PT1453791E - Sal de acetil l-carnitina associado a um ácido orgânico dicarboxílico e processo para preparar o mesmo - Google Patents

Description

1 DESCRIÇÃO "SAL DE ACETIL L-CARNITINA ASSOCIADO A UM ÁCIDO ORGÂNICO DICARBOXILICO E PROCESSO PARA PREPARAR O MESMO"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 1. Campo Da Invenção A presente invenção relaciona-se com fumarato do ácido de acetil L-carnitina, daqui por diante abreviado como ALCFH, como uma nova substância sólida, cristalina e não-higroscópica, um processo para preparar a mesma e as composições que compreendem a referida substância como principio activo. A fim de entender com precisão a presente invenção, uma distinção clara deve ser feita entre a fórmula empírica

HOOC / coo' H3Cv®H3C-7 h3c'

COOH OCOCH3 de fumarato do ácido de acetil L-carnitina e o composto iónico ou substância composta de fumarato e iões 2-(acetiloxi)-3-carboxi-N,N,N-trimetil-l-propanamínio. 2

Como é conhecido, diferentes disposições espaciais dos mesmos aniões constituintes podem dar origem a substâncias iónicas que apresentam conjuntos totalmente distintos de caracteristicas fisico-quimicas, embora estas substâncias sejam apresentadas pela mesma fórmula empírica. Deste modo, estas substâncias podem diferir nas propriedades típicas do estado sólido-cristalino, tais como, por exemplo o ponto de fusão, o calor de fusão específico, o sistema cristalino, etc., bem como naquelas propriedades particularmente relevantes à sua aplicabilidade industrial, tais como fluidez (quando ocorrem como pó ou grânulos), não-higroscopicidade, vida útil e outros semelhantes.

Por "substância cristalina sólida" neste contexto entende-se o ALCFH da presente invenção, isto é, a substância na forma de um sólido cristalino (estes termos tendo o significado corrente que tomam na terminologia técnico-científica), tendo ponto de fusão de 105-110 °C.

Por "substância não-higroscópica" neste contexto entende-se uma substância que apresenta a capacidade possuída pelo ALCFH da presente invenção, para suportar uma humidade relativa de pelo menos 60%, a 25 °C durante 24 horas, quando a mesma ocorre como pó ou grânulos, sem dar origem a fenómenos adversos de coagulação, aglomeração ou mesmo deliquescência que resultam na perda da sua fluidez. 3

Por "higroscópico" neste contexto entende-se a incómoda propriedade apresentada pela maior parte dos sais de L-carnitina e de L-carnitina de alcanoilo (particularmente pelos seus "sais internos") para sofrerem, quando os mesmos ocorrem como pós ou grânulos, alteração significativa da sua fluidez devido à sua coagulação, aglomeração ou mesmo deliquescência, depois de exposição a um ambiente de humidade relativa inferior a 50-60%, a 25 °C durante 24 horas. 2. Descrição do Estado da Técnica Anterior

Os problemas de armazenamento e de processamento ocasionados pela alta higroscopicidade da L-carnitina e sais internos de L-carnitina de alcanoilo (entre os quais o sal interno de acetil L-carnitina) já são conhecidos desde longa data. Esta alta higroscopicidade torna o fabrico e o armazenamento de formas de apresentação sólidas para serem administradas por via oral particularmente problemáticos.

No entanto, as formas de administração tais como comprimidos e cápsulas representam as formas de apresentação preferidas na medida que as mesmas tornam mais fáceis para os utilizadores tomarem o ingrediente activo e cumprirem com regimes de dosagens óptimos. O problema da higroscopicidade dos sais internos de L-carnitina e de L-carnitina de alcanoilo foi resolvido por meio da conversão destes sais internos em sais de ácidos farmacologicamente aceitáveis, com base no pressuposto de que estes sais mantêm as mesmas actividades 4 terapêuticas/nutricionais dos sais internos e não exibem efeitos secundários ou efeitos tóxicos indesejáveis. A descoberta destes ácidos farmacologicamente aceitáveis que possuem a capacidade de converter as carnitinas acima referidas em sais estáveis, não-higroscópicos é realizada em base puramente empírica, na medida que não são conhecidos pressupostos teóricos para a selecção das mesmas.

