KR20040064721A - 디카복실 유기산과의 아세틸 ｌ-카르니틴 염 및 이의 제조방법 - Google Patents

디카복실 유기산과의 아세틸 ｌ-카르니틴 염 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

아세틸 L-카르니틴 산 푸마레이트로 이루어진 신규의 고체, 결정성, 비 흡습성 물질 및 그의 제조 방법을 개시한다.

Description

디카복실 유기산과의 아세틸 Ｌ-카르니틴 염 및 이의 제조 방법{ACETYL L-CARNITINE SALT WITH A DICARBOXILIC ORGANIC ACID AND PROCESS FOR PREPARING SAME}
L-카르니틴 및 알카노일 L-카르니틴 내염(이들 중에서 아세틸 L-카르니틴 내염)의 높은 흡습성에 의해 야기되는 저장 및 가공의 문제점은 공지된 이래로 오랫동안 문제가 되어 왔다. 상기 높은 흡습성은 경구 투여 가능한 고체 제공 형태들의 제조 및 저장을 특히 골치 아프게 한다.
그러나, 정제 및 캡슐과 같은 투여 형태들은 이들이 사용자가 유효 성분을 특히 용이하게 취할 수 있게 하고 최적의 투여 섭생에 부합할 정도로 바람직한 제공 형태를 나타낸다.
L-카르니틴 및 알카노일 L-카르니틴 내염의 흡습성 문제는 이들 내염이 상기 염과 동일한 치료학적/영양학적 활성을 유지하면서 원치 않는 독성 또는 부작용을 나타내지 않는다는 가정을 기본으로, 상기 내염을 약학적으로 허용 가능한 산의 염으로 전환시킴으로써 해결하여 왔다.
상기 카르니틴을 안정하고 비 흡습성인 염으로 전환시키는 능력을 갖는 상기 약학적으로 허용 가능한 산의 발견은 순수하게 실험적 근거로 수행되며, 따라서 그의 선택에 대한 이론적인 가정은 공지되어 있지 않다.
현재 이른바 안정하고, 비 흡습성인 카르니틴 염의 제조를 개시하는 광범위한 문헌, 특히 특허들이 존재하지만, 실제로는 단지 L-카르니틴 산 푸마레이트(미국 특허 제 4,602,039 호, Sigma-Tau), L-카르니틴 L-(+)-타르트레이트(미국 특허 제 5,703,376 호, Lonza), 및 보다 최근에, 아세틸 L-카르니틴 갈락타레이트(미국 특허 제 5,952,379 호, Sigma-Tau)만이 산업적인 규모로 개발되었고 지금까지 시판되고 있다.
미국 특허 제 4,602,039 호(본 발명에 참고로 인용되어 있다)에는 L-카르니틴 및 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴 L-카르니틴의 비 흡습성 염 그룹(특히 푸마레이트가 인용되어 있다)이 개시되어 있으며, 이때 음이온 잔기들은 약학적으로 허용 가능한 산의 음이온들이다.
푸마레이트 음이온은 상기가 크렙스 주기에서 중간체인 한은 다른 약학적으로 허용 가능한 산들의 음이온들보다 현저한 이점을 나타내며, 따라서 상기는 L-카르니틴 및 아세틸 L-카르니틴과 같이 인체 중에 생리적으로 존재하는 천연 물질이다.
ATP의 생산뿐만 아니라 유리 라디칼 제거 효능을 촉진시킴으로써 허혈성 심근의 대사를 지원하는 푸마레이트의 능력이 입증되었다.
상기 특허는 특히 L-카르니틴 산 푸마레이트 및 그의 제조를 개시한다(실시예 8 참조). 앞서 지적한 바와 같이, L-카르니틴 산 푸마레이트는 탁월한 유효 수명을 나타내며, 비 흡습성이고 결과적으로 오랫동안 시판되어 오고 있다.
미국 특허 제 4,602,039 호는 또한 159 내지 161 ℃의 융점을 갖는 비 흡습성 고체로서 수득되는 아세틸 L-카르니틴 산 푸마레이트의 제조(실시예 6 참조)를 "개시"하고 있다고 주장한다.
