PL207877B1 - Sól acetylo L-karnityny z organicznymi kwasami dikarboksylowymi oraz metody jej otrzymywania - Google Patents

Sól acetylo L-karnityny z organicznymi kwasami dikarboksylowymi oraz metody jej otrzymywania

Info

Publication number
PL207877B1
PL207877B1 PL371130A PL37113002A PL207877B1 PL 207877 B1 PL207877 B1 PL 207877B1 PL 371130 A PL371130 A PL 371130A PL 37113002 A PL37113002 A PL 37113002A PL 207877 B1 PL207877 B1 PL 207877B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acetyl
carnitine
fumarate
crystalline
solution
Prior art date
Application number
PL371130A
Other languages
English (en)
Other versions
PL371130A1 (pl
Inventor
Aldo Fassi
Original Assignee
Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma Tau Ind Farmaceuti filed Critical Sigma Tau Ind Farmaceuti
Publication of PL371130A1 publication Critical patent/PL371130A1/pl
Publication of PL207877B1 publication Critical patent/PL207877B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/02—Preparation of carboxylic acid esters by interreacting ester groups, i.e. transesterification

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Opis wynalazku
Prezentowany wniosek dotyczy soli kwaśnego fumaranu acetylo L-karnityny, opisywanej poniżej w skrócie jako ALCFH, jako nowej, stałej, krystalicznej i niehigroskopijnej substancji oraz metod otrzymywania jej i układów, których jest aktywnym składnikiem.
W celu dokł adnego zrozumienia prezentowanego projektu, konieczne jest dokonanie
szczegółowego rozróżnienia pomiędzy strukturą soli kwaśnego fumaranu acetylo L-karnityny a układem jonowym opartym na jonach fumarowym i 2-(acetyloksy)-3-karboksy-N,N,N-trimetylo-1-propanamoniowym.
Jak wiadomo, nawet w przypadku związków o charakterze jonowym, które mają taką samą budowę cząsteczkową, różna orientacja przestrzenna w efekcie daje zróżnicowanie we właściwościach fizykochemicznych. Tego typu substancje mogą mieć zróżnicowane właściwości typowe dla substancji krystalicznych, takie jak temperatura topnienia czy układ krystaliczny, jak również właściwości związane z ich zastosowaniem przemysłowym, takie jak zdolność przepływu (w przypadku ich występowania w postaci proszku lub granulowanej), niehigroskopijność, trwałość i inne.
Jako „stałą substancję krystaliczną” w poniższym wniosku ALCFH, rozumie się substancję w formie krystalicznego ciała stałego (tego typu określenie ma powszechne zastosowanie w terminologii naukowo-technicznej) o temperaturze topnienia w zakresie 105-110°C.
Jako „substancje niehigroskopijne” rozumie się substancje wykazujące podobne właściwości jak ALCFH według niniejszego wynalazku. Substancje takie, jeśli występują w formie proszku lub granulatu, powinny wykazywać zdolność do pozostawania w formie niezmienionej (nie są obserwowane niekorzystne efekty takie jak tworzenie aglomeratów, krzepliwość i granulowacenie czy rozpływanie się) przez 24 godziny w środowisku o wilgotności nie mniejszej niż 60% i temperaturze 25°C.
Jako „higroskopijne” rozumiane są substancje o własnościach charakterystycznych dla większości soli L-karnityny (w szczególności ich „soli wewnętrznych”). W przypadku występowania w postaci proszku lub granulowanej już w środowisku o wilgotności mniejszej niż 50-60% w temperaturze 25°C i w czasie 24 godzin obserwowane jest zmiana zdolności przepływu będąca wynikiem tworzenia aglomeratów, tworzenia zakrzepów, granulowacenia czy nawet topienia się.
Problem przechowywania i podawania soli L-karnityny (między innymi soli wewnętrznej acetylo L-karnityny), będące efektem wysokiej higroskopijności tej grupy związków, są znane od dawna. Duża higroskopijność powoduje, ze zarówno produkcja, jak i przechowywanie środków podawanych doustnie nastręcza wiele kłopotów. Jednak środki stosowane doustnie, takie jak tabletki czy kapsułki, są szczególnie pożądane, zarówno ze względu na łatwość podawania, jak i możliwość dokładnego kontrolowania składu i dozowania leku.
Problem wysokiej higroskopijności soli wewnętrznych L-karnityny był rozwiązywany poprzez wymianę tych soli na sole farmakologicznie akceptowanych kwasów. Bazowano bowiem na założeniu, że tego typu sole utrzymują farmakologiczne własności soli wewnętrznych i jednocześnie nie są toksyczne a ich zastosowanie nie daje niekorzystnych skutków ubocznych.