Embora exista agora um extenso corpo de literatura, particularmente patentes, que revelam a produção de sais de carnitina alegadamente estáveis, não-higroscópicos, na realidade apenas o fumarato do ácido de L-carnitina (Patente U.S. N° 4.602.039, Sigma-Tau), L-(+)-tartrato de L-carnitina (Patente U.S. N° 5.703.376, Lonza) e, mais recentemente, galactarato de acetil L-carnitina (Patente U.S. N°. 5,952,379, Sigma-Tau) foram desenvolvidos em escala industrial e comercializados até a data. A Patente U.S. N° 4.602.039 revela uma classe de sais não-higroscópicos de L-carnitina e acetil, propionil e butiril L-carnitina em que as unidades aniónicas são aniões de ácidos farmacologicamente aceitáveis, entre os quais é citado o fumarato. O anião fumarato apresenta vantagens extraordinárias em relação aos aniões de outros ácidos farmacologicamente aceitáveis na medida que é um intermediário do ciclo de Krebs e, deste modo, é uma 5 substância natural fisiologicamente presente no corpo humano, como o são a L-carnitina e a acetil L-carnitina.

Foi demonstrada a capacidade do fumarato de assistir no metabolismo de miocárdio isquémico aumentando a produção de ATP bem com a sua eficácia no sequestro de radicais livres. A patente acima mencionada revela, inter alia, o fumarato do ácido de L-carnitina e a sua preparação (ver Exemplo 8). Tal como indicado anteriormente, o fumarato do ácido de L-carnitina apresenta excelente vida útil, é não-higroscópico e, consequentemente, já está no mercado há muito tempo. A Patente U.S. N° 4.602.039 também tem como objectivo "revelar" a preparação do fumarato do ácido de acetil L-carnitina (ver Exemplo 6) que seria obtido como um sólido não-higroscópico tendo um ponto de fusão de 159-161 °C.

Na realidade, nem a reprodução repetida e precisa dos procedimentos de preparação no Exemplo 6 acima referido nem a aplicação da preparação do fumarato do ácido de acetil L-carnitina do processo ensinado em termos genéricos na coluna 2, linhas 18-19 da patente, nem a modificação das condições operacionais e selecção de solvente tal como revelado na mesma e interpretado à luz da experiência actual de um especialista em sintese orgânica foi possível chegar ao compostos acima mencionados na forma de uma substância sólida, cristalina e não-higroscópica. 6

Pelo contrário, o produto da reacção assim obtida apresenta-se como um fluido pegajoso espesso ou como uma camada de consistência vítrea que adere fortemente às paredes do vaso de reacção do qual é quase impossível remover. A substância assim obtida não solidifica nem é possível determinar o seu ponto de fusão.

Em conclusão, esta substância não é um produto utilizável industrialmente para qualquer finalidade, particularmente para qualquer das finalidades práticas (vida útil prolongada em ambientes não-desumidifiçados, fluidez duradoura quando ocorre como pó ou grânulos, etc.) cuja obtenção justifique a conversão dos vários sais internos de carnitina em sais farmacologicamente aceitáveis.

Sumário da Invenção

Deste modo, é um objecto da presente invenção proporcionar ALCFH como uma substância sólida, cristalina, não-higroscópica e um processo para a preparação da mesma.

Uma vez que os ensinamentos da Patente U.S. N° 4.602.039 não permitem que tal substância seja obtida, a substância sólida, cristalina, não-higroscópica tendo um ponto de fusão de 105-110 °C da presente invenção é, claramente, uma substância nova. O processo da presente invenção compreende as seguintes etapas: 7 (a) preparar uma semente de cristalização que consiste essencialmente em fumarato do ácido de acetil L-carnitina por meio da (a.l) adição de quantidades equimolares de sal interno de acetil L-carnitina e ácido fumárico a um alcanol de baixo peso molecular, aquecer e agitar a mistura de reacção resultante até a completa dissolução dos reagentes, deste modo obtendo uma solução; (a. 2) arrefecer a solução até à temperatura ambiente e adicionar à mesma um agente de precipitação na quantidade minima necessária para obter a formação de um precipitado de fumarato do ácido de acetil L-carnitina; (a.3) separar por filtração e secar o precipitado a ser utilizado como semente de cristalização na etapa (c); (b) preparar uma solução de quantidades equimolares de sal interno de acetil L-carnitina e ácido fumárico num alcanol de baixo peso molecular, aquecer e agitar a mistura de reacção resultante até a completa dissolução dos reagentes e depois arrefecer a solução até à temperatura ambiente; (c) semear a solução da etapa (b) com a quantidade minima da semente de cristalização da etapa (a) necessária para obter um precipitado; 8 (d) isolar o precipitado da etapa (c) por separação por filtração e secagem do mesmo num forno sob vácuo, deste modo obtendo uma substância sólida, cristalina, não-higroscópica tendo um ponto de fusão de 105-110 °C compreendida de fumarato do ácido de acetil L-carnitina.