실제로, 상기 실시예 6에 개시된 제조 과정을 반복적으로 정확하게 재현하거나, 상기 특허의 컬럼 2, 라인 18 내지 19에 일반적으로 교시된 방법을 아세틸 L-카르니틴 산 푸마레이트 제조에 적용시키거나, 상기 중에 개시된 공정 조건 및 용매 선택을 변경시키거나, 유기 합성 분야의 평균적인 숙련가의 현재 기술에 비추어 설명하는 것은 상기 화합물을 고체, 결정성, 비 흡습성 물질의 형태로 수득하는데 전혀 가능하지 않았다.
이와 반대로, 상기와 같이 수득된 반응 생성물 자체는 농후한 풀 같은 유체로서, 또는 제거하기 거의 불가능한, 반응 용기 벽에 강하게 들러붙는 유리질 점조도 층으로서 제공된다. 상기와 같이 수득된 물질은 고형화되지도 않고 그의 융점을 측정할 수도 없다.
결론적으로, 상기 물질은 어떠한 목적으로도, 특히 누군가의 실용적인 목적(습기가 제거되지 않은 환경 하에서 연장된 저장 수명, 분말 또는 과립으로 생성되는 경우 유동성의 지속 등)에 산업적으로 사용할 있는 생성물이 아니며, 상기 목적의 수행은 다양한 카르니틴 내염을 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 것을 정당화한다.
발명의 요약
따라서, 본 발명의 목적은 고체, 결정성, 비 흡습성 물질로서 ALCFH, 및 그의 제조 방법을 제공하는 것이다.
미국 특허 제 4,602,039 호의 교시가 상기와 같은 물질의 수득을 허용하지 않기 때문에, 105 내지 110 ℃의 융점을 갖는 본 발명의 고체, 결정성, 비 흡습성 물질은 분명히 신규의 물질이다.
본 발명의 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(a) (a.1) 동 몰 량의 아세틸 L-카르니틴 내염과 푸마르산을 저급 알카놀에 가하고, 생성된 반응 혼합물을 시약들이 완전히 용해될 때까지 가열 및 교반하여 용액을 수득하고;
(a.2) 상기 용액을 실온으로 냉각시키고 여기에 아세틸 L-카르니틴 산 푸마레이트의 침전물이 형성되는데 필요한 최소량의 침전제를 가하고;
(a.3) 단계 (c)에서 결정 시드로서 사용될 상기 침전물을 여과 및 건조시킴
으로써 아세틸 L-카르니틴산 푸마레이트로 필수적으로 이루어진 결정 시드를 제조하는 단계;
(b) 저급 알카놀 중의 동 몰 량의 아세틸 L-카르니틴 내염 및 푸마르산의 용액을 제조하고, 상기 생성된 반응 혼합물을 상기 시약들이 완전히 용해될 때까지 가열 및 교반하고, 이어서 상기 용액을 실온으로 냉각시키는 단계;
(c) 상기 단계 (b)의 용액을 침전물을 수득하는데 필요한 최소량의 상기 단계 (a)의 결정 시드로 시딩하는 단계;
(d) 상기 단계 (c)의 침전물을 여과하여 단리시키고, 이를 진공 하에 오븐에서 건조시켜 아세틸 L-카르니틴 산 푸마레이트로 구성된, 융점 105 내지 110 ℃의 고체, 결정성, 비 흡습성 물질을 수득하는 단계.
상기 방법의 단계 (a)(즉 아세틸 L-카르니틴 산 푸마레이트로 필수적으로 이루어진 결정 시드의 제조 단계)는 ALCFH를 전혀 입수할 수 없는 경우 필요함은 자명할 것이다. 그러나, 단계 (d)의 완료에 따라 다량의 ALCFH가 생성되는 경우, 유리하게는 상기 바로 그 최종 생성물의 소량 샘플을 상기 방법의 단계 (c)에 결정 시드로서 사용할 수 있다. 결과적으로, 단계 (a)를 상당량의 ALCFH를 제조하기 위한 방법에 사용되는 첫 번째 결정 시드의 제조 방법으로서 간주할 수 있다. 일단 상기와 같이 ALCFH의 첫 번째 배치가 생성되면, 그의 작은 일부를 임의의 후속 생성 공정에 결정 시드로서 사용할 수 있다.
