WIPKZLIKOXLWCF-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazine Chemical class NNC1=NCCN1 WIPKZLIKOXLWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SOQCCNWGQFEJQQ-UHFFFAOYSA-N O=C1C=NN=C2NCCN12 Chemical compound O=C1C=NN=C2NCCN12 SOQCCNWGQFEJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004716 alpha keto acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- DBKKFIIYQGGHJO-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-oxopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C(=O)OCC DBKKFIIYQGGHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- LSKPJZZFMIUEAG-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)hydrazine Chemical compound CN1CCN=C1NN LSKPJZZFMIUEAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- PMGVOENUYGEMEA-UHFFFAOYSA-N 8-(2-chlorophenyl)-3-thiophen-2-yl-6,7-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)N1CCN2C1=NN=C(C2=O)C=1SC=CC=1 PMGVOENUYGEMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVCSDCKBTYHPSC-UHFFFAOYSA-N 8-(3,4-dichlorophenyl)-3-thiophen-2-yl-6,7-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)N1CCN2C1=NN=C(C2=O)C=1SC=CC=1 OVCSDCKBTYHPSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWFHKECWQYZFLO-UHFFFAOYSA-N 8-(3-chlorophenyl)-3-thiophen-2-yl-6,7-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4-one Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)N1CCN2C1=NN=C(C2=O)C=1SC=CC=1 BWFHKECWQYZFLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQQWSSPPWDJIIP-UHFFFAOYSA-N 8-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-6,7-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazine-3-carbohydrazide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C2=NN=C(C(=O)NN)C(=O)N2CC1 PQQWSSPPWDJIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- GZRRUXIEKNZYDB-UHFFFAOYSA-N [1-(2-chlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound N\N=C1/NCCN1C1=CC=CC=C1Cl GZRRUXIEKNZYDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGDDDLVVZYKFMA-UHFFFAOYSA-N [1-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound N\N=C1/NCCN1C1=CC=C(Cl)C=C1 YGDDDLVVZYKFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical group COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku są 3-(2-tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony podstawione mono- lub dichlorofenylem o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik arylowy, taki jak mono- lub dichloropodstawiony fenyl, zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl, wykazujące silne działanie przeciwnowotworowe. Rozwiązanie obejmuje także związki o wzorze ogólnym 1 do zastosowania w leczeniu nowotworów, korzystnie w leczeniu raka płuc, raka szyjki macicy, raka piersi, a także raka jajnika. Związki będące przedmiotem wynalazku otrzymuje się w wyniku kondensacji odpowiednio podstawionych halogenowodorków hydrazonów imidazolidyno-2-onów z estrem etylowym kwasu 2-(tiofen-2-ylo)glioksalowego, stosując stosunek molowy substratów 1:1, w środowisku rozpuszczalników organicznych w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór. Produkt oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny rozpuszczalników polarnych - aprotonowych i protonowych, zwłaszcza dimetyloformamidu i metanolu.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są biologicznie aktywne pochodne 3-(2-tienylo)-7,8-dihydroimidazo-[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione na N-8 mono- lub dichlorofenylem o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik arylowy taki jak: mono- lub dichloropodstawiony fenyl, zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl. Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania związków oraz ich zastosowanie.