Ficará evidente gue a etapa (a) do processo (isto é, a preparação da semente de cristalização que consiste essencialmente em fumarato do ácido de acetil L-carnitina) é necessária quando não há ALCFH disponível de modo algum. No entanto, a seguir ao término da etapa (d) , quando são produzidas grandes quantidades de ALCFH, uma mostra minúscula deste produto muito final pode ser utilizada vantajosamente como semente de cristalização na etapa (c) do processo. Consequentemente, a etapa (a) pode ser considerada como um método de preparação de uma primeira semente de cristalização a ser utilizada num processo para o fabrico de quantidades consideráveis de ALCFH. Uma vez que um primeiro lote de ALCFH é assim produzido, pequenas porções do mesmo podem ser utilizadas como sementes de cristalização em qualquer operação de produção subsequente.

Descrição das Formas de Realização Preferidas O alcanol de baixo peso molecular da etapa (a.l) e (b) é seleccionado do grupo que consiste em metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol e soluções aquosas dos mesmos. Etanol absoluto e etanol a 95%-96% em v/v são os alcanóis preferidos. 9 0 agente de precipitação da etapa (a.2) é seleccionado do grupo que consiste em fumarato do ácido de acetil L-carnitina, os cloretos, carbonatos e sulfatos de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, sílica e alumina. 0 fumarato do ácido de acetil L-carnitina é o agente de precipitação preferido.

Os metais alcalinos e metais alcalino-terrosos são seleccionados do grupo que consiste em sódio, potássio, magnésio e cálcio. A quantidade mínima do agente de precipitação da etapa (a.2) e da semente de cristalização da etapa (c) é de cerca de 0,01-0,5% em peso da quantidade de sal interno de acetil L-carnitina e ácido fumárico.

Na etapa (c), com a finalidade de aumentar o rendimento do sal precipitado, a temperatura da solução semeada pode ser reduzida para abaixo da temperatura ambiente, preferencialmente para cerca de 0 °C-10 °C.

Os seguintes exemplos não-limitativos apresentam a preparação da substância da invenção.

Exemplo 1

Preparação da semente de cristalização com fumarato do ácido de L-carnitina como agente de precipitação 10 A 10 mL de etanol a 95% em v/v a cerca de 70 °C, 2,28 (0,01 moles) de sal interno de acetil L-carnitina (título: 89,3%) e 1,16 g (0,01 moles) de ácido fumárico foram adicionados com forte agitação. A solução resultante ("solução mãe") foi arrefecida até à temperatura ambiente enquanto mantida em constante agitação. À solução foram adicionados alguns miligramas de fumarato do ácido de L-carnitina como agente de precipitação. Em alguns minutos, formou-se um precipitado branco, pesado que foi separado por filtração uma hora mais tarde. O produto assim isolado foi colocado num forno a 30 °C sob vácuo de um dia para o outro e depois a 50 °C sob vácuo durante mais 4 horas.

Foram obtidos 2,13 g (rendimento: 66,7%) de ALCFH sólido, cristalino, os quais foram utilizados como semente de cristalização na preparações dos Exemplos 2 e 3.

Ponto de fusão: 105-110 °C.