Poszukiwania farmakologicznie akceptowanego kwasu, którego zastosowanie pozwoliłoby uzyskać stabilną i niehigroskopijną sól są dotychczas prowadzone jedynie na drodze eksperymentalnej, nie przeprowadzono natomiast żadnych badań teoretycznych tym zakresie. Pomimo istnienia rozległego materiału literaturowego (w szczególności opisów patentowych) dotyczących produkcji rzekomo stabilnych i niehigroskopijnych soli karnityny, aktualnie jedynie w przypadku kwaśnego fumaranu L-karnityny (US 4,602,039 Sigma-Tau), L-(+)-winianu L-karnityny (US 5,703,376 Lonza) i ostatnio galaktazanu acetylo L-karnityny (US 5,952,379 Sigma-Tau) rozwinęła się produkcja na skalę przemysłową.
US Patent 4,602,039 (cytowany powyżej) opisuje grupę niehigroskopijnych soli L-karnityny oraz acetylo, propionylo i butyrylo L-karnitynę gdzie grupę anionową stanowią aniony farmakologicznie akceptowanych kwasów, między innymi fumaran.
PL 207 877 B1
Anion fumarowy ma te przewagę nad anionami innych farmakologicznie akceptowanych kwasów, że po pierwsze jest produktem pośrednim w cyklu Krebsa, a po wtóre jest substancją występującą w organizmie ludzkim, podobnie jak L-karnityna czy acetylo L-karnityna.
Ponadto udział fumaranu w metabolizmie mięśnia sercowego poprzez wzrost produkcji ATP, jak również wydajność jako akceptora wolnych rodników są znanymi faktami.
Wyżej wspomniany patent opisuje kwaśną sól fumarową L-karnityny i metody jej otrzymywania (patrz Przykład 8). Jak wykazano sól ta jest stabilna, niehigroskopijną i w związku z tym od dłuższego czasu dostępna na rynku.
US patent 4,602,039 proponuje również „odkrycie” metody otrzymywania kwaśnej soli fumarowej acetylo L-karnityny (patrz Przykład 6), która mogłaby być niehigroskopijnym ciałem stałym o temperaturze topnienia w zakresie 159-161°C.
Aktualnie, ani dokładne powtórzenie procedur opisanych we wspomnianym Przykładzie 6 ani zastosowanie ogólnego opisu przedstawionego w kolumnie 2, linie 18-19, jak również wszelkie próby zmiany warunków eksperymentu i doboru rozpuszczalników, wykonane w świetle aktualnego stanu wiedzy z zakresu syntezy organicznej nie dały oczekiwanych rezultatów - wspomnianego wyżej związku - niehigroskopijnej, stałej substancji krystalicznej.
Przeciwnie, otrzymany produkt reakcji okazał się gęstą, kleistą cieczą, natomiast pozostałość na dnie, o charakterze szklistym, bardzo mocno przywarła do ścianek naczynia reakcyjnego, co uniemożliwiało jej usunięcie. Otrzymana substancja, nie występowała w stałym stanie skupienia w związku z czym nie było moż liwe określenie jej temperatury topnienia. Reasumując otrzymana substancja nie ma żadnego przemysłowego zastosowania (trwałość w wilgotnym środowisku, trwała zdolność przepływu w przypadku występowania w postaci proszku lub granulowanej itp.).
Celem opisywanego wynalazku jest otrzymanie ALCFH jako stałej, krystalicznej i niehigroskopijnej substancji oraz opis sposobu jej uzyskiwania.
Jak wykazuje us Patent 4,602,039 nie jest możliwe otrzymanie takiej substancji, zatem stała, krystaliczna i niehigroskopijną substancja o temperaturze topnienia 105-110°C przedstawiona w bieżącym projekcie jest substancją nową.