Niektóre znane z piśmiennictwa naukowego (Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A.: Eur. J. Med. Chem. 41,539, 2006; Sztanke K., Pasternak K., Rzymowska J., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M.: Eur. J. Med. Chem. 43, 1085, 2008; Sztanke K., Tuzimski T., Sztanke M., Rzymowska J., Pasternak, K.: Bioorg. Med. Chem. 19, 5103, 2011; Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 21, 7465, 2013) pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu w badaniach in vitro charakteryzowały się znaczącą aktywnością antyproliferacyjną wobec komórek nowotworowych oraz niską cytotoksycznością lub jej brakiem wobec komórek prawidłowych. Niektóre z nich, tj. pochodne tego układu podstawione na N-8 mono- lub dichlorofenylem i 2-furanylem w pozycji C-3 odznaczały się szczególnie silnym działaniem antyproliferacyjnym wobec komórek nowotworowych linii HeLa oraz niską cytotoksycznością wobec komórek prawidłowych linii HSF (Sztanke
K., Sztanke M., Pasternak K.: Patent PL 212442, 2012; Sztanke K., Sztanke M., Pasternak K.: Patent PL 212447, 2012; Sztanke M., Rzymowska 1, Pasternak, K.: Bioorg. Med. Chem. 19, 5103, 2011), a pochodne z rodnikiem arylowym w pozycji N-8 i fenylowym w pozycji C-3 charakteryzowały się zarówno aktywnością przeciwnowotworową, jak i antymetastatyczną (Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009). Potwierdzono też znaczącą aktywność cytotoksyczną wobec komórek nowotworowych N-8 podstawionych arylowych pochodnych 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu posiadających ugrupowanie etoksykarbonylometylowe na C-3 (Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 21, 7465, 2013). Ponadto hydrazyd kwasu 8-(4-metoksyfenylo)-4-okso-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c]-[1,2,4]triazyno-3-mrówkowego wykazał znaczącą aktywność przeciwzapalną i przeciw włóknieniu wątroby (Kandefer-Szerszeń M., Szuster-Ciesielska A., Sztanke K., Pasternak K.: Patent PL 216264, 2014; Szuster-Ciesielska A., Sztanke K., Kandefer-Szerszeń M.: Chem. Biol. Interact. 195, 18, 2012). Natomiast w badaniach behawioralnych in vivo wykazano relatywnie niską toksyczność ostrą (LD50 powyżej 2000 mg/kg m.c. i.p.) oraz znaczącą aktywność analgetyczną pochodnych 7,8- dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu, zawierających w pozycji N-8 podstawniki arylowe a w pozycji C-3 benzyl, podstawiony benzyl lub ugrupowanie metoksykarbonylometylowe (Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 71, 1997; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 147, 1997). Zastrzeżone zaś patentem (Franke W., Klose W., Arndt F.: Patent DE 3302413, 1984) pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu z ugrupowaniem estrowym na C-3 i bez podstawnika arylowego na N-8 odznaczały się selektywną aktywnością herbicydową.
Znane z piśmiennictwa pochodne układu 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu bez podstawnika arylowego na N-8 zostały otrzymane w wyniku kondensacji hydrazonu imidazolidyno-2-onu oraz hydrazonu 1-metyloimidazolidyno-2-onu z α-ketokwasami lub α-ketoestrami (Bruger M., Korte F.: Liebigs Ann. Chem. 764, 112, 1972; Le Count D.J., Taylor P.J.: Tetrahedron 31,433, 1975). Inne pochodne tego układu z podstawnikiem arylowym na N-8 uzyskano w wyniku cyklokondensacji wyjściowych 1-arylo-2-hydrazynoimidazolin z 2-oksokwasami, 2-oksoestrami, estrem dimetylowym i dietylowym kwasu acetylenodikarboksylowego, estrem dietylowym kwasu 2-oksomalonowego lub estrem dietylowym kwasu 2-(hydroksyimino)malonowego oraz szczawianem dietylu (Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 71, 1997; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 223, 1997; Sztanke K.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 59, 235, 2002; Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A.: Eur. J. Med. Chem. 41, 539, 2006; Sztanke K.: Patent PL 199750, 2008; Sztanke K.: Patent PL 199751, 2008; Sztanke K., Matosiuk D., Fidecka S.: Patent PL 196752, 2008; Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009; Sztanke K., Sztanke M., Pasternak K.: Patent PL 212442, 2012; Sztanke K., Sztanke M., Pasternak K.: Patent PL 212447, 2012; Sztanke K., Tuzimski T., Sztanke M., Rzymowska J., Pasternak, K.: Bioorg. Med. Chem. 19, 5103, 2011; Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 21,7465, 2013).