본 발명은 신규의 고체, 결정성, 비 흡습성 물질로서 아세틸 L-카르니틴 산 푸마레이트(이후부터 간단히 ALCFH), 이의 제조 방법 및 유효 성분으로서 상기 물질을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명을 정확하게 이해하기 위해서, 아세틸 L-카르니틴 산 푸마레이트와, 푸마레이트 및 2-(아세틸옥시)-3-카복시-N,N,N-트리메틸-1-프로판아미늄 이온으로 구성된 이온 화합물 또는 물질의 화학식 단위들을 명확하게 구별해야 한다:
공지된 바와 같이, 동일한 구성의 음이온과 양이온들의 상이한 공간적 배열은 동일한 화학식 단위를 나타낸다 하더라도, 전적으로 다른 세트의 물리-화학적 특징을 나타내는 이온 물질들을 제공할 수 있다. 따라서 상기와 같은 물질들은 고체-결정 상태의 전형적인 성질, 예를 들어 융점, 비 융해열, 결정 조직 등뿐만아니라 특히 이들의 산업적 용도와 관련된 성질, 예를 들어 유동성(이들이 분말이나 과립으로 생성되는 경우), 비-흡습성, 유효 수명 등에 차이가 있을 수 있다.
본 발명에서 "고체 결정성 물질"이란 본 발명의 ALCFH, 즉 융점이 105 내지 110 ℃인 결정성 고체(이 용어는 현재 기술-과학 용어에서 통용되는 의미를 갖는다) 형태의 물질을 의미한다.
본 발명에서 "비-흡습성 물질"이란 물질이 분말 또는 과립으로서 생성되는 경우 응고, 응집 또는 심지어 용해의 불리한 현상을 발생시켜 상기 물질의 유동성을 상실시키는 일 없이 25 ℃에서 24 시간 동안 60% 이상의 상대 습도를 견딜 수 있는 본 발명의 ALCFH가 지니는 능력을 나타내는 물질을 의미한다.
본 발명에서 "흡습성"이란 물질이 분말 또는 과립으로서 생성되는 경우 25 ℃에서 24 시간 동안 50 내지 60% 이하의 상대 습도 환경에 노출된 후 응고, 응집 또는 심지어 용해에 기인한 상기 물질의 유동성의 현저한 변경을 겪는 대부분의 L-카르니틴 및 알카노일 L-카르니틴 염(특히 "그의 내염")이 나타내는 성가신 성질을 의미한다.
단계 (a.1) 및 (b)의 저급 알카놀을 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올 및 그의 수용액들로 이루어진 그룹 중에서 선택한다. 절대 에탄올 및 95% 내지 96% v/v 에탄올이 바람직한 알카놀이다.
단계 (a.2)의 침전제를 L-카르니틴 산 푸마레이트, 알칼리 금속 및 알칼리 토 금속의 클로라이드, 카보네이트 및 설페이트, 실리카 및 알루미나로 이루어진 그룹 중에서 선택한다. L-카르니틴 산 푸마레이트가 바람직한 침전제이다.
상기 알칼리 금속 및 알칼리 토 금속을 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘으로 이루어진 그룹 중에서 선택한다.
단계 (a.2)의 침전제 및 단계 (c)의 결정 시드의 최소량은 아세틸 L-카르니틴 내염 및 푸마르산의 양의 약 0.01 내지 0.5 중량%이다.
단계 (c)에서 침전된 염의 수율을 증가시키기 위해 시딩된 용액의 온도를 실온 이하, 바람직하게는 약 0 내지 10 ℃로 낮출 수 있다.
하기 비 제한적인 실시예들은 본 발명의 물질의 제조를 나타낸다.
실시예 1
침전제로서 L-카르니틴 산 푸마레이트를 사용하는 결정 시드의 제조
95% v/v의 에탄올 10 ㎖에 약 70 ℃에서 아세틸 L-카르니틴 내염(역가: 89.3%) 2.28 g(0.01 몰) 및 푸마르산 1.16 g(0.01 몰)을 격렬히 교반하면서 가하였다. 생성된 용액("모액")을 일정하게 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 상기 용액에, 침전제로서 수 ㎎의 L-카르니틴 산 푸마레이트를 가하였다. 수 분 내에 백색의 무거운 침전물이 형성되었으며 이를 1 시간 후에 여과하였다.
상기와 같이 단리된 생성물을 밤새 진공 하에 30 ℃에서 및 이어서 추가로 4 시간 동안 진공 하에 50 ℃에서 오븐에 두었다.