Przedmiotem wynalazku jest stała, krystaliczna, niehigroskopijną postać kwaśnego fumaranu acetylo L-karnityny o punkcie topnienia 105-110°C.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja charakteryzująca się tym, że zawiera:
(i) stałą, krystaliczną, niehigroskopijną postać kwaśnego fumaranu acetylo L-karnityny o punkcie topnienia 105-110°C i ewentualnie (ii) dopuszczalną farmakologicznie zaróbkę.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania stałej, krystalicznej, niehigroskopijnej postaci kwaśnego fumaranu acetylo L-karnityny o punkcie topnienia 105-110°C, charakteryzujący się tym, że obejmuje następujące etapy:
(A) otrzymanie zarodków krystalizacji składających się z kwaśnego fumaranu acetylo L-karnityny;
(a.1) dodanie równomolowych ilości soli wewnętrznej acetylo L-karnityny i kwasu fumarowego do niższego alkanolu przy jednoczesnym ogrzewaniu i mieszaniu mieszaniny do całkowitego rozpuszczenia jej składników i otrzymania roztworu;
(a.2) schłodzenie roztworu do temperatury pokojowej, dodanie czynnika strącającego z niewielkim nadmiarem niezbędnym do wytrącenia osadu kwaśnego fumaranu acetylo L-karnityny;
(a.3) odsączenie i osuszenie osadu, który zostanie wykorzystany jako zarodki krystalizacji w etapie (C);
(B) sporządzenie równomolowej mieszaniny soli wewnętrznej acetylo L-karnityny i kwasu fumarowego w niższym alkanolu, mieszanie i ogrzewanie otrzymanej mieszaniny reakcyjnej aż do całkowitego rozpuszczenia jej składników, a następnie oziębienie roztworu do temperatury pokojowej;
(C) dodanie do roztworu z etapu (B) niewielkiego nadmiaru zarodków krystalizacji otrzymanych wg procedury z etapu (A), tak aby zapoczątkować wytrącanie osadu;
(D) izolowanie osadu uzyskanego w etapie (C), poprzez odfiltrowanie i suszenie uzyskanej substancji w piecu, w warunkach próżni aż do otrzymania stałej, krystalicznej, niehigroskopijnej postaci kwaśnego fumaranu acetylo L-karnityny o punkcie topnienia 105-110oC.
Korzystnie w sposobie według wynalazku niższy alkanol wybrany jest z grupy zawierającej metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, izobutanol i ich wodne roztwory.
PL 207 877 B1
Korzystnie w sposobie według wynalazku niższy alkanol to etanol absolutny lub 95-96% wodny roztwór etanolu.
Korzystnie w sposobie według wynalazku czynnik strącający z etapu (a.2) wybierany jest z grupy zawierającej fumaran L-karnityny, chlorki, wę glany siarczany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, krzem i glin.
Korzystnie w sposobie według wynalazku metale alkaliczne i metale ziem alkalicznych wybierane są spośród grupy zawierającej sód, potas, magnez i wapń.
Korzystnie w sposobie według wynalazku minimalny nadmiar czynnika strącającego z etapu (a.2) i zarodków krystalizacji z etapu (C) wynosi około 0.01-05% wagowego w stosunku do ilości soli wewnętrznej acetylo L-karnityny i kwasu fumarowego.
Korzystnie w sposobie według wynalazku w etapie (C) roztwór ochładzany jest do temperatury niższej niż temperatura pokojowa, korzystnie do temperatury 0-10°C. Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania stałej, krystalicznej, niehigroskopijnej postaci kwaśnego fumaranu acetylo L-karnityny, o punkcie topnienia 105-110° C charakteryzujący się tym, że obejmuje następujące etapy:
(i) przygotowanie równomolowej mieszaniny soli wewnętrznej acetylo L-karnityny i kwasu fumarowego w niższym alkanolu, mieszanie i ogrzewanie otrzymanej mieszaniny aż do całkowitego rozpuszczenia jej składników, a następnie schłodzenie roztworu do temperatury pokojowej;
(ii) dodanie do roztworu z etapu (i) minimalnej ilości czynnika strącającego obejmującego korzystnie kwaśny fumaran acetylo L-karnityny, niezbędnej do strącenia osadu i (iii) izolację uzyskanego w etapie (ii) osadu poprzez odfiltrowanie go i wysuszenie w podwyższonej temperaturze, w warunkach próżni, aż do otrzymania stałej, krystalicznej, niehigroskopijnej postaci kwaśnego fumaranu acetylo L-karnityny o punkcie topnienia 105-110°C.
Oczywistym jest, że krok (A) opisanej procedury (otrzymanie zarodków krystalizacji na bazie kwaśnego fumaranu acetylo L-karnitynowego) jest niezbędny w przypadku braku ALCFH. Jednakże jeżeli procedura opisana w punkcie (D) jest zakończona i dzięki temu dostępna jest duża ilość produktu końcowego (ALCFH) wówczas możliwe jest wykorzystanie niewielkiej jego ilości jako zarodków krystalizacji w punkcie ( c). Procedurę opisaną w punkcie (A) należy zatem traktować jako metodę otrzymywania pierwszych zarodków krystalizacji, które posłużą do uzyskania większych ilości ALCFH.