PL 223 702 B1
Będące przedmiotem wynalazku 3-(2-tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony podstawione mono- lub dichlorofenylem stanowią grupę związków nowych dotychczas nieopisanych w literaturze źródłowej.
Wykazano, że otrzymane sposobem według wynalazku związki heterobicykliczne, wykazujące pewne podobieństwo strukturalne do związków endogennych, takich jak zasady azotowe w kwasach nukleinowych, charakteryzują się wyższą i potwierdzoną aktywnością przeciwnowotworową w stosunku do związków opisanych w stanie techniki. Są one stałymi substancjami krystalicznymi, rozpus zczalnymi w polarnych aprotonowych rozpuszczalnikach organicznych, takich jak dimetylosulfotlenek (DMSO) czy dimetyloformamid (DMF).
Związki o wzorze ogólnym 1, według wynalazku otrzymuje się przez kondensację odpowiednio podstawionego halogenowodorku hydrazonu imidazolidyno-2-onu, to jest związku o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza podstawnik arylowy, taki jak; mono- lub dichloropodstawiony fenyl, zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl, a X oznacza halogen, korzystnie jod, chlor lub brom, z estrem etylowym kwasu 2-(tiofen-2-ylo)glioksalowego, to jest związkiem o wzorze ogólnym 3, stosując proporcje molowe substratów 1:1. Kondensację prowadzi się w środowisku rozpuszczalników organicznych, początkowo w metanolu w temperaturze wrzenia aż do wytrącenia się osadu, po czym ogrzewając dodaje się dimetyloformamid w ilości potrzebnej do całkowitego rozpuszczenia się osadu, a powstały klarowny roztwór reakcyjny ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez okres 1-6 godzin celem dokończenia reakcji. Reakcję prowadzi się w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, korzystnie w obecności trietyloaminy, pirydyny, alkoholanów metali alkalicznych, węglanu sodu lub potasu. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną zatęża się przez oddestylowanie rozpuszczalników do 1/3 objętości pod zmniejszonym ciśnieniem i oziębia się, a w ydzielony osad odsącza się, przemywa na sączku kolejno wodą i zimnym metanolem w celu usunięcia soli zawierających chemicznie związany halogenowodór. Następnie usuwa się rozpuszczalniki, a pozostałość oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny rozpuszczalników polarnych: aprot onowego, korzystnie dimetyloformamidu i protonowego, korzystnie alkoholu metylowego w stosunku objętościowym od 2:1 do 6:1.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związków podstawionych na N-8 mono- lub dichlorofenylem o wzorze ogólnym 1, w którym R ma wyżej podane znaczenie w leczeniu nowotworów, a zwłaszcza w leczeniu raka płuc, raka szyjki macicy, raka piersi, a także raka jajnika.
Otrzymane według wynalazku nowe związki wykazują silne działanie przeciwnowotworowe. Działanie to potwierdzono w badaniach in vitro na następujących liniach komórkowych:
1. A549 (ECACC 86012804) - komórki ludzkiego raka płuc (referencyjna linia nowotworowa)
2. HeLa (ECACC 93021013) - komórki ludzkiego raka szyjki macicy (referencyjna linia nowotworowa)
3. T47D (ECACC 85102201) - komórki ludzkiego raka piersi (referencyjna linia nowotworowa)
4. TOV112D (ATCC CRL-11731) - komórki ludzkiego raka jajnika (referencyjna linia nowotworowa).
Aktywność przeciwnowotworową badanych związków określono immunocytochemiczną metodą interkorporacyjną z 5-bromo-2'-deoksyurydyną (BrdU) po 24, 48 i 72 godzinach inkubacji, a wyniki, wyrażone jako procent hamowania wzrostu komórek prawidłowych i nowotworowych, przedstawiono w Tabeli 1.