고체, 결정성 ALCFH 2.13 g(수율: 66.7%)을 수득하였으며, 이를 실시예 2 및 3의 제조에서 결정 시드로서 사용하였다.
융점: 105 내지 110 ℃.
원소 분석:
계산치 C 48.90; H 6.63; N 4.39
실측치 C 48.94; H 6.70; N 4.40
1H NMR(CD3OD, δ, p.p.m.); 6.72(s, 2H, CH=CH); 5.58(m, 1H, CH-O); 3.78(m, 1H, CHH-N); 3.68(m, 1H, CHH-N); 3.18(s, 9H, (CH3)3-N); 2.71(dd, 1H, CHH-COO); 2.59(dd, 1H, CHH-COO); 2.09(s, 3H, CH3-CO).
실시예 2
ALCFH의 제조
절대 에탄올 100 ㎖에 아세틸 L-카르니틴 내염(상기 지시된 역가를 가짐) 22.76 g(0.1 몰) 및 푸마르산 11.61(0.1 몰)을 교반 하에 가하고, 이와 동시에 상기 혼합물을 가열하며; 시약들이 완전히 용해될 때까지 가열과 교반을 계속하였다.
상기 생성 용액을 실온으로 냉각시켰다.
상기 용액이 실온에 도달하면, 실시예 1에 나타낸 바와 같이 제조된 ALCFH 수 ㎎을 여기에 가하고, 이러는 동안 온도를 5 ℃로 낮추었다.
수 분 내에 침전물이 형성되기 시작하였으며 이를 1 시간 후에 여과하였다. 상기와 같이 단리된 생성물을 밤새 진공 하에 30 ℃에서 및 이어서 4 시간 동안 진공 하에 50 ℃에서 오븐에 두었다.
백색의 고체, 결정성, 비흡습성 ALCFH 21.08 g(수율: 68.3%)을 수득하였다.
융점: 105 내지 110 ℃.
원소 분석:
계산치 C 48.90; H 6.63; N 4.39
실측치 C 48.90; H 6.74; N 4.36
1H NMR(CD3OD, δ, p.p.m.); 6.72(s, 2H, CH=CH); 5.58(m, 1H, CH-O); 3.78(m, 1H, CHH-N); 3.68(m, 1H, CHH-N); 3.18(s, 9H, (CH3)3-N); 2.71(dd, 1H, CHH-COO); 2.59(dd, 1H, CHH-COO); 2.09(s, 3H, CH3-CO).
실시예 3
ALCFH의 추가적인 제조
95% v/v의 에탄올 100 ㎖에 아세틸 L-카르니틴 내염(상기 지시한 역가를 가짐) 22.76 g(0.1 몰) 및 푸마르산 11.61 g(0.1 몰)을 격렬히 교반하면서 가하고, 이와 동시에 상기 혼합물을 가열하고; 시약들이 완전히 용해될 때까지 가열과 교반을 계속하였다.
이어서 상기 생성 용액을 실온으로 냉각시키고, 교반을 멈추고 실시예 1에 나타낸 바와 같이 제조된 수 ㎎의 ALCFH를 가하였다. 상기 시딩된 용액을 약 8 ℃로 냉각시켰다.
상기 용액을 24 시간 동안 정치시켰다. 이 시간 주기가 경과된 후에, 양호한 크기의 구형 결정성 물질이 형성되었으며, 이를 반응 용기 벽으로부터 쉽게 제거하여 목적하는 입자 크기로 분쇄하였다.
상기와 같이 수득된 과립을 밤새 진공 하에 30 ℃에서 및 이어서 4 시간 동안 진공 하에 50 ℃에서 오븐에 두었다.
백색의 고체, 결정성, 비 흡습성 ALCFH 19.5 g(수율: 60.9%)을 수득하였다.
융점: 108 내지 110 ℃.
원소 분석:
계산치 C 48.90; H 6.63; N 4.39
실측치 C 48.88; H 6.70; N 4.37
1H NMR(CD3OD, δ, p.p.m.); 6.72(s, 2H, CH=CH); 5.58(m, 1H, CH-O); 3.78(m, 1H, CHH-N); 3.68(m, 1H, CHH-N); 3.18(s, 9H, (CH3)3-N); 2.71(dd, 1H, CHH-COO); 2.59(dd, 1H, CHH-COO); 2.09(s, 3H, CH3-CO).