Opis korzystnych realizacji
Niższe alkanole z punktu (a,1) i (b) wybrano z grupy zawierającej metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, izobutanol i ich wodne roztwory. Preferowane były etanol absolutny i 95-96% wodny roztwór etanolu.
Czynniki strącający z punktu (a,2) wybierano spośród grupy zawierającej kwaśny fumaran L-karnityny, chlorki, węglany, siarczany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, krzemu i glinu. Kwaśny fumaran L-karnityny był preferowanym czynnikiem strącającym.
Metale alkaliczne i metale ziem alkalicznych wybrano spośród grupy zawierającej sód, potas, magnez i wapń.
Minimalny nadmiar czynnika strącającego w procedurze opisanej w punkcie (a.2) i zarodków krystalizacji w punkcie (c) wynosił około 0.01-0.5% wagowego w stosunku do masy zastosowanej soli wewnętrznej acetylo L-karnityny i kwasu fumarowego.
W punkcie (c) procedury, w celu zwię kszenia wydajnoś ci procesu krystalizacji temperatura roztworu może być obniżona poniżej temperatury pokojowej, najkorzystniejsze warunki to zakres temperatur 0-10°C.
Poniższe przykłady demonstrują metody otrzymywania substancji będących przedmiotem wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Przygotowanie zarodków krystalizacji przy użyciu kwaśnego fumaranu L-karnityny jako czynnika strącającego
Do 10 mL 95% wodnego roztworu etanolu w temperaturze około 70°C, podczas intensywnego mieszania, dodano 2.28 g (0.01 mola) soli wewnętrznej acetylo L-karnityny (titr. 89.3%) i 1.16 g (0.01 mola) kwasu fumarowego. Otrzymany „roztwór matka” został ochłodzony do temperatury pokojowej, przy ciągłym intensywnym mieszaniu. Następnie do roztworu dodano kilka miligramów kwaśnego fumaranu L-karnityny jako czynnika strącającego, po kilku minutach wytrącił się biały, ciężki osad, który odsączono po godzinie.
PL 207 877 B1
Otrzymany w ten sposób produkt suszono w temperaturze 30°C w warunkach próżni przez cała noc a następnie w temperaturze 50°C, również w próżni przez okres 4 godzin. 2.13 g (wydajność: 66.7%) stałego, krystalicznego ALCFH otrzymanego w ten sposób wykorzystano następnie jako zarodki krystalizacji w procesach opisanych w przykładach 2 i 3.
Temperatura topnienia: 105-110°C
Analiza elementarna:
Teoretyczna C 48.90 H 6.63 N 4.39
Otrzymana C 48.94 H 6.70 N 4.40 1H NMR (CD3OD, δ, ppm); 6.72 (s, 2H, CH=CH); 5.58 (m, 1H, CHO); 3.78 (m, 1H, CHH-N);
3.68 (m, 1H, CHH-N); 3.18 (s, 9H, (CH3)3-N); 2.71 (dd, 1H, CHH-COO); 259 (dd, 1H, CHH-COO); 2.09 (s, 3H, CH3-CO)
P r z y k ł a d 2
Otrzymywanie ALCFH
Do 100 mL etanolu absolutnego dodano 22.76 g (0.1 mola) soli wewnętrznej acetylo L-karnityny (titr. 89.3%) oraz 11.61 g (0.1 mola) kwasu fumarowego, przy równoczesnym mieszaniu i ogrzewaniu mieszaniny. Mieszanie i ogrzewanie były utrzymywane aż do całkowitego rozpuszczenia reagentów.
Otrzymany roztwór schłodzono do temperatury pokojowej.
Kiedy roztwór osiągnął temperaturę pokojową dodano do niego kilka miligramów ALCFH, otrzymanego wg procedury opisanej w Przykładzie 1, po czym obniżono temperaturę roztworu do 5°C.
Wytrącony w ciągu kilku minut osad odsączono po godzinie a następnie otrzymany produkt suszono w warunkach próżni w temperaturze 30°C przez całą noc, po czym w temperaturze 50°C, ciągle w warunkach próżni przez okres 4 godzin.