Wszystkie nowo zsyntetyzowane związki w stężeniu efektywnym 50 μg/ml odznaczały się znaczącą cytotoksycznością wobec komórek nowotworowych linii A549, Hela, T47D oraz TOV112D. Ponadto pochodne: 2-chlorofenylowa, 4-chlorofenylowa i 3,4-dichlorofenylowa wykazały wyraźnie zaznaczoną niższą cytotoksyczność wobec komórek prawidłowych linii Vero po 24- i 48-godzinnym okresie inkubacji. Z przeprowadzonych badań wynika, że najwyższą cytotoksycznością w stosunku do komórek linii nowotworowych odznaczała się pochodna 3-chlorofenylowa, która dodana do hodowli komórek linii A549, HeLa i TOV112D w stężeniu 50 μg/ml po 24, 48 i 72 godzinach inkubacji hamowała ich wzrost odpowiednio o 90, 100 i 100%. Ponadto zastosowana w tym samym stężeniu po 24, 48 i 72 godzinach inkubacji powodowała całkowite zahamowanie wzrostu komórek linii T47D.
P r z y k ł a d 1. Do roztworu 0,02 mola (6,8 g) jodowodorku hydrazonu 1-(2-chlorofenylo)-imidazolidyno-2-onu w 20 ml metanolu dodano 0,02 mola (3,68 g co odpowiada 2,95 ml) estru etylowego kwasu 2-(tiofen-2-ylo)glioksalowego i umieszczono w kolbie okrągłodennej o pojemności 100 ml, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, mieszadło mechaniczne i wkraplacz. Podczas ciągłego mieszania z wkraplacza dodano 2,8 ml trietyloaminy i ogrzewano przez 10 minut w temperaturze wrzenia roz4
PL 223 702 B1 puszczalnika do wytrącenia się osadu. Następnie dodano 20 ml dimetyloformamidu celem rozpuszczenia osadu, a klarowny roztwór reakcyjny utrzymywano w temperaturze wrzenia mieszając przez 4 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono do 1/2 objętości, oziębiono, a powstały osad odsączono i przemyto na sączku wodą (4 x 5 ml) a następnie zimnym metanolem (2 x 5 ml). Po wysuszeniu surowy osad przekrystalizowano z mieszaniny dimetyloformamidu i metanolu w stosunku objętościowym 2:1. Otrzymano 3,64 g (55% wydajności teoretycznej) osadu 3-(2-tienylo)-8-(2-chlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 244-245°C.
Widmo 1H NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
4.09 (t, J = 8.6 Hz, 2H, CH2), 4.35 (t, J = 8.6 Hz, 2H, CH2), 7.14-8.06 (m, 7H: 4H fenylu i 3H tienylu: H-4, H-3, H-5).
Widmo, 13C NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
41.6 (C-6, CH2), 47.4 (C-7, CH2), 127.8 (CH), 127.9 (CH), 128.2 (CH), 128.3 (CH), 129.8 (CH), 129.8 (CH), 130.3 (CH), 131.5 (C), 135.2 (C), 136.9 (C), 143.7 (C-4), 150.6 (C-3), 152.5 (C-8a).
Analiza elementarna dla wzoru C15H11CIN4OS (m. cz. 330,79):
Obliczono: %C = 54,46; %H = 3,35; %Cl = 10,72; %N = 16,94; %S = 9,69 Oznaczono: %C = 54,60; %H = 3,36; %Cl = 10,76; %N = 16,90; %S = 9,66.
P r z y k ł a d 2. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 do reakcji użyto jodowodorek h ydrazonu 1-(3-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu, ester etylowy kwasu 2-(tiofen-2-ylo)glioksalowego, trietyloaminę i otrzymano 3,57 g (54% wydajności teoretycznej) osadu 3-(2-tienyIo)-8-(3-chlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 256-257°C (po krystalizacji z mieszaniny dimetyloformamidu i metanolu w stosunku objętościowym 5:1).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
4.22 (4H, 2CH2), 7.16-8.20 (m, 7H: 4H fenylu i 3H tienylu: H-4, H-3, H-5).
