PL84890B1 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
PL84890B1
PL84890B1 PL1972156308A PL15630872A PL84890B1 PL 84890 B1 PL84890 B1 PL 84890B1 PL 1972156308 A PL1972156308 A PL 1972156308A PL 15630872 A PL15630872 A PL 15630872A PL 84890 B1 PL84890 B1 PL 84890B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
reacted
chloro
formula
base
Prior art date
Application number
PL1972156308A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL84890B1 publication Critical patent/PL84890B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Opis patentowy opublikowano: 30.11.1976 84890 MKP C07c 143/56 Int. C1.2 C07C 143/56 CZYTELNIA Urzedy PaUal«*«go Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: Eli Lilly and Company, Indianapolis (Stany Zje- . dnoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych soli propoksyfenu Przed/miotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych soli sulfonowych propoksyfenu, zwlasz¬ cza 4^cMoroHm-toiuenoisulfonianu i 3,4-dwuchloro- benzenosulfonianu a-id- i oml-form estrów octo¬ wych i propionowych l,2-dwuLfenylo-2-hydroksy- -3-metylo-4-/podstawionyoh amino/-butanów.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2728779 opisano sposób otrzymywania a-d, 1-racematu w postaci wolnej zasady, a takze w postaci soli addycyjnych z niektórymi kwasami.Mieszanine a-c, lnracemiczna, chociaz farma¬ kologicznie aktywna, rozdziela sie na o doskonalym dzialaniu przeciwkaszlowyim i a-d- -zwiazek o dzialaniu przeciwgoraczkowym o sze¬ rokim zastosowaniu, a jednoczesnie nie powodu¬ jacy,- lub powodujacy w minimalnym stopniu, przyzwyczajenia przy dluzszym podawaniu.Zwiazki w postaci zasady maja charakterystycz¬ ny, intensywnie gorzki smak, co stanowi problem przy sporzadzaniu mieszanek do podawania do¬ ustnego. Smak jest szcizegóilnie waznym zagad¬ nieniem przy wytwarzaniu mieszanek stosowanych w postaci zawiesiin. Stosowanie polaczen priopo- ksyfenu, opisanych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki mr 2728779, szcizegóilnie do zawiesin stosowanych w pediatrii, nie jest prak¬ tykowane z powodu ich gorzkiego smaku.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3065i2fól opisano sole 2Hnaftalenosulfo- nianów d- i l-propoksyfenu jako zwiazków (posia¬ dajacych dobry smak, dobra stabilnosc i bardzo niska rozpuszczalnosc w wodzie. Te sole posiadaja zasadniczo te sama aktywnosc farmaceutyczna jak wolna zasada i sa pozbawione dizialan ubocznych. 6 Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania dwóch nowych soli d- i l^propoksyfenu. Sole te, nie po¬ siadaja wysoce nieprzyjemnego smaku zwiazku wyjisciowego przy zachowaniu pozadanej aktywno¬ sci farmakologicznej. Ponadto otrzymywane zwtiaz- io ki oznaczaja sie znacznie nizisza rozpuszczalnoscia niz 2-nacfitadenosuLfoniany opisane w opisie pa¬ tentowym Stanów Zjednoczonych Ameryiki nr 3065i26il. Sole wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku z powodu znacznego obnizenia intensyw- nosci ismaku mozna przygotowywac w postaci zawiesin o doskonalej przydatnosci w pediatrii.