PL215462B1

PL215462B1 - Optycznie czynne chiralne ciecze jonowe oraz sposób ich wytwarzania

Info

Publication number: PL215462B1
Application number: PL398937A
Authority: PL
Inventors: Joanna Feder-Kubis
Original assignee: Politechnika Wroclawska
Priority date: 2012-04-23
Filing date: 2012-04-23
Publication date: 2013-12-31
Also published as: PL398937A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są optycznie czynne chiralne ciecze jonowe, wykazujące właściwości grzybobójcze oraz sposób wytwarzania optycznie czynnych chiralnych cieczy jonowych.

Znane są z polskiego opisu patentowego nr PL 186744 nowe sole imidazoliowe oraz zastosowanie podstawionych czwartorzędowych soli imidazoliowych jako środków grzybobójczych. Chlorek 1-decylo-3-heksyloksymetyloimidazoliowy wykazał skuteczne działanie wobec grzybów. Badania właściwości grzybobójczej wykonano metodą pożywkową stosując trzy gatunki grzybów: grzyb rozkładu brunatnego Coniophora puteana BAM 15, grzyb rozkładu białego Trametes versicolor szczep CTB 863 A, grzyb rozkładu szarego Chaetomium globosum CTFT. Badany chlorek wobec Chaetomium globosum wykazał: ED50 = 10-25, ED100 = 250-500, LD = 500-750ppm; wobec Coniophora puteana: ED50 < 10, ED100 = 50-100, LD = 100-250ppm i wobec Trametes versicolor: ED50 = 25-50, ED100 = 100-250, LD = 100-250ppm.

Optycznie czynne chiralne ciecze jonowe zawierające dwa komponenty (1S,2R,5S)-(+)-mentolu i aktywny farmakologicznie anion, będące przedmiotem wynalazku nie zostały dotychczas opisane w literaturze.

Optycznie czynne chiralne ciecze jonowe o wzorze ogólnym 1, zawierające w części kationowej dwie grupy (1S,2R,5S)-(+)-mentolu połączone z atomem azotu typu pirolowego imidazolu w pozycji N-1 oraz z atomem azotu typu pirydyniowego imidazolu w pozycji N-3, natomiast w części anionowej oznaczony symbolem X anion organiczny o znacznej aktywności farmakologicznej, taki jak: L-(+)-mleczan, salicylan, p-aminosalicylan, p-aminobenzoesan lub ibuprofen.

Struktury nowych połączeń charakteryzują się sześcioma chiralnymi centrami zlokalizowanymi na kationie. W przypadku mleczanu 1,3-di[(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetylo]imidazoliowego siódme centrum symetrii zlokalizowane jest na anionie.

Sposób wytwarzania optycznie czynnych chiralnych cieczy jonowych, o wzorze ogólnym 1, zawierających w części kationowej dwie grupy (1S,2R,5S)-(+)-mentolu połączone z atomem azotu typu pirolowego imidazolu w pozycji N-1 oraz z atomem azotu typu pirydyniowego imidazolu w pozycji N-3, natomiast w części anionowej oznaczony symbolem X anion organiczny o znacznej aktywności farmakologicznej, taki jak: L-(+)-mleczan, salicylan, p-aminosalicylan, p-aminobenzoesan lub ibuprofen, według wynalazku polega na tym, że symetryczny chiralny chlorek 1,3-di[(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetylo]imidazoliowy, o wzorze ogólnym 2, poddaje się reakcji wymiany z aktywnymi farmakologicznie solami organicznymi, wybranymi z grupy obejmującej: L-(+)-mleczan sodu, salicylan sodu, p-aminosalicylan sodu, p-aminobenzoesan potasu lub 2-(p-izobutylofenylo)propionian sodu - ibuprofen, użytymi w stosunku bliskim równomolowemu, korzystnie równym od 0,75 do 1,6, w temperaturze od 273 do 373K, w obecności rozpuszczalnika organicznego lub w wodzie.

Korzystnie rozpuszczalnik organiczny wybrany jest z grupy obejmującej: THF - tetrahydrofuran, octan etylu, chloroform, aceton, DMSO - dimetylosulfotlenek, DMF - dimetyloformamid, alkohole pierwszorzędowe o ilości atomów węgla od 1 do 4, toluen, eter dietylowy, heksan, heptan lub chlorek metylenu.