Otrzymano 21.08 g (wydajność: 68.3%) białego, stałego, krystalicznego, niehigroskopijnego ALCFH
Temperatura topnienia: 105-110°C
Analiza elementarna:
Teoretyczna C 48.90 H 6.63 N 4.39
Otrzymana C 48.90 H 6.74 N 4.36 1H NMR (CD3OD, δ, ppm); 6.72 (s, 2H, CH=CH); 5.58 (m, 1H, CHO); 3.78 (m, 1H, CHH-N);
3.68 (m, 1H, CHH-N); 3.18 (s, 9H, (CH3)3-N); 2.71 (dd, 1H, CHH-COO); 259 (dd, 1H, CHH-COO); 2.09 (s, 3H, CH3-CO)
P r z y k ł a d 3
Dalsze otrzymywanie ALCFH
Do 100 mL 95% wodnego roztworu etanolu dodano 22.76 g (0.1 mola) soli wewnętrznej acetylo L-karnityny (titr. 89.3%) oraz 11.61 g (0.1 mola) kwasu fumarowego, przy równoczesnym mieszaniu i ogrzewaniu mieszaniny. Mieszanie i ogrzewanie były utrzymywane aż do całkowitego rozpuszczenia reagentów.
Otrzymany roztwór schłodzono do temperatury pokojowej, a następnie dodano do niego kilka miligramów ALCFH, otrzymanego wg procedury opisanej w Przykładzie 1, po czym obniżono temperaturę roztworu do około 8°C.
Roztwór pozostawiono na 24 godziny, po tym czasie nastąpiło wytracenie substancji krystalicznej, o dużych kryształach globularnego kształtu, które łatwo usunięto ze ścianek naczynia reakcyjnego.
Otrzymane kryształy suszono w warunkach próżni w temperaturze 30°C przez całą noc, po czym w temperaturze 50°C, ciągle w warunkach próżni przez okres 4 godzin.
Otrzymano 19.5 g (wydajność: 60.9%) białego, stałego, krystalicznego, niehigroskopijnego ALCFH
Temperatura topnienia: 108-110° C
Analiza elementarna:
Teoretyczna C 48.90 H 6.63 N 4.39
Otrzymana C 48.88 H 6.70 N 4.37 1H NMR (CD3OD, δ, ppm); 6.72 (s, 2H, CH=CH); 5.58 (m, 1H, CHO); 3.78 (m, 1H, CHH-N);
3.68 (m, 1H, CHH-N); 3.18 (s, 9H, (CH3)3-N); 2.71 (dd, 1H, CHH-COO); 259 (dd, 1H, CHH-COO); 2.09 (s, 3H, CH3-CO)
P r z y k ł a d y 4-10
Otrzymywanie zarodków krystalizacji przy zastosowaniu innych czynników strącających
Procedura opisana w Przykładzie 1 gdzie zarodki krystalizacji ALCFH otrzymywano w oparciu o kwaśny fumaran L-karnityny, jako czynnik strącający (związek ten, jak wspomniano wcześniej był
PL 207 877 B1 preferowany w tej metodzie) może zostać zmodyfikowana w oparciu o inne związki występujące w postaci proszków krystalicznych:
P r z y k ł a d 4: chlorek sodu
P r z y k ł a d 5: siarczan sodu
P r z y k ł a d 6: węglan sodu
P r z y k ł a d 7: węglan litu
P r z y k ł a d 8: węglan wapnia
P r z y k ł a d 9: glin
P r z y k ł a d 10: krzem
We wszystkich przykładach 4-10 dodanie wyżej wymienionych substancji do „roztworu matki ” z Przykładu 1 powoduje, w różnym, zależ nym od specyfiki związku stopniu, wytracenie i krystalizację ALCFH, który następnie wykorzystany jest do zapoczątkowania procesu krystalizacji w metodach opisanych Przykładami 2 i 3.
Wykazano, że dla metod opisanych w przykładach 2 i 2 wyżej przedstawione związki mogą zastępować ALCFH otrzymywane wg procedury opisanej w Przykładzie 1 i być stosowane jako czynniki strącające. Dopuszczalne jest to jednak tylko przy założeniu, że zawartość obcych substancji w produkcie (nawet nieznaczna) jest sprowadzona do minimum.
Jeżeli założyć, że wydajność procesów opisywanych w przykładach 1-3 wynosi 66-69% to okazuje się, iż w przypadku zastosowania metanolowego „roztworu matki ” nasyconego produktem pochodzącym z poprzednich procesów, wydajność może znacząco wzrastać i osiągnąć 100%.
Prezentowany wynalazek odnosi się również do wszystkich układów, które zawierają kwaśny fumaran acetylo L-karnityny jako aktywny składnik lub farmakologicznie akceptowany dodatek.