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 4-ciilo- roHm^toluenosulfonianiu lub 3-4-dwucMorobenzenp- suLfonian.u a-form zasady o wzorze 1, w którym R oznacza grupe metylowa lub etylowa, a Ara oznacza grupe dwumetyioamiinowa lub grupe, pi- rolidyIowa, polegajacy na reakcji wymienionej za¬ sady z kwasem 4-chloro-m-tol'Uenosulifionowyni lub kwasem 3,4-dwiuchlorobenzenosuilfionowym albo na reakcji kwasnej soli wymienionej zaisady z kwa¬ sem 4-cMoronm-itoluenosuifionowym lub kwasem 3,4-dwuchlorobenzenosiulfonowym albo z solami tych kwasów, w rozpuszczalniku obojetnym w stosunku do obu substirattów.Korzystnymi produktami wytwarzanymi sposo- 848903 84890 4 berijf"~wedliiig wynalazku sa sole 4-chloro-mHtoiu- enosuliontian i 3,4^wuchlorobenzenosufofionian a-d- i a-l-from propoksyfenu (l,2-dwufenylo-2-propiono- ksy-3-metylo^Hdwumetyloaminobu!tan). W dalszym ciagu opisu a-d-iraomer okresla sie jako d-pro- poksyfen, a a-1-izoimer jako 1-propoksyfen. Sole d-propoksyfenu i 1-propofcsyifenu, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie jako srod¬ ki wykazujace korzystne dzialanie przeciwgoracz¬ kowe i przejciwkaszlowe.Propoksyfen posiada dwa centra asymetryczne i dlatego wystepuje w postaciach diastereoizome- rycznych. Gorzej rozpuszczalne diastereoizomery oznacza sie jako izomery alfa, a lepiej rozpusz- azadne jako istomery beta. Wynalazek odnosi sie pmó do izomerów alfia, poniewaz stwierdzono, ze beta izomery posiadaja mala aktywnosc farma- ceu^ygaaa a(lfao nie posiadaja jej wcale.KtorzTGtoe soie l^two otrzymuje sie w reakcji zasadowego zwiazku propoksyteiowego w postaci halogenowodorfcu lufo soli innego mocnego kwasu z sola kwasu 4-chiloroHm-(toiuenjosuilifonowego lub kwasu 2f4-d^iucblorobenzenosulfonowegio, w pod¬ wyzszonej temperaturze w rozpuszczalniku obojet¬ nym w stosunku do obu reagentów. Pozadana sól propoksylenu otrzymuje sie chlodzac mieszanine poreakcyjna. Na ogól stosuje sie sole sodowe, po¬ tasowe, wapniowe lub inne rozpuszczalne sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych wyzej .podanych kwasów. Jako rozpuszczalnik sto¬ suje sie wodne roztwory etanolu, metanolu lub fcme rozpuszczalniki obojetne w stosunku do obu reagentów. Korzystnie jako rozpuszczalnik sto¬ suje sie wodny roztwór mieszajacego sie z woda alkoholu w ilosci od okolo 26-H50#/t objejtoscio- wydi. Rozpuszczalnosci reagentów sa dobrze zna¬ ne, dlatego latwo dobrac i imny rozpuszczalnik.Staly pirodukt reakcji latwo wydziela sie z fazy cieklej, z pominieciem powstajacej w reakcji soli (na przyklad chlorku sodowego), która stanowi produkt uboczny przy uzyciu uwodnionego roz¬ puszczalnika. Po wydzieleniu, staly produkt reakcji przemywa sie woda, aby calkowicie usunac zao- Mudowany produkt uboczny, a nastepnie ewen- tuaitnie krystaMzuje sie z uwodnionego alkoholu.Do wytwarzania nowych soli sposobem wedlug wynalazku stosuje sie takze inne warianty, na przyklad zwiazek zasadowy i pewien molowy nad¬ miar kwasu 4-oMoro-anr-toluenosulfonowego lub kwasu 3,4-dwuchiorobenzenosulfonowego rozpusz¬ cza sie w rozpuszczalniku obojetnym dla obu rea¬ gentów, saczy sie, aby usunac nierozpuszczony pro¬ dukt. Po schlodzeniu z dobra wydajnoscia krysta¬ lizuja pozadane sole zwiazku zasadowego. Sole te oddziela sie przez odsaczanie lub w inny znany sposób.Inny wariant polega na tym, ze zwiazek zasa¬ dowy w postaci soli