Análise elementar:

Calculada C 48,90 H 6,63 N 4,39

Encontrada C 48, 94 H 6,70 N 4,40 RMN de 1H (CD30D, δ, p.p.m.); 6,72 (s, 2H, CH-CH) ; 5,58 (m, 1H, CH-O); 3,78 (m, 1H, CHH-N); 3,68 (m, 1H, CHH- N) ; 3,18 (s, 9H (CH3)3-N); 2,71 (dd, 1H, CHH-COO); 2,59 (dd, 1H, CHH-COO); 2,09 (s, 3H, CH3-CO).

Exemplo 2 11

Preparaçao de ALCFH A 100 mL de etanol absoluto, 22,76 g (0,1 moles) de sal interno de acetil L-carnitina (tendo o título indicado acima) e 11,61 (0,1 moles) de ácido fumárico foram adicionados com agitação, enquanto, ao mesmo tempo, a mistura foi aquecida; o aquecimento e a agitação foram continuados até a completa dissolução dos reagentes. A solução resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente.

Quando a solução atingiu a temperatura ambiente, alguns miligramas de ALCFH preparado como apresentado no Exemplo 1 foram adicionados à mesma, enquanto a temperatura foi reduzida para 5 °C.

Em alguns minutos um precipitado começou a formar-se, o qual foi separado por filtração uma hora mais tarde. O produto assim isolado foi colocado num forno a 30 °C sob vácuo de um dia para o outro e depois a 50 °C ainda sob vácuo durante 4 horas.

Foram obtidos 21,08 g (rendimento: 68,3%) de ALCFH branco, sólido, cristalino não-higroscópico.

Ponto de fusão: 105-110 °C.

Análise elementar:

Calculada C 48,90 H 6,63 N 4,39

Encontrada C 48,90 H 6,74 N 4,36 12 RMN de XH (CD3OD, δ, p.p.m.); 6,72 (s, 2H, CH-CH) ; 5,58 (m, 1H, CH-O); 3,78 (m, 1H, CHH-N); 3,68 (m, 1H, CHH- N) ; 3,18 (s, 9H (CH3)3-N); 2,71 (dd, 1H, CHH-COO); 2,59 (dd, 1H, CHH-COO); 2,09 (s, 3H, CH3-CO).

Exemplo 3

Preparação Adicional de ALCFH A 100 mL de etanol a 95% em v/v, 22,76 g (0,1 moles) de sal interno de acetil L-carnitina (tendo o título indicado acima) e 11,61 g (0,1 moles) de ácido fumárico foram adicionados com agitação enguanto, ao mesmo tempo, a mistura foi aguecida; o aguecimento e a agitação foram continuados até a completa dissolução dos reagentes. A solução resultante foi então arrefecida até à temperatura ambiente, a agitação foi descontinuada e alguns miligramas de ALCFH preparado como apresentado no Exemplo 1 foram adicionados à mesma. A solução semeada foi arrefecida até cerca de 8 °C. A solução foi deixada em repouso durante 24 horas. Depois de decorrido este período de tempo, foram obtidas formações globulares de bom tamanho de uma substância cristalina, a gual foi facilmente removida das paredes do vaso de reacção e triturada ao tamanho de partícula desejado. O granulado assim obtido foi colocado num forno a 30 °C sob vácuo de um dia para o outro e depois a 50 °C ainda sob vácuo, durante 4 horas. Foram obtidos 19,5 g 13 (rendimento: 60,9%) de ALCFH branco, sólido, cristalino e não-higroscópico.

Ponto de fusão: 105-110 °C.

Análise elementar:

Calculada C 48,90 H 6,63 N 4,39

Encontrada C 48,88 H 6,70 N 4,37 RMN de (CD30D, δ, p.p.m.); 6,72 s, 2H, CH-CH) ; 5,58 (m, 1H, CH-O); 3,78 (m, 1H, CHH-N); 3,68 (m, 1H, CHH- N) ; 3,18 (s, 9H (CH3) 3-N) ; 2,71 (dd, 1H, CHH-COO); 2,59 (dd, 1H, CHH-COO); 2,09 (s, 3H, CH3-CO).