실시예 4 내지 10
다른 침전제들을 사용하는 결정 시드의 제조
침전제(앞서 지시한 바와 같이, L-카르니틴 산 푸마레이트가 바람직한 침전제이다)로서 L-카르니틴 산 푸마레이트를 사용한, ALCFH로 이루어진 결정 시드의 제조를 개시한 실시예 1의 과정을 상기 침전제 화합물 대신에 미분된 고체 형태, 예를 들어 결정성 분말로서 하기 화합물을 사용하여 반복하였다:
실시예 4: 염화 나트륨;
실시예 5: 황산 나트륨;
실시예 6: 탄산 나트륨;
실시예 7: 탄산 리튬;
실시예 8: 탄산 칼슘;
실시예 9: 알루미나;
실시예 10: 실리카.
실시예 4 내지 10 모두에서, 실시예 1의 "모액"에 상기 나타낸 화합물들 약 0.1 ㎎을 가하였으며, 이때 속도는 특정하게 선택된 화합물, 실시예 2 및 3에 나타낸 바와 같은 과정에서 결정 시드로서 사용되는 ALCFH의 침전 및 결정화에 따라 변한다.
실시예 2 및 3의 제조에서 상기 나타낸 침전제들은 실시예 1의 ALCFH의 대용물일 수 있으며 결정 시드로서 직접 사용될 수 있음은 자명하다. 그러나, 상기지시된 과정은 외래 물질(극히 무시할만하더라도)에 의한 최종 생성물의 오염이 최소화되는 한에 있어서 바람직하다.
실시예 1 내지 3에 개시된 과정에 대해 보고된 수율(약 66 내지 69%)에 관해서, 제조 시 선행의 제조로부터 생성된 목적하는 생성물로 포화된 에탄올 함유 모액이 사용되었으며, 그 수율이 현저하게 증가하여 100%에 접근할 것임도 또한 자명하다.
본 발명은 또한 유효 성분으로서 본 발명의 아세틸 L-카르니틴 푸마레이트, 및 임의로 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
상기 조성물 자체를 약제, OTC 조성물, 영양 보충물, 식이성 보충물, 수의학적 제품 또는 사료로서 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 추가적인 영양 또는 약학적 유효 성분들을 포함할 수 있다. 특히, 상기 조성물은 L-카르니틴 및/또는 (C2-C5) 알카노일 L-카르니틴의 다른 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
상기 조성물은 또한 충전제, 결합제, 윤활제, 금형 이형제, 흐름 조절제, 분산제, 착색제, 풍미제 등을 임의의 약학 기술 또는 제약 전문가에게 자명한 바와 같이 포함할 수 있다.
경구 투여 가능한 고체 형태는 정제, 츄잉정, 환제, 트로키제, 로젠지, 캡슐, 분말 또는 과립을 포함한다.
분말 또는 과립의 경우 제공 형태는 향낭일 수 있다.
단위 용량 형태의 조성물은 50 내지 500, 바람직하게는 100 내지 250 ㎎의 아세틸 L-카르니틴 내염에 상응하는 양의 본 발명의 아세틸 L-카르니틴 산 푸마레이트를 포함할 것이다.
임의로, 추가적인 유효 성분, 산화방지제 및 영양소, 예를 들어 비타민 C, 비타민 E, 비타민 B(B6, B12및 엽산), 조효소 Q10및 α-리포산을 본 발명의 조성물에 보충할 수 있다.
임의의 약학 기술 또는 제약 전문가에게 자명한 바와 같이, 향낭용 조성물은 적합한 부형제, 예를 들어 프럭토즈, 시트르산, 사카린 나트륨, 탄산 음료 향, D-만니톨 및 콜로이드성 이산화 규소를 포함할 수 있다.
정제 및 츄잉정용 조성물은 민트 에센스, 사카린 나트륨, 솔비톨 용액, 솔비톨, 스테아르산 마그네슘, 활석, 예비 젤라틴화된 옥수수 전분, 만니톨 및 사카로즈와 같은 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명 물질의 안정성 및 비 흡습성 덕분에, 캡슐용 조성물은 캡슐을 제조하는 젤라틴 물질에 대한 상기 성분의 화학적 불활성에 비추어 부형제가 전혀 없을 수 있다.