mocnego kwasu poddaje sie reakcji w roztworze wodnym z kwasem 4-chloro- -m-toluenosulfonowym lub kwasem 3,4-dwuchlo- benzenosulfonowym i wytraca sie pozadana sól zwiazku zasadowego. Gotowe produkty latwo otrzy¬ muje sie w postaci wodnej zawiesiny, odpowied¬ niej do zastosowan w pediatrii. Ogólnie zawiesiny otrzymuje sie przez homogenizacje z wodnym no¬ snikiem typu konwencjonalnego zawierajacym czynnik zawieszajacy, czynnik slodzacy i czynniki zapachowe, .Korzystne jest gdy wodne zawiesiny zawieraja farmaceutycznie przyswajalny 4-chloro-m-tolueno- sulfonian lub 3,4Hdwuchiorobenzenosulfonian, na przyklad sodowy lub innego metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, co polepsza smak lekarstwa. Polepszenie smaku obserwuje sie nawet przy bardzo niskiej zawartosci dodanych sold, a wiplyw ten wzrasta przy podwyzszeniu tego udzia¬ lu do stanu nasycenia. Ogólnie jako korzystny uwaza sie dodatek soli w ilosci 1—3°/o wagowych w stosunku do calej zawiesiny.W przygotowaniu nowych zwiajzkow i zawiesin bardzo wazne jest uzycie kwasu 4-chloro-m-tolu- enosulfonowego i kwasu 3,4Hdwuchlorobenzenosul- fonowego lub ich soli odpowiedniej jakosci i bez zadnych farmaceutycznie niepozadanych zanieczy¬ szczen, a szczególnie zanieczyszczen o niepozada¬ nych wlasnosciach smakowych.Otrzymywanie racemicznego propoksyfenu i roz¬ dzielanie go na formy prawa i lewa dobrze znane, na przyklad opisane w opisach patentowych Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr nr 2728770 i 30G5261 oraz pracach opublikowanych w J.Am.Chem^Soc., 77, 3400 (1056) i J.Am.Chem^oc., 75J, 4408 (1963).Zwiazki zasadowe, opisane w tych opisach pa¬ tentowych maja wzór 1, w którym R oznacza gru¬ pe metylowa lub etylowa, a Am oznacza grupe dw-umetyioaminowa lub pirolidylowa. Wzór ten obejmuje propofcsyfen i pochodne zblizone do nie¬ go, których a^d i a-1-izomery podobnie jak pro- poksyfen, wykazuja aktywnosc przeciwgoraczko- wa i przeciwkaszlowa. Sposób wytwarzania 4-chlo- ro-mHtoiuenosulfonianów i 3,4-dwuchloroibenjzano- sulfonianów zwiazków przedstawionych wzorem 1 stanowi przedmiot wynalazku.Toksycznosc 4HchloroHm-toluenosulfonianu i 3,4- ^wuchioroibenzenosulifoniianu cnd- i a^l-propoksy- fenu, wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, okresla sie przez doustne podanie wyglodzonym myszom. Po 7 dniach obserwacji LDW (dawka, przy której polowa badanych myszy pada) dla tych nowych soli w kazdym przypadku wynosi wiejceg niz 1000 mg/kg. Okreslona w ten sposób toksycznosc 2-naftalenosulionianu d-propoksyfenu wynosi LDM * 766±il26 mg/kg.Przyklad I. 2,28 g (0;Oil mola) oczyszczonego 4—chloro-m-toluenosulifionianu sodowego rozpusz¬ cza sie w 20 mi wody. Do 30 ml wody dodaje sie 3,75 g (0,01 mola) chlorowodorku lipropoksy- fenu i ogrzewa sie do calkowitego rozpuszczenia.Przygotowane roztwory laczy sie nastepnie razem i wówczas wytraca sie ciezki, krystaliczny osad, który rozpuszcza sie po dodaniu 50 ml metanolu i ogrzaniu. Uzyskany roztwór saczy sie na goraco, aby usunac nierozpuszczony produkt. Przesacz roz¬ ciencza sie woda destylowana do objetosci 200 ml i pozostawia do odstania, przy czym krystalizuje osad w postaci duzych, blyszczacych plytek. Osad w ilosci 47 g odsacza