Exemplos 4-10

Preparação de uma semente de cristalização com outros agentes de precipitação

Os procedimentos do Exemplo 1 que descrevem a preparação de uma semente de cristalização que consiste em ALCFH utilizando fumarato do ácido de L-carnitina como agente de precipitação (tal como indicado anteriormente, o fumarato do ácido de L-carnitina é o agente de precipitação preferido) foram repetidos utilizando, em vez deste último composto, os seguintes compostos na forma de sólidos finamente divididos, por exemplo, como pós cristalinos:

Exemplo 4: cloreto de sódio;

Exemplo 5: sulfato de sódio;

Exemplo 6: carbonato de sódio; 14

Exemplo 7: carbonato de lítio;

Exemplo 8: carbonato de cálcio;

Exemplo 9: alumina;

Exemplo 10: sílica.

Em todos os Exemplos 4-10, a adição de cerca de 0,1 mg dos compostos acima identificados à "solução mãe" do Exemplo 1 causaram, com uma velocidade dependente do composto especificamente seleccionado, a precipitação e a cristalização de ALCFH a ser utilizado como semente de cristalização em procedimentos tais como aqueles apresentados nos Exemplos 2 e 3. É evidente que nas preparações dos Exemplos 2 e 3 os agentes de precipitação acima identificados poderiam substituir o ALCFH do Exemplo 1 e serem utilizados directamente como sementes de cristalização. O procedimento indicado é, no entanto, preferível, na medida que a contaminação do produto final por substâncias estranhas (embora bastante insignificante) é, deste modo, minimizada.

No que diz respeito aos rendimentos (cerca de 66-69%) relatados para os procedimentos descritos nos Exemplos 1-3, é também evidente que, se numa preparação os licores-mãe contendo etanol saturados fossem utilizados, com o produto desejado, provenientes de uma preparação anterior, os rendimentos aumentariam de forma extraordinária e aproximariam os 100%. 15 A presente invenção também se refere a composições que compreendem o fumarato do ácido de acetil L-carnitina da presente invenção como ingrediente activo e, opcionalmente, um excipiente farmacologicamente aceitável.

As composições podem ser apresentadas como preparações farmacêuticas, composições OTC (fármacos de venda livre), suplementos nutricionais, suplementos alimentares, produtos veterinários ou forragens.

As composições de acordo com a presente invenção também podem compreender outros ingredientes nutricionais ou farmacológicos. Em particular, as composições compreendem outros sais farmacologicamente aceitáveis de L-carnitina e/ou L-carnitinas de (C2-C5) alcanoilo.

As composições também podem compreender enchimentos, aglutinantes, lubrificantes, agentes libertadores de molde, agentes reguladores de fluxo, agentes de dispersão, corantes, agentes aromatizantes e outros semelhantes como ficará evidente a qualquer especialista na tecnologia farmacêutica ou de farmácia.

As formas sólidas que podem ser administradas por via oral compreendem comprimidos, comprimidos mastigáveis, pílulas, pastilhas, drageias, cápsulas, pós ou granulados.

No caso de pós ou granulados a forma de apresentação pode ocorrer como saquetas. 16

As composições em unidades de posologia devem compreender uma quantidade de fumarato do ácido de acetil L-carnitina da presente invenção correspondente a 50-500, preferencialmente 100-250 miligramas do sal interno de acetil L-carnitina.

Opcionalmente, outros ingredientes, antioxidantes e nutrientes podem suplementar as composições da invenção, tais como Vitamina C, Vitamina E, Vitaminas B (B6, B12 e ácido fólico), Coenzima Qi0 e ácido a-lipóico.

Tal como ficará evidente para um especialista na tecnologia farmacêutica ou de farmácia, as composições para saquetas podem compreender excipientes adequados, tais como frutose, ácido cítrico, sacarina sódica, aroma de água tónica, D-manitol e dióxido de silício coloidal. A composição para comprimidos e comprimidos mastigáveis pode compreender excipientes tais como essência de hortelã, sacarina sódica, solução de sorbitol, sorbitol, estearato de magnésio, talco, amido de milho pré-gelatinizado, manitol e sacarose.

Graças à estabilidade e não-higroscopicidade da substância da presente invenção as composições para cápsulas podem ser totalmente livres de excipientes, em vista da inércia química dos ingredientes em relação ao material gelatinoso de que são feitas as cápsulas. 17

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para a conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento de Patente Europeia. Embora muito cuidado tenha sido tomado na compilação das referências, erros e omissões não podem ser excluídos e o EPO nega qualquer responsabilidade neste sentido.