W ramach tego typu układów uwzględnić można farmaceutyki, układy OTC, dodatki odżywcze i dietetyczne, produkty weterynaryjne i pasze.
Układy zgodne z prezentowanym zgłoszeniem mogą także zawierać inne odżywcze czy farmakologicznie aktywne składniki. W szczególności układy takie mogą zawierać inne farmakologicznie akceptowane sole L-karnityny i/lub (C2-C5) alkanoylo L-karnityny.
Układy mogą zawierać również wypełniacze, substancje łącznikowe, smary, czynniki uwalniające, regulatory szybkości przepływu, czynniki dyspergujące, koloranty, substancje smakowe i wszystkie inne dopuszczone przez ekspertów do zastosowania w technologii farmaceutycznej czy farmacji.
Środki podawane doustnie mogą występować w formie stałej w postaci tabletek, tabletek do żucia, pigułek, kapsułek, proszków czy granulatów.
W przypadku proszków czy granulatów układ może być produkowany w formie saszetek.
Jednostka dawkowa powinna zawierać ilość kwaśnego fumaranu acetylo L-karnityny odpowiadającą 50-500 miligramów, korzystnie 100-250 miligramów soli wewnętrznej acetylo L-karnityny.
Inne aktywne składniki, antyutleniacze i substancje odżywcze takie jak witamina C, witamina E, B (B6, B12 i kwas foliowy), koenzym Q10 czy kwas tłuszczowy mogą uzupełniać opisywany układ.
Co jest oczywiste z punktu widzenia technologii farmaceutycznej i farmacji w skład zawartości saszetek mogą wchodzić takie składniki jak fruktoza, kwas cytrynowy, sacharynian sodu, D-mannitol czy koloidowy dwutlenek krzemu.
W skład tabletek i tabletek do żucia mogą wchodzić takie substancje jak: esencja miętowa, sacharynian sodu, roztwór sorbitolu, sorbitol, stearynian magnezu, talk, skrobia kukurydziana, mannitol i sacharoza.
Ponadto, dzięki stabilności i niehigroskopijności zastosowanego układu istnieje możliwość produkcji kapsułek całkowicie wolnych od składników wchodzących ze sobą w reakcje chemiczne co w konsekwencji mogłoby niszczyć żelatynową otoczkę z której tabletki są produkowane.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Stała, krystaliczna, niehigroskopijną postać kwaśnego fumaranu acetylo L-karnityny o punkcie topnienia 105-110°C.
  2. 2. Kompozycja, znamienna tym, że zawiera:
    (i) stałą, krystaliczną, niehigroskopijną postać kwaśnego fumaranu acetylo L-karnityny o punkcie topnienia 105-110°C i ewentualnie (ii) dopuszczalną farmakologicznie zaróbkę.
    PL 207 877 B1
  3. 3. Sposób otrzymywania stał ej, krystalicznej, niehigroskopijnej postaci kwaś nego fumaranu acetylo L-karnityny o punkcie topnienia 105-110°C, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:
    (a) otrzymanie zarodków krystalizacji składających się z kwaśnego fumaranu acetylo L-karnityny;
    (a.1) dodanie równomolowych ilości soli wewnętrznej acetylo L-karnityny i kwasu fumarowego do niższego alkanolu przy jednoczesnym ogrzewaniu i mieszaniu mieszaniny do całkowitego rozpuszczenia jej składników i otrzymania roztworu;
    (a.2) schładzanie roztworu do temperatury pokojowej, dodanie czynnika strą cającego z niewielkim nadmiarem niezbędnym do wytrącenia osadu kwaśnego fumaranu acetylo L-karnityny;
    (a.3) odsą czenie i osuszenie osadu, który zostanie wykorzystany jako zarodki krystalizacji w etapie (c);
    (b) sporządzenie równomolowej mieszaniny soli wewnę trznej acetylo L-karnityny i kwasu fumarowego w niższym alkanolu, mieszanie i ogrzewanie otrzymanej mieszaniny reakcyjnej aż do całkowitego rozpuszczenia jej składników, a następnie oziębienie roztworu do temperatury pokojowej;
    (c) dodanie do roztworu z etapu (b) niewielkiego nadmiaru zarodków krystalizacji otrzymanych wg procedury z etapu (a), tak aby zapoczątkować wytrącanie osadu;
    (d) izolowanie osadu uzyskanego w etapie (c), poprzez odfiltrowanie i suszenie uzyskanej substancji w piecu, w warunkach próżni aż do otrzymania stałej, krystalicznej, niehigroskopijnej postaci kwaśnego fumaranu acetylo L-karnityny o punkcie topnienia
  4. 4. Sposób wedł ug zastrz. 3, znamienny tym, ż e niższy alkanol wybrany jest z grupy zawierającej metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, izobutanol i ich wodne roztwory.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, ż e niższy alkanol to etanol absolutny lub 95-96% wodny roztwór etanolu.