Sposób według wynalazku umożliwia wytworzenie nowych optycznie czynnych chiralnych cieczy jonowych zawierających w części kationowej dwie grupy (1S,2R,5S)-(+)-mentolu oraz aktywny farmakologicznie anion w reakcji chlorku 1,3-di[(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetylo]imidazoliowego z odpowiednią solą organiczną z wysoką wydajnością. Optycznie czynne chiralne ciecze jonowe w zależności od rodzaju anionu są cieczami w temperaturze pokojowej oraz ciałami stałymi o niskich temperaturach topnienia (poniżej 373K). Wszystkie uzyskane połączenia kation-anion należą do grupy cieczy jonowych. Ze względu na obecność pochodnych (1S,2R,5S)-(+)-mentolu należą do chiralnych cieczy jonowych. Wśród ciekłych w temperaturze pokojowej związków według wynalazku są ciecze hydrofobowe oraz ciecze hydrofilowe, ciekłe w szerokim zakresie temperatury. Są to ciecze jonowe o niskiej prężności par w temperaturze pokojowej, stabilne w szerokim zakresie temperatur.

Gęstości otrzymanych związków, wyznaczone w temperaturze 303,15K, mieszczą się w przedzia₃ le 1,2 do 1,75 g/cm³. Wszystkie otrzymane nowe sole symetryczne rozpuszczają dobrze związki organiczne.

Struktury symetrycznych chiralnych cieczy jonowych, według wynalazku, zawierające dodatkowo komponent anionu farmakologicznego, wykazują znaczną aktywność biologiczną. Cechę tą sprawdzono określając właściwości grzybobójcze otrzymanych soli. Badania wykonano wobec szczepu Rhodotorula rubra. Z 1 g danej symetrycznej soli imidazoliowej sporządzono roztwór wodny,

PL 215 462 B1 którym działano na szczep Rhodotorula rubra. Wyznaczono wartości minimalnego stężenia zabijającego grzyby. Aktywność grzybobójcza wobec tego szczepu jest podobna, a w niektórych przypadkach większa w stosunku do stosowanego wzorca - chlorku benzalkoniowego.

Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w przykładach wytwarzania nowych związków.

P r z y k ł a d 1

Sposób wytwarzania mleczanu 1,3-di[(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetylo]imidazoliowego przedstawionego wzorem 3, polega na tym, że w kolbie, zaopatrzonej w dipol magnetyczny, rozpuszcza się ₃

0,45 mola chlorku 1,3-di[(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetylo]imidazoliowego w 35 cm³ eteru dietylowego. Następnie dodaje się 0,60 mola L-(+)-mleczanu sodu, w formie roztworu eterowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej. Po 2 godzinach odparowuje się rozpuszczalnik, a ciekły produkt reakcji przemywa się trzykrotnie wodą destylowaną i ostatecznie suszy się w eksykatorze próżniowym. Wydajność reakcji wynosi 98%.

W podobny sposób przeprowadza się tą reakcję używając jako rozpuszczalnik heksan - wydajność reakcji wynosi 97%, jak również heptan - wydajność reakcji wynosi 95%.

Analiza elementarna i spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego potwierdzają strukturę otrzymanego mleczanu.

Analiza elementarna (%) dla C28H50N2O5 (494,80): wartości teoretyczne: C 67,96; H 10,21; N 5,66; wartości doświadczalne: C 67,87; H 10,31; N 5,57.

Widmo ¹H NMR mleczanu 1,3-di [(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetylo]imidazoliowego: (CDCI3,

25°C) δ [ppm] = 0,55 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 0,91 (m, 18H); 1,27 (m, 2H); 1,34 (d, 3H); 1,46 (m, 2H); 1,67 (m, 4H); 2,03 (m, 4H); 3,37 (td, J^1,3 = 10,7 Hz, J^1,2 = 4,3 Hz, 2H); 4,11 (q, 1H); 5,62 oraz 5,74 (d, J = 10,5 Hz oraz J = 10,4 Hz, 4H, AB system); 7,50 (m, 1H); 7,51 (m, 1H); 9,68 (m, 1H).

P r z y k ł a d 2

W celu wytwarzania salicylanu 1,3-di[(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetylo]imidazoliowego przed₃ stawionego wzorem 4, do reaktora o pojemności 250 cm³ wprowadza się 0,8 mola chlorku ₃

1,3-di[(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetylo]imidazoliowego, uprzednio rozpuszczonego w 60 cm³ acetonu. Następnie dodaje się 0,95 mola salicylanu sodu uprzednio rozpuszczonego w wodzie. Reakcję prowadzi się w temperaturze 288K przez 15 minut. Odparowuje się rozpuszczalnik, a produkt w postaci cieczy jonowej przemywa się wodą destylowaną. Wydajność reakcji wynosi 99%.

W podobny sposób przeprowadza się reakcję używając jako rozpuszczalnik następujące alkohole alifatyczne: metanol - wydajność reakcji wynosi 97%, etanol - wydajność reakcji wynosi 98%, propanol - wydajność reakcji wynosi 93% oraz butanol - wydajność reakcji wynosi 90%.

Analiza elementarna i spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego potwierdzają strukturę otrzymanego salicylanu.

Analiza elementarna (%) dla C32H50N2O5 (542,84): wartości teoretyczne: C 70,80; H 9,30; N 5,16; wartości doświadczalne: C 70,87; H 9,21; N 5,09.

Widmo ¹H NMR salicylanu 1,3-di[(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetylo]imidazoliowego: (CDCI3,

25°C) δ [ppm] = 0,58 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 0,91 (m, 18H); 1,26 (m, 2H); 1,45 (m, 2H); 1,65 (m, 4H); 2,03 (m, 4H); 3,37 (td, J^1,3 = 10,6 Hz, J^1,2 = 4,3 Hz, 2H); 5,62 oraz 5,75 (d, J = 10,55 Hz oraz J = 10,6 Hz, 4H, AB system); 6,64 (m, 1H); 6,67 (m, 1H); 7,17 (m, 1H); 7,51 (m, 1H); 7,53 (m, 1H); 7,75 (m, 1H); 9,67 (m, 1H); 15,7 (m, 1H).

P r z y k ł a d 3

Sposób wytwarzania p-aminosalicylanu 1,3-di[(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetylo]imidazoliowego przedstawionego wzorem 5, polega na tym, że w szklanym naczyniu rozpuszcza się 0,5 mola chlorku ₃

1,3-di[(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetylo]imidazoliowego w 20 cm³ chlorku metylenu. Następnie intensywnie mieszając dodaje się 0,65 mola p-aminosalicylan sodu, uprzednio rozpuszczonego w chlorku metylenu. Reakcję prowadzi się w temperaturze 298K. Po 12 godzinach otrzymuje się produkt reakcji wymiany, w postaci cieczy jonowej, który uzyskuje się, po uprzednim odparowaniu rozpuszczalnika. Następnie p-aminosalicylan imidazoliowy przemywa się czterokrotnie wodą destylowaną i ostatecznie suszy się w eksykatorze próżniowym. Wydajność reakcji wynosi 97%.

W podobny sposób przeprowadza się tą reakcję używając jako rozpuszczalnik octan etylu - wydajność reakcji wynosi 91%, jak również chloroform - wydajność reakcji wynosi 95%.

PL 215 462 B1

Zawartość p-aminosalicylanu imidazoliowego w produkcie, oznaczona metodą miareczkowania dwufazowego, według EN ISO 2871-1:2010, wyniosła 98%. Analiza elementarna potwierdziła strukturę otrzymanego p-aminosalicylanu.

Analiza elementarna (%) dla C32H51N3O4 (541,86): wartości teoretyczne: C 70,93; H 9,51; N 7,76; wartości doświadczalne: C 70,83; H 9,59; N 7,86.

P r z y k ł a d 4

Sposób wytwarzania p-aminobenzoesanu 1,3-di[(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetylo]imidazoliowego przedstawionego wzorem 6, polega na tym, że w kolbie, zaopatrzonej w dipol magnetyczny, ₃ rozpuszcza się 0,55 mola chlorku 1,3-di[(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetylo]imidazoliowego w 35 cm³toluenu. Następnie dodaje się 0,55 mola p-aminobenzoesanu potasu, w formie roztworu toluenowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze 373K. Po 2 godzinach odparowuje się rozpuszczalnik, a ciekły produkt reakcji suszy się w eksykatorze próżniowym. Wydajność reakcji wynosi 97%.

W podobny sposób przeprowadza się tą reakcję używając jako rozpuszczalnik THF - wydajność reakcji wynosi 94%.

Zawartość p-aminobenzoesanu imidazoliowego w produkcie, oznaczona metodą miareczkowania dwufazowego, według EN ISO 2871-1 : 2010, wyniosła 97,5%. Analiza elementarna potwierdziła strukturę otrzymanego p-aminobenzoesanu 1,3-di[(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetylo]imidazoliowego.

Analiza elementarna (%) dla C32H51N3O5 (557,86): wartości teoretyczne: C 68,89; H 9,23; N 7,53; wartości doświadczalne: C 68,75; H 9,31; N 7,69.