Documentos de Patente citados na descrição • US 4602039 A [0011] [0012] [0016] [0021] • US 5703376 A [0011] • US 5952379 A [0011]

Lisboa, 7/04/2010

Claims (10)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Substância sólida, cristalina, não-higroscópica tendo um ponto de fusão de 105-110 °C constituída por fumarato do ácido acetil L-carnitina.

2. Composição que compreende: i) uma substância sólida, cristalina, não-higroscópica tendo um ponto de fusão de 105-110 °C constituída por fumarato do ácido acetil L-carnitina; e opcionalmente ii) um excipiente farmacologicamente aceitável.

3. Processo para preparar uma substância sólida, cristalina, não-higroscópica tendo um ponto de fusão de 105-110 °C constituída por fumarato do ácido acetil L-carnitina que compreende as seguintes etapas: (a) preparar uma semente de cristalização que consiste essencialmente em fumarato do ácido de acetil L-carnitina por meio da (a.l) adição de quantidades equimolares de sal interno de acetil L-carnitina e ácido fumárico a um alcanol de baixo peso molecular, aquecer e agitar a mistura de reacção resultante 2 até a completa dissolução dos reagentes, deste modo obtendo uma solução; (a.2) arrefecer a solução até à temperatura ambiente e adicionar à mesma um agente de precipitação na guantidade mínima necessária para obter a formação de um precipitado de fumarato do ácido de acetil L-carnitina; (a. 3) separar por filtração e secar o precipitado a ser utilizado como semente de cristalização na etapa (c); (b) preparar uma solução de guantidades eguimolares de sal interno de acetil L-carnitina e ácido fumárico num alcanol de baixo peso molecular, aguecer e agitar a mistura de reacção resultante até a completa dissolução dos reagentes e depois arrefecer a solução até à temperatura ambiente; (c) semear a solução da etapa (b) com a quantidade mínima da semente de cristalização da etapa (a) necessária para obter um precipitado; (d) isolar o precipitado da etapa (c) por separação por filtração e secagem do mesmo num forno sob vácuo, deste modo obtendo uma substância sólida, cristalina, não-higroscópica tendo um ponto de fusão de 105-110 °C.

4. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que o alcanol de baixo peso molecular é seleccionado do grupo que consiste em metanol, etanol, propanol, 3 isopropanol, butanol, isobutanol e soluções aquosas dos mesmos.

5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que o alcanol de baixo peso molecular é etanol absoluto ou etanol a 95%-96% em v/v.

6. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que o agente de precipitação da etapa (a. 2) é seleccionado do grupo que consiste em fumarato do ácido de L-carnitina, os cloretos, carbonatos e sulfatos de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, sílica e alumina.

7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que os metais alcalinos e metais alcalino-terrosos são seleccionados do grupo que consiste em sódio, potássio, magnésio e cálcio.

8. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que a quantidade mínima do agente de precipitação da etapa (a.2) e a semente de cristalização da etapa (c) é de cerca de 0,01-0,5% em peso em relação à quantidade de sal interno de acetil L-carnitina e ácido fumárico.

9. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que na etapa (c) a solução semeada é arrefecida até 4 abaixo da temperatura ambiente, preferencialmente a cerca de 0 °C-10 °C.

10.Processo para preparar uma substância sólida, cristalina, não-higroscópica tendo um ponto de fusão de 105-110 °C constituída por fumarato do ácido acetil L-carnitina que compreende as seguintes etapas: (i) preparar uma solução de quantidades equimolares de sal interno de acetil L-carnitina e ácido fumárico num alcanol de baixo peso molecular, aquecer e agitar a mistura de reacção resultante até a completa dissolução dos reagentes e depois arrefecer a solução até à temperatura ambiente; (ii) semear a solução da etapa (i) com a quantidade mínima de uma semente de cristalização que consiste essencialmente em fumarato do ácido de acetil L-carnitina necessária para obter um precipitado; e (iii) isolar o precipitado da etapa (ii) por separação por filtração e secagem do mesmo num forno sob vácuo, deste modo obtendo uma substância sólida, cristalina, não-higroscópica tendo um ponto de fusão de 105-110 °C. Lisboa, 7/04/2010