  6. 6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że czynnik strącają cy z etapu (a.2) wybierany jest z grupy zawierającej fumaran L-karnityny, chlorki, węglany siarczany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, krzem i glin.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że metale alkaliczne i metale ziem alkalicznych wybierane są spośród grupy zawierającej sód, potas, magnez i wapń.
  8. 8. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, ż e minimalny nadmiar czyrmika strącającego z etapu (a.2) i zarodków krystalizacji z etapu (c) wynosi okoł o 0.01-05%) wagowego w stosunku do ilości soli wewnętrznej acetylo L-karnityny i kwasu fumarowego.
  9. 9. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, ż e w etapie (c) roztwór ochładzany jest do temperatury niższej niż temperatura pokojowa, korzystnie do temperatury 0-10°C.
  10. 10. Sposób otrzymywania stałej, krystalicznej, niehigroskopijnej postaci kwaśnego fumaranu acetylo L-karnityny, o punkcie topnienia 105-110°C, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:
    (i) przygotowanie równomolowej mieszaniny soli wewnętrznej acetylo L-karnityny i kwasu fumarowego w niższym alkanolu, mieszanie i ogrzewanie otrzymanej mieszaniny aż do całkowitego rozpuszczenia jej składników, a następnie schłodzenie roztworu do temperatury pokojowej;
    (ii) dodanie do roztworu z etapu (i) minimalnej ilości czynnika strącającego obejmującego korzystnie kwaśny fumaran acetylo L-karnityny, niezbędnej do strącenia osadu i (iii) izolację uzyskanego w etapie (ii) osadu poprzez odfiltrowanie go i wysuszenie w podwyższonej temperaturze, w warunkach próżni, aż do otrzymania stałej, krystalicznej, niehigroskopijnej postaci kwaśnego fumaranu acetylo L-karnityny o punkcie topnienia 105-110°C.
PL371130A 2001-12-12 2002-11-25 Sól acetylo L-karnityny z organicznymi kwasami dikarboksylowymi oraz metody jej otrzymywania PL207877B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2001RM000729A ITRM20010729A1 (it) 2001-12-12 2001-12-12 Sale di acetil l-carnitina con un acido organico dicarbossilico e procedimento per la sua preparazione.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL371130A1 PL371130A1 (pl) 2005-06-13
PL207877B1 true PL207877B1 (pl) 2011-02-28

Family

ID=11455916

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL371130A PL207877B1 (pl) 2001-12-12 2002-11-25 Sól acetylo L-karnityny z organicznymi kwasami dikarboksylowymi oraz metody jej otrzymywania

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6673837B2 (pl)
EP (1) EP1453791B1 (pl)
JP (1) JP4902940B2 (pl)
KR (1) KR100860386B1 (pl)
CN (1) CN1250521C (pl)
AT (1) ATE457300T1 (pl)
AU (1) AU2002358989A1 (pl)
CA (1) CA2468234C (pl)
CY (1) CY1110684T1 (pl)
DE (1) DE60235318D1 (pl)
DK (1) DK1453791T3 (pl)
ES (1) ES2339432T3 (pl)
HK (1) HK1073295A1 (pl)
HU (1) HU230034B1 (pl)
IT (1) ITRM20010729A1 (pl)
PL (1) PL207877B1 (pl)
PT (1) PT1453791E (pl)
SI (1) SI1453791T1 (pl)
WO (1) WO2003053911A1 (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8173618B2 (en) * 2003-07-25 2012-05-08 University Of Massachusetts Formulations for reducing neuronal degeneration
CN101209975B (zh) * 2006-12-29 2010-12-01 沈阳科硕营养科技有限公司 左旋肉碱富马酸钙及其制备方法与用途
US8597640B2 (en) * 2007-10-31 2013-12-03 University Of Massachusetts Lowell Over-the-counter vitamin/nutriceutical formulation that provides neuroprotection and maintains or improves cognitive performance in alzheimer's disease and normal aging
JP2012092036A (ja) * 2010-10-26 2012-05-17 Mitsubishi Rayon Co Ltd カルニチンの塩の製造方法
JP2014525324A (ja) * 2011-08-31 2014-09-29 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 接着された強化層を有するファスニング部材
JP5933383B2 (ja) * 2012-07-26 2016-06-08 ロート製薬株式会社 内服用固形製剤の吸湿性・流動性の改善方法、吸湿性・流動性が改善されてなる内服用固形製剤、及び該内服用固形製剤の製造法
JP6100939B2 (ja) * 2016-02-26 2017-03-22 ロート製薬株式会社 内服用固形製剤の吸湿性・流動性の改善方法、吸湿性・流動性が改善されてなる内服用固形製剤、及び該内服用固形製剤の製造法
JP6964876B2 (ja) * 2017-11-27 2021-11-10 株式会社古川リサーチオフィス オロット酸−カルニチン混合体粉体又はフマル酸−カルニチン混合体粉体の製造方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3463261D1 (en) * 1983-12-28 1987-05-27 Sigma Tau Ind Farmaceuti Salts of l-carnitine and alkanoyl l-carnitines and process for preparing same

Also Published As

Publication number Publication date
PL371130A1 (pl) 2005-06-13
US6673837B2 (en) 2004-01-06
JP4902940B2 (ja) 2012-03-21
WO2003053911A1 (en) 2003-07-03
ES2339432T3 (es) 2010-05-20
PT1453791E (pt) 2010-04-14
HUP0402545A3 (en) 2012-09-28
US20030119904A1 (en) 2003-06-26
EP1453791A1 (en) 2004-09-08
EP1453791B1 (en) 2010-02-10
KR20040064721A (ko) 2004-07-19
CY1110684T1 (el) 2015-06-10
ITRM20010729A1 (it) 2003-06-12
KR100860386B1 (ko) 2008-09-26
DK1453791T3 (da) 2010-05-25
DE60235318D1 (de) 2010-03-25
HUP0402545A2 (hu) 2005-04-28
AU2002358989A1 (en) 2003-07-09
JP2005513122A (ja) 2005-05-12
CN1250521C (zh) 2006-04-12
CA2468234A1 (en) 2003-07-03
HU230034B1 (hu) 2015-05-28
CA2468234C (en) 2010-02-23
SI1453791T1 (sl) 2010-11-30
ATE457300T1 (de) 2010-02-15
HK1073295A1 (en) 2005-09-30
CN1602294A (zh) 2005-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4894476A (en) Gabapentin monohydrate and a process for producing the same
US8314124B2 (en) Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them
PL190744B1 (pl) Sól wodorosiarczanowa inhibitora proteazy HIV
PL207877B1 (pl) Sól acetylo L-karnityny z organicznymi kwasami dikarboksylowymi oraz metody jej otrzymywania
SK3842000A3 (en) Oral compositions of levosimendan
JP2008514691A (ja) 薬学的に純粋な非晶質塩酸ドネペジルを製造するための精製されたマレイン酸ドネペジルの使用
US9150982B2 (en) Crystal form of (6S)-5-methyltetrahydrofolate salt and method for preparing same
US6265437B1 (en) Aminoalkanesulphonic acid derivatives, their preparation and their use as medicaments
PL207740B1 (pl) Nowe krystaliczne sole metali siarczanu glukozaminy, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny je zawierający
EP3283483B1 (en) Crystalline eliglustat hydrochloride
US20090247569A1 (en) Process for Preparing Clopidogrel Bisulphate
US20050272818A1 (en) Novel process for producing Ibuprofen sodium dihydrate
US7320803B2 (en) Crystalline choline ascorbate
EP2116545B1 (en) Process for preparing cefsulodin sodium
KR100791687B1 (ko) 결정성 클로피도그렐 설포살리실산 염을 포함하는 제제
EP1903046A1 (en) New clopidogrel salt and its crystalline forms
KR20040016837A (ko) 3 ―（3 ―아미디노페닐）―5 ―〔（｛〔1 ―（1―이미노에틸）―4 ―피페리딜}아미노）메틸〕벤조산디히드로클로라이드 및 그의 제조 방법
US20110144207A1 (en) Aryl alkyl carboxylic acid salts, process for preparation and dosage forms
JP2007516166A (ja) 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法
PL84890B1 (pl)
US20040132822A1 (en) Crystalline solid form of (2S,5Z)-2-amino-7-(ethanimidoylamino)-2-methylhept-5-enoic acid
PL63103B1 (pl)
PL44016B1 (pl)