Widmo 13C NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
40.5 (C-6, CH2), 45.1 (C-7, CH2), 116.7(CH), 118.3 (CH), 123.1 (CH), 128.0 (CH), 128.7 (CH), 129.0 (CH), 130.6 (CH), 133.5 (C), 136.6 (C), 140.2 (C-4), 144.5 (C), 150.6 (C-3), 151.0 (C-8a).
Analiza elementarna dla wzoru C15H11CIN4OS (m. cz. 330,79):
Obliczono: %C = 54,46; %H = 3,35; %Cl = 10,72; %N = 16,94; %S = 9,69 Oznaczono: %C = 54,64; %H = 3,34; %Cl = 10,68; %N = 16,99; %S = 9,71.
P r z y k ł a d 3. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(4-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu, ester etylowy kwasu 2-(tiofen-2-ylo)glioksalowego, trietyloaminę i otrzymano 3.97 g (60% wydajności teoretycznej) osadu 3-(2-tienylo)-8-(4-chlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4-(6H)onu o temperaturze topnienia 311-313°C (po krystalizacji z mieszaniny dimetyloformamidu i metanolu w stosunku objętościowym 4:1).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
4.18-4.26 (m, 4H, 2CH2), 7.17, 7.66, 8.10 (3H tienylu: H-4, H-3, H-5), 7.51 (dd, J = 9.0 Hz, 2H fenylu: H-2' i H-6'), 7.93 (dd, J = 9.0 Hz, 2H fenylu: H-3' i H-5').
Widmo 13C NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
(C-6, CH2), 45.1 (C-7, CH2), 120.1 (2CH), 127.2 (C), 127.9 (CH), 128.4 (CH), 128.7 (CH), 128.7 (2CH), 136.6 (C), 137.7 (C), 144.2 (C-4), 150.5 (C-3), 150.9 (C-8a).
Analiza elementarna dla wzoru C15H11CIN4OS (m. cz. 330,79):
Obliczono: %C = 54,46; %H = 3,35; %Cl = 10,72; %N = 16,94; %S = 9,69 Oznaczono: %C = 54,28; %H = 3,36; %Cl = 10,69; %N = 16,88; %S = 9,72.
P r z y k ł a d 4. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 do reakcji użyto jodowodorek h ydrazonu 1-(3,4-dichlorofenylo)imidazolidyno-2-onu, ester etylowy kwasu 2-(tiofen-2-ylo)glioksalowego, trietyloaminę i otrzymano 4,89 g (67% wydajności teoretycznej) osadu 3-(2-tienylo)-8-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o temperaturze topnienia 307-308°C (po krystalizacji z mieszaniny dimetyloformamidu i metanolu w stosunku objętościowym 6:1).
Widmo 1H NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
4.23 (4H, 2CH2), 7.17-8.35 (m, 6H: 3H fenylu i 3H tienylu: H-4, H-3, H-5).
Widmo 13C NMR (DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
(C-6, CH2), 45.1 (C-7, CH2), 118.3 (CH), 119.8 (CH), 124.9 (C), 127.9 (CH), 128.7 (CH), 129.0 (CH), 130.7 (CH), 131.3 (C), 136.4 (C), 138.8 (C), 144.6 (C-4), 150.4 (C-3), 150.8 (C-8a).
Analiza elementarna dla wzoru C15H10Cl2N4OS (m. cz. 365,24):
Obliczono: %C = 49,33; %H = 2,76; %Cl = 19,41; %N = 15,34; %S = 8,78 Oznaczono: %C = 49,50; %H = 2,75; %Cl = 19,48; %N = 15,28; %S = 8,75.