sie. Otrzymany w ten spo¬ sób produkt zawiera 57^/t zasady projpoksyfeno- 40 45 50 55 605 84890 6 wej, 3,16% wody, a jego rozpuszczalnosc w wo¬ dzie wynosi 0,72 mg/iml w temperaturze 33°C.Szybkosc rozpuszczania jest bairdzo niska i wynosi zaledwie okolo 0,075 mg/iml na 1 godzine.Przyklad II. Chlorowodorek a-dipropoksy£e- nu przeprowadza sie w pochodna 4-chloro-m-tolu- enosulfonowa, zgodnie z postepowaniem podanym w przykladzie I. Otrzymuje sie krystaliczny pro¬ dulkt barwy bialej, o takiej samej temperaturze topnienia i rozpuszczalnosci jak dla a-l-izomeru.Przyklad III. 114 g 4HchloroHm-toluenosulfo- nianu sodowego ogrzewa sie do wrzenia z 500 ml wody, saczy, chlodzi i krystalizuje. Pirzekrystali- zowany produlkt zawiera oczyszczona sol sodowa.Przesacz zawiera zanieczyszczony 4-chloronm-to- luenosulfonian sodowy. Do tego przesaczu dodaje sie 15 g chlorowodorku d-propoksy£enu w 2(00 ml etanolu. Utworzony osad natychmiast saczy sie, przemywa woda i suiszy w suszarce prózniowej.Otrzymuje sie 20 g 4-cfWoroHm^toluenosulfonianu diprapoksyfenu o temperaturze topnienia 126— 132i0C. Produkt krystalizuje sie z mieszaniny eta- nol-woda (100 ml etanolu, 150 ml wody) i Chlodzi sie pnzez noc. Utworzony staly produkt saczy sie i przemywa woda, nastepnie suszy na powietirzu przy uzyciu lampy. Otrzymuje sie 17,8 g 4-chloro- Hm-toiuenosulionianu dipropoikisyfenu o tempera¬ turze topnienia li25^-rl33°C i rozpuszczalnosci 0,72 mg/ml w wodzie w temperaturze 33°C. Pro¬ dukt zawiera 59,lVo zasady propoksyfenowej i 3,ll°/o wody. Smak otrzymanego produktu nie¬ znacznie rózni sie od smaku produktu otrzyma¬ nego przy uzyciu czystego 4-chloro-m-toluenosul- fonianu sodowego.Przyklad IV. Chlorowodorek a^d-propokisy- fenu przeprowadza sie w 3,4^dwuchlorobenzeno- suifonian, zgodnie z postepowaniem podanym w przykladzie I, z ta róznica, ze równomolowa ilosc 3,4-dwucMorobenzenosulfonianu zastepuje sie to- luenosulfonianem. Produlkt jest bialym, krystalicz¬ nym cialem stalym w postaci duzych blyszczacych plytek o temperaturze topnienia 120^130°C i roz¬ puszczalnosci 0,38 mg/ml w 25°C. Próba wykazuje zawartosc 57,9% propoksyfenu i 3,3Vo wody.Przyklad V. 3,4HdwuchlorobeozenosuLfonian a-lHpropokisyfenu otrzymuje sie z chlorowodorku anliprapakisyfenu, jak w przykladzie IV. Produkt jest blyszczacym, bialym cialem stalym o takiej samej temperaturze topnienia i rozpuszczalnosci jak dla a^dnizomeru.Chlorowodorek zwiazku zasadowego o wzorze 1 przeprowadza sie w odpowiednie sulfoniany w re¬ akcji 1 mola 4-chloro-m-toluenosulfonianu sodo¬ wego z 1 molem wybranego zwiazku zasadowego wedlug postepowania opisanego w przykladzie I i otrzymuje sie nastepujace nowe zwiazki: 4-chloroHm^toiuenosulfoaiian a-il-l^Hdwufenyilo^2- npropionoksy-3-imetylo-4Hd!wum 4-chloro-m^xluenasuilfonian a-d-d^Hdiwufenylo-2- -pr<)pionokisyH3Hmetylo^-dwumetyloamiinobutanu, 4-cWoronm-toluenosulifonian a-il-ll,2-dwu^enylo-2- ^ce1x)ksy-3-metyio^HdW'umetyioamdnobutanu, 4-chloro-mHboluenosulfonaan a-d-l,2-dwufenylo-2- -propionoksy-3^metylo-4ipirol!idynoibutanu, 3,4-diwuchlorobenzenosulfondan lo-i2-piropianoksy-3Hmetylo - 4 - dwumetyloamainobu- tanu, 3,4-dwuchiorobenzenosulfonian a-dnl^-dwufeny^ lo-2ipropionoksy-3Hmietylo^-dw^ mi, 3,4HdwuchioróbeozenosuMonian a-l-ll2rdwufeny«' lo-2-acetoksy^nmetyao-4Hdwuim€ty^^ 3*4Hdwuchlarobenzenosul£onian a-d-l^-dwufeny-* lo-2ipropionok!sy-i3Hmetylo-4-pd^ Przyklad VI. Wodna zawiesine czynnika pr«e- ciwgorajczkoweigo, zawierajaca 20 mg/mil 4-chJoro-* -m-itoliuenosulfonianu a-d-propoksyfenu otnz^muij^ sie wedlug nastepujacego postejpowania. Zawiesi¬ na na nastepujacy sklad: Czesc I 4-cMoroHm-toiuenosuLfonian sodowy kwas cytrynowy isacharyna, rozpuszczalna woda, destylowana Czesc II metyloceluloza, il&GO cp. 2*1% metyloceluloza, 400(0 cp. 2*/t sacharoza glukoza Czejsc HI Czesc IV Czesc V 4-chloro-m-toluenosulionian d-propo- 40 ksyfenu Czesc VI emulsja silikonowa, 30*/§ 45 woda, destylowana Czesc VII czerwien nr-2 (F.D. i C.) (barwnik w spozywczy) zólcien nr 6 (F.D. i C.) (barwnik ,0 g 4,25 g ,0 g 460,0 /€ 600,0 g 100,0 g ,3 g 3,3 g 10y0 ml 0/)5g 55 60 05 spozywczy) woda, destylowana Czesc VIII zapach wisniowy, sztuczny zapach pestek iwtisnl, sztuczny Czesc IX etanol, 95*/» p-hydroksybenizoesan metylu p-hydroksybenzoesan propylu p-hydroksybeozoesan butylu olejek miiety pieprzoweij Wg /) ml 20 ml 0^5 ml .10,5 ml 0,3 g 0,15 g 0y15 g 0^01 ma7 84890 8 Czesc X woda, destylowana do 1000,0 mil Czesc I miesza sde, rozpuszcza i ogrzewa do teimperatury 9iO°C. Czesc II dodaje sie i dobrze miesza z roztworem, a mieszanine miesza sie me¬ chanicznie chlodzac do temperatury 3iO°C, aby uzy¬ skac roztwór. Czesc III i IV dodaje sie kolejno i rozpuszcza. Czesc V dodaje sie w postaci subtel¬ nego^ - proszku i dokladnie miesiza sie w ciagu miniut. Czesc VI, VII, VIII i IX dodaje sie ko¬ leino i dokladnie miesza, po czyim dodaje sde wode destylowana (Czesc X) w ilosci wystarczajacej do uzupelnienia objetosci do 1000 ml. Koncowa mie- ^aanoine homogenizuje sie.Produkt koncowy ma przyjemny aapach wasni i doskonala przyswajalnosc w próbach .smakowych.Pjrzyklad VII. Wodna zawiesine srodka prze- ciwkaszlowego zawierajaca 17,5 mg/nil 4-chloro-ni- -tdiuenosuilfonjianu a-l-propo(k}syfenu otrzymuje sie stosujac proporcje i postepowanie, jak w przy¬ kladzie VI, z nastepujacymi modyfikacjami: Czesc V 4-chloroHmntoluenoisuifonian a^l-propo- ksyifenu 17,5 g zólcien nr 5 (F.D. i Wóda- destylowana Czesc VII C.) 0,1 g ml ,5 ml 0^3 g 0,15 g 0,16 g 0,3 ml Czesc VII i IX etanol, 96°/o p-hydroksybenzoesan metylu p-hydroksybemizoeisan propylu , ip-hydroksybenzoesan butylu zapach cytrynowy, sztuczny Gotowa zawiesina ma przyjemny zapach cytry¬ nowy i doskonala przyswajalnosc w próbach sma¬ kowych. '-' PL

Claims (9)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych soli sulfonowych propoksyfenu, zwlaszcza 4-chloro-m-toluienosulfo- nlianu lub S^-diWiucMoroibenzenosulfonianu a-form zasady o wzorze 1, w którym R oznacza grupe metylowa lub etylowa, a Am oznacza grupe dwu- metyloaminowa lub grupe pirolidylowa, znamien¬ ny tym, ze zasade o wzorze 1 poddaje sie reakcji z kwasem 4HchloroHm-toluenosulfonowyni lub kwa¬ sem 3,4-dwucMorobenzenosulfonowym, albo kwas¬ na sól tej zasady poddaje sie realkcji z kwasem 5 4-chloronmHtoluenosuljfonowyni luib 3,4-dwuchlo- robenzenosulfonowym lub z solami tych kwasów w obecnosci rozpuszczalnika obojetnego w stosun¬ ku do obu suibstratów.