P r z y k ł a d 5

Sposób wytwarzania ibuprofenu 1,3-di[(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetylo]imidazoliowego przedstawionego wzorem 7, polega na tym, że w kolbie dwuszyjnej umieszcza się 0,6 mola chlorku ₃

1,3-di[(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetylo]imidazoliowego oraz 25 cm³ DMSO. Następnie intensywnie mieszając dodaje się 0,75 mola 2-(p-izobutylofenylo)propionianu sodu. Reakcję prowadzi się w temperaturze 273K. Po 2 godzinach mieszaninę poreakcyjną przenosi się do lodówki i pozostawia się na 24h. Otrzymuje się produkt reakcji wymiany, w postaci ciekłej, po uprzednim odparowaniu rozpuszczalnika. Ibuprofen imidazoliowy przemywa się trzykrotnie wodą destylowaną i ostatecznie suszy się w eksykatorze próżniowym. Wydajność reakcji wynosi 98%.

W podobny sposób przeprowadza się tą reakcję używając jako rozpuszczalnik DMF - wydajność reakcji wynosi 98%.

Analiza elementarna i spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego potwierdzają strukturę otrzymanego ibuprofenu.

Analiza elementarna (%) dla C38H62N2O4 (611,02): wartości teoretyczne: C 74,69; H 10,25; N 4,58; wartości doświadczalne: C 74,55; H 10,37; N 4,50.

Widmo ¹H NMR ibuprofenu 1,3-di [(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetylo]imidazoliowego: (CDCl3,

25°C) δ [ppm] = 0,58 (d, J = 6,9 Hz, 6H); 0,88 (s, 6H); 0,91 (m, 18H); 1,26 (m, 2H); 1,45 (m, 5H); 1,65 (m, 4H); 1,84 (m, 1H); 2,03 (m, 4H); 2,44 (m, 2H); 3,34 (td, J^1,3 = 10,7 Hz, J^1,2 = 4,3 Hz, 2H); 3,69 (m, 1H); 5,62 oraz 5,75 (d, J = 10,55 Hz oraz J = 10,6 Hz, 4H, AB system); 7,09 (m, 2H); 7,20 (m, 2H); 7,50 (m, 1H); 7,51 (m, 1H); 9,68 (m, 1H).

Claims

1. Optycznie czynne chiralne ciecze jonowe o ogólnym wzorze 1, zawierające w części kationowej dwie grupy (1S,2R,5S)-(+)-mentolu połączone z atomem azotu typu pirolowego imidazolu w pozycji N-1 oraz z atomem azotu typu pirydyniowego imidazolu w pozycji N-3, natomiast w części anionowej oznaczony symbolem X anion organiczny o znacznej aktywności farmakologicznej, taki jak: L-(+)-mleczan, salicylan, p-aminosalicylan, p-aminobenzoesan lub ibuprofen.

2. Sposób wytwarzania optycznie czynnych chiralnych cieczy jonowych, o wzorze ogólnym 1, zawierających w części kationowej dwie grupy (1S,2R,5S)-(+)-mentolu połączone z atomem azotu typu pirolowego imidazolu w pozycji N-1 oraz z atomem azotu typu pirydyniowego imidazolu w pozycji N-3, natomiast w części anionowej oznaczony symbolem X anion organiczny o znacznej aktywności farmakologicznej, taki jak: L-(+)-mIeczan, salicylan, p-aminosalicylan, p-aminobenzoesan lub ibuprofen,

PL 215 462 B1 znamienny tym, że symetryczny chiralny chlorek 1,3-di[(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetylo]imidazoliowy, o wzorze ogólnym 2, poddaje się reakcji wymiany z aktywnymi farmakologicznie solami organicznymi, wybranymi z grupy obejmującej: L-(+)-mleczan sodu, salicylan sodu, p-aminosalicylan sodu, p-aminobenzoesan potasu lub 2-(p-izobutylofenylo)propionian sodu - ibuprofen, w temperaturze od 273 do 373K, w obecności rozpuszczalnika organicznego lub w wodzie.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że rozpuszczalnik organiczny wybrany jest z grupy obejmującej: THF - tetrahydrofuran, octan etylu, chloroform, aceton, DMSO - dimetylosulfotlenek, DMF - dimetyloformamid, alkohole pierwszorzędowe o ilości atomów węgla od 1 do 4, toluen, eter dietylowy, heksan, heptan lub chlorek metylenu.

4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosunek molowy chlorku 1,3-di[(1S,2R,5S)-(+)-mentoksymetylo]imidazoliowego do aktywnej farmakologicznie soli organicznej wynosi od 0,75 do 1,6.