PL 223 702 B1
T a b e l a 1. Cytotoksyczność (wyrażona jako procent hamowania wzrostu komórek) nowych pochodnych 3-(2-tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawionych mono- lub dichlorofenylem w stężeniu efektywnym 50 μg/ml
| R | Czas inkubacji | % hamowania wzrostu w liniach komórkowych | ||||
| prawidłowej | nowotworowych | |||||
| Vero | A549 | HeLa | T47D | TOV112D | ||
| 2-ClC6H4 | 24 h | 50 | 75 | 50 | 95 | 80 |
| 48 h | 60 | 95 | 80 | 100 | 95 | |
| 72 h | 75 | 95 | 90 | 100 | 100 | |
| 3-ClC6H4 | 24 h | 100 | 90 | 90 | 100 | 90 |
| 48 h | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| 72 h | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| 4-ClC6H4 | 24 h | 25 | 80 | 50 | 90 | 75 |
| 48 h | 60 | 90 | 90 | 100 | 90 | |
| 72 h | 90 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| 3,4-Cl2C6Ha | 24 h | 25 | 90 | 50 | 90 | 90 |
| 48 h | 50 | 100 | 90 | 100 | 100 | |
| 72 h | 90 | 100 | 100 | 100 | 100 |
Vero - (ECACC 88020401) - klon GMK, komórki nerki małpy zielonej - Macaccus rhesus (referencyjna linia prawidłowa)
A-549 (ECACC 86012804) - komórki ludzkiego raka płuc (referencyjna linia nowotworowa)
HeLa (ECACC 93021013) - komórki ludzkiego raka szyjki macicy (referencyjna linia nowotworowa)
T47D (ECACC 85102201) - komórki ludzkiego raka piersi (referencyjna linia nowotworowa) TOV112D (ATCC CRL-11731) - komórki ludzkiego raka jajnika (referencyjna linia nowotworowa) Stężenie efektywne 50 μg/ml odpowiada następującym stężeniom molowym: 0.151 mM (pochodna 2-chloro-, 3-chloro- i 4-chlorofenylowa), 0.137 mM (pochodna 3,4-dichlorofenylowa).
Claims (5)
1. 3-(2-Tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony podstawione mono- lub dichlorofenylem o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza aryl, taki jak: mono- lub dichloropodstawiony fenyl, zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl.
2. Sposób otrzymywania 3-(2-tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onów podstawionych mono- lub dichlorofenylem o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik arylowy, taki jak: mono- lub dichloropodstawiony fenyl, zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza halogen, korzystnie jod, chlor lub brom, poddaje się kondensacji z estrem etylowym kwasu 2-(tiofen-2-ylo)glioksalowego, to jest związkiem o wzorze ogólnym 3, stosując proporcje molowe substratów 1:1 w środowisku rozpuszczalników organicznych, początkowo w metanolu
PL 223 702 B1 w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika do czasu wytrącenia się osadu, po czym ogrzewając dodaje się dimetyloformamid w ilości potrzebnej do rozpuszczenia osadu i ogrzewa w mieszaninie metanolu i dimetyloformamidu we wrzeniu przez okres 1-6 godzin, w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, a po zakończeniu reakcji, wydzielony osad po oddzieleniu od rozpuszczalników przemywa się wodą i alkoholem i oczyszcza przez krystalizację z mieszaniny ro zpuszczalników polarnych.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako substancje zasadowe wiążące wydzielający się halogenowodór stosuje się trietyloaminę, pirydynę, alkoholany metali alkalicznych, węglan sodu lub potasu.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że krystalizację prowadzi się z użyciem mieszaniny rozpuszczalników polarnych: aprotonowego, korzystnie dimetyloformamidu i protonowego, korzys tnie metanolu w stosunku objętościowym od 2:1 do 6:1.