  2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 10 poddaje sie reakcji sól mocnego kwasu i zasady o wzorze 1, w którym R i Am maja znaczenie podane w zastrz. 1, z sola metaliu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych kwasu 4-chloronm-to- luenosulfonowego lub kwasu 3,4-dwuchilorofoenze- 15 nosulfonowego w rozpuszczalniku obojetnym w stosunku do obu suibstratów w podwyzszonej tem¬ peraturze.
  3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zasade o wzonze 1, w którym R i Am maja zna- 20 czenie podane w zastrz. 1 i molowy nadmiar kwa¬ su 4-chlo-ro-m-tol'uenosuifonowego lub kwasu 3,4- Hdiwuchlorobenizeno&ulfonowego rozpuszcza sie w podwyzszonej temperaturze w rozpuszczalniku obo¬ jetnym w stosunku do obu substratów, nastepnie 25 roztwór saczy sie i oziebia przesacz.
  4. 4. Sposób wedlug zastmz. 1, znamienny tym, ze wodny roztwór soli mocnego kwasu i zasady o (Wzorze 1, w którym R i Am maja znaczenie po¬ dane w zastnz. 1 poddaje sie reakcji z wodnym roztworem kwasu 4-chiloroHm-toluenosulfonowego lub kwasu 3,,4Hdwuchlorobenzenosulfonowego.
  5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1 do 3, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik obojetny w stosunku do obu substiratów stosuje sie uwodniony nizszy alka- 30 35 40 45 nol.
  6. 6. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze chlorowodorek a-1-propoksyfenu poddaje sie re¬ akcji z 4-chloroHm-toluenosuifonianeni sodowym w wodnym roztworze metanolu.
  7. 7. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze chlorowodorek a-d-propoksyfenu poddaje sie reak¬ cji z 4-chloro-ni-toluenosulfionianem sodowym w wodnym roztworze etanolu.
  8. 8. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze chlorowodorek a-dipropoksyfanru poddaje sie re¬ akcji z 3,4-dwuchlorobenzenosulfonianem sodowym w wodnym roztworze nizszego alkanolu.
  9. 9. Sposób wedlug zastrz, 2, znamienny tym, ze 50 chlorowodoirek a-l-propoksyfenu poddaje sie re¬ akcji z 3,4-diWuchiloroben'zenosulf'onianem sodowym w wodnym roztworze nizszego alkanolu.84890 0 CH3 O-CR Am-CH2-CH-C-CH2-C6H5 C6H5 Wzdr i CH5 00CCH2CH, CH5)2N-CH2-CH- C-CH2-C6HS C6H5 Wzór 2 PL
PL1972156308A 1971-06-29 1972-06-27 PL84890B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15812671A 1971-06-29 1971-06-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL84890B1 true PL84890B1 (pl) 1976-04-30

Family

ID=22566784

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1972156308A PL84890B1 (pl) 1971-06-29 1972-06-27

Country Status (22)

Country Link
US (1) US3728379A (pl)
AR (1) AR193273A1 (pl)
AT (1) AT315821B (pl)
AU (1) AU462738B2 (pl)
BE (1) BE785517A (pl)
CA (1) CA966844A (pl)
CH (1) CH574391A5 (pl)
DD (1) DD100242A5 (pl)
DE (1) DE2231665A1 (pl)
DK (1) DK136973B (pl)
ES (1) ES404317A1 (pl)
FR (1) FR2143893B1 (pl)
GB (1) GB1392004A (pl)
HU (1) HU165527B (pl)
IE (1) IE36416B1 (pl)
IL (1) IL39702A (pl)
NL (1) NL7208708A (pl)
PH (1) PH10960A (pl)
PL (1) PL84890B1 (pl)
SE (1) SE387937B (pl)
SU (1) SU465786A3 (pl)
ZA (1) ZA724042B (pl)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5312970A (en) * 1989-05-26 1994-05-17 Mallinckrodt Specialty Chemicals Company Method of preparing D-propoxyphene

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2728779A (en) * 1952-12-03 1955-12-27 Lilly Co Eli Esters of substituted aminobutanes
US3065261A (en) * 1960-12-14 1962-11-20 Lilly Co Eli Pharmaceutical salts
US3395146A (en) * 1965-02-11 1968-07-30 Warner Lambert Pharmaceutical 4-substituted-2-benzhydryl-2-butanol derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HU165527B (pl) 1974-09-28
CA966844A (en) 1975-04-29
IE36416L (en) 1972-12-29
IL39702A0 (en) 1972-08-30
AT315821B (de) 1974-06-10
AR193273A1 (es) 1973-04-11
ES404317A1 (es) 1975-06-01
US3728379A (en) 1973-04-17
DD100242A5 (pl) 1973-09-12
NL7208708A (pl) 1973-01-03
AU462738B2 (en) 1975-07-03
IE36416B1 (en) 1976-10-27
DK136973C (pl) 1978-07-03
BE785517A (fr) 1972-12-28
GB1392004A (en) 1975-04-23
SU465786A3 (ru) 1975-03-30
DK136973B (da) 1977-12-27
IL39702A (en) 1975-03-13
ZA724042B (en) 1974-02-27
AU4408572A (en) 1974-01-03
FR2143893A1 (pl) 1973-02-09
SE387937B (sv) 1976-09-20
DE2231665A1 (de) 1973-01-11
PH10960A (en) 1977-10-13
CH574391A5 (pl) 1976-04-15
FR2143893B1 (pl) 1975-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2186070C2 (ru) Моносульфат азапептидного производного и содержащая его фармацевтическая композиция, ингибирующая вич-протеазу
JPH08208480A (ja) 改良された溶解速度を持つネファゾドンの塩
HUE027212T2 (en) N4- (2,2-dimethyl-4 - [(dihydrogen phosphonoxy) methyl] -3-oxo-5-pyrido [1,4] oxazin-6-yl) -5-fluoro-N2- (3,4, Synthesis of 5-trimethoxyphenyl) -2,4-pyrimidinediamine disodium salt
AU599034B2 (en) Furosemide salts
JPH07507288A (ja) デスフェリオキサミン−ｂ塩及び経口的に有効な鉄キレート剤としてのそれらの使用
JPH0150698B2 (pl)
JP2006516565A (ja) 治療薬を製造するための２−アミノ−２ｈ−キナゾリン誘導体の使用
PL82567B1 (pl)
EP0117196B1 (fr) Nouveaux dérivés de bétaines n-iminopyridinium, leur préparation et leur application en tant que médicaments
KR840000702B1 (ko) 빈카민 사카리네이트의 제조방법
PL84890B1 (pl)
JP2008514691A (ja) 薬学的に純粋な非晶質塩酸ドネペジルを製造するための精製されたマレイン酸ドネペジルの使用
JPH0365338B2 (pl)
HU228306B1 (en) Polymorph form of doxazosin-mesylate and pharmaceutical compositions containing the same
EP0575481B1 (fr) Nouvelles compositions liquides a base de derives de la piperidine substitues en 1,4
CN101098849A (zh) 西布曲明的磺酸盐
US3065261A (en) Pharmaceutical salts
US3558600A (en) Alkyl sulfate salts of 1-(p-chlorobenzhydryl)-4-methylhomopiperazines
US3661975A (en) N-acetyl-n-(2,4,6-triiodo-3-aminophenyl)-beta-amino-isobutyric acid
JPH09510234A (ja) １−［２，４−ジクロロ−β−［（７−クロロベンゾ［ｂ］チエニ−３−イル）メトキシ］フェネチル］イミダゾール・１硝酸塩の同質異像Ｂ及びＣ
EP0923932B1 (en) Composition containing antitumor agent
JP3090211B2 (ja) 第４級ｎ−ベンジル−ｎ−｛２−〔２−（（１ｓ，５ｓ）−６，６−ジメチルビシクロ〔３．１．１〕−ヘプト−２−イル）エトキシ〕エチル｝モルホリニウム塩を含有する胃保護作用を有する製薬学的調剤およびその製造法
US4404205A (en) 2-Oxo-2,6,7,8,9,10 hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepines and antianginal method of use thereof and of 4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido[1,2-a]azepines
JP7425482B2 (ja) イソキノリンスルホンアミドの新規な形態
US3644648A (en) Antiadrenal compositions comprising triphenylpropyl amines