Claims (10)

  1. 아세틸 L-카르니틴 산 푸마레이트로 구성된, 105 내지 110 ℃의 융점을 갖는 고체, 결정성, 비 흡습성 물질.
  2. (i) 아세틸 L-카르니틴 산 푸마레이트로 구성된, 105 내지 110 ℃의 융점을 갖는 고체, 결정성, 비 흡습성 물질; 및 임의로
    (ii) 약학적으로 허용 가능한 부형제
    를 포함하는 조성물.
  3. (a) (a.1) 동 몰 량의 아세틸 L-카르니틴 내염과 푸마르산을 저급 알카놀에 가하고, 생성된 반응 혼합물을 시약들이 완전히 용해될 때까지 가열 및 교반하여 용액을 수득하고;
    (a.2) 상기 용액을 실온으로 냉각시키고 여기에 아세틸 L-카르니틴 산 푸마레이트의 침전물이 형성되는데 필요한 최소량의 침전제를 가하고;
    (a.3) 단계 (c)에서 결정 시드로서 사용될 상기 침전물을 여과 및 건조시킴
    으로써 아세틸 L-카르니틴 산 푸마레이트로 필수적으로 이루어진 결정 시드를 제조하는 단계;
    (b) 저급 알카놀 중의 동 몰 량의 아세틸 L-카르니틴 내염 및 푸마르산의 용액을 제조하고, 상기 생성된 반응 혼합물을 상기 시약들이 완전히 용해될 때까지 가열 및 교반하고, 이어서 상기 용액을 실온으로 냉각시키는 단계;
    (c) 상기 단계 (b)의 용액을 침전물을 수득하는데 필요한 최소량의 상기 단계 (a)의 결정 시드로 시딩하는 단계;
    (d) 상기 단계 (c)의 침전물을 여과하여 단리시키고, 이를 진공 하에 오븐에서 건조시켜 아세틸 L-카르니틴 산 푸마레이트로 구성된, 융점 105 내지 110 ℃의 고체, 결정성, 비 흡습성 물질을 수득하는 단계
    를 포함하는, 아세틸 L-카르니틴 산 푸마레이트로 구성된, 105 내지 110 ℃의 융점을 갖는 고체, 결정성, 비 흡습성 물질의 제조 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 저급 알카놀이 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올 및 그의 수용액들로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 저급 알카놀이 절대 에탄올 또는 95% 내지 96% v/v 에탄올인 방법.
  6. 제 3 항에 있어서, 단계 (a.2)의 침전제가 L-카르니틴 산 푸마레이트, 알칼리 금속 및 알칼리 토 금속의 클로라이드, 카보네이트 및 설페이트, 실리카 및 알루미나로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 알칼리 금속 및 알칼리 토 금속이 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  8. 제 3 항에 있어서, 단계 (a.2)의 침전제 및 단계 (c)의 결정 시드의 최소량이 아세틸 L-카르니틴 내염 및 푸마르산의 양의 약 0.01 내지 0.5 중량%인 방법.
  9. 제 3 항에 있어서, 단계 (c)에서 시딩된 용액을 실온 이하, 바람직하게는 약 0 내지 10 ℃로 냉각시키는 방법.
  10. (i) 저급 알카놀 중의 동 몰 량의 아세틸 L-카르니틴 내염 및 푸마르산의 용액을 제조하고, 생성된 반응 혼합물을 시약들이 완전히 용해될 때까지 가열 및 교반하고, 이어서 상기 용액을 실온으로 냉각시키는 단계;
    (ii) 상기 단계 (i)의 용액을 침전물을 수득하는데 필요한 최소량의, 아세틸 L-카르니틴 산 푸마레이트로 필수적으로 이루어진 결정 시드로 시딩하는 단계; 및
    (iii) 상기 단계 (ii)의 침전물을 여과하여 단리시키고, 이를 진공 하에 오븐에서 건조시켜 105 내지 110 ℃의 융점을 갖는, 아세틸 L-카르니틴 산 푸마레이트로 구성된 고체, 결정성, 비 흡습성 물질을 수득하는 단계
    를 포함하는, 아세틸 L-카르니틴 산 푸마레이트로 구성된, 105 내지 110 ℃의 융점을 갖는 고체, 결정성, 비 흡습성 물질의 제조 방법.
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