5. 3-(2-Tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony podstawione mono- lub dichlorofenylem o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik arylowy, taki jak: mono- lub dichloropodstawiony fenyl, zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl, do zastosowania w leczeniu nowotworów, korzystnie w leczeniu raka płuc, raka szyjki macicy, raka piersi, a także raka jajnika.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL409315A PL223702B1 (pl) | 2014-08-29 | 2014-08-29 | 3-(2-Tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4] triazyn-4(6H)-ony podstawione mono- lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL409315A PL223702B1 (pl) | 2014-08-29 | 2014-08-29 | 3-(2-Tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4] triazyn-4(6H)-ony podstawione mono- lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL409315A1 PL409315A1 (pl) | 2015-04-27 |
| PL223702B1 true PL223702B1 (pl) | 2016-10-31 |
Family
ID=52987895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL409315A PL223702B1 (pl) | 2014-08-29 | 2014-08-29 | 3-(2-Tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4] triazyn-4(6H)-ony podstawione mono- lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL223702B1 (pl) |
-
2014
- 2014-08-29 PL PL409315A patent/PL223702B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL409315A1 (pl) | 2015-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2019507787A (ja) | ピリジニルアミノピリミジン誘導体の塩、その製造方法及びその使用 | |
| FI95259B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 7-substituoitu-2-amino-3,5-dihydro-4H-pyrrolo/3,2-d/pyrimidin-4-onien valmistamiseksi | |
| KR20190035680A (ko) | 벨리노스테트의 다형태 및 이의 제조 방법 | |
| Ismailova et al. | Targeted synthesis and in vitro bactericidal and fungicidal activities of 2-alkylthio-5-(p-aminophenyl)-1, 3, 4-oxadiazoles. | |
| CZ2015496A3 (cs) | Krystalické formy solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a jejich příprava | |
| ES2902874T3 (es) | Proceso químico para preparar derivados de imidazopirrolidinona y sus intermedios | |
| US10392417B2 (en) | Polymorph of regadenoson and process for preparation thereof | |
| PL223702B1 (pl) | 3-(2-Tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4] triazyn-4(6H)-ony podstawione mono- lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| JPS634544B2 (pl) | ||
| PL224678B1 (pl) | 3-(2-Fenyloetylo)-8-arylo-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- 4(6H)-ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| RU2502738C2 (ru) | 1,6'-ДИАРИЛ-3-АРОИЛ-4-ГИДРОКСИ-1',3'-ДИМЕТИЛСПИРО[ПИРРОЛ-2,5'-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН]-2',4',5(1Н,1'Н,3'Н)-ТРИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| PL223922B1 (pl) | Pochodne 3-(2-tienylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie medyczne | |
| PL225419B1 (pl) | Pochodne 3-(4-nitrofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| US12351583B2 (en) | Triazolopyrimidines based on thymine nucleobase and methods for producing them | |
| PL212442B1 (pl) | 3-(2-Furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony podstawione monolub dichlorofenylem i sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie | |
| PL243307B1 (pl) | Pochodne 3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem i alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL243308B1 (pl) | 3-(4-Fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- 4(6H)-ony podstawione monochlorofenylem lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| WO2018097295A1 (ja) | ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン誘導体又はその溶媒和物の結晶 | |
| PL212447B1 (pl) | Pochodne 3-(2-furanylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i ich zastosownie | |
| PL225418B1 (pl) | 3-(4-Nitrofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)- ony podstawione mono-lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL245824B1 (pl) | Pochodne 8-podstawione-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[ 2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| AL-SULTANI et al. | Antioxidant Activity of some New synthesised benzo [d] imidazo [2, 1-b] thiazole derivatives. | |
| PL224679B1 (pl) | 3-Etylo-8-arylo-7,8-dihydroimidazo [2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)- ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| Safarov et al. | Preparation of 2‐amino‐5‐methyl‐7H‐1, 3, 4‐thiadiazolo [3, 2‐α] pyrimidin‐7‐ones | |
| PL236362B1 (pl) | Pochodne 3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem i alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |