PL202090B1 - Preparat farmaceutyczny o zamaskowanym smaku i sposób jego wytwarzania - Google Patents

Abstract

1. Preparat farmaceutyczny o zamaskowanym smaku, którego maskowanie trwa podczas podawania pre- paratu, zw laszcza w postaci zawiesiny w no sniku wodnym, znamienny tym, ze zawiera przynajmniej nast epu- j ace sk ladniki: a) - polimer celulozowy rozpuszczalny w rozpuszczalnikach organicznych, ale praktycznie nierozpuszczal- ny w wodzie niezale znie od pH; - polimer metakrylowy rozpuszczalny w srodowisku kwa snym i praktycznie nierozpuszczalny przy pH oboj etnym lub alkalicznym - oraz substancj e aktywn a rozprowadzon a w sposób jednorodny i w stanie cz asteczkowym w mieszaninie, która wyst epuje w postaci rozpylonej matrycy; b) czynnik alkaliczny o charakterze organicznym lub sól alkaliczn a dopuszczaln a farmaceutycznie; c) adsorbent. 11. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego, jaki okre slono w którymkolwiek z zastrz. 1-10, znamienny tym, ze miesza si e w rozpuszczalniku organicznym polimer celulozowy i polimer metakrylowy, jakie okre slono w zastrz. 1 i, w danym przypadku, hydrobowy plastyfikator i przeciwutleniacz, nast epnie dodaje substancj e ak- tywn a, potem wprowadza si e otrzymany roztwór do atomizera w celu uzyskania produktu w postaci rozpylonej matrycy, miesza si e wymieniony proszek z czynnikiem alkalicznym i adsorbentem, jakie okre slono wy zej i w razie potrzeby z jednym lub kilkoma sk ladnikami wybranymi z grupy utworzonej przez konserwanty, srodki slodz ace, zag estniki oraz srodki aromatyzuj ace i otrzymuje oczekiwany preparat. 14. Sposób maskowania smaku produktu farmaceutycznego, przeznaczonego do podawania drog a doustn a w zawiesinie wodnej, znamienny tym, ze zamyka si e w sposób homogeniczny wymienion a substancj e aktywn a wewn atrz matrycy utworzonej z co najmniej jednego polimeru celulozowego i polimeru metakrylowego, jakie okre slono w zastrz. 1 i dolacza co najmniej jeden czynnik alkaliczny, jaki okre slono w zastrz. 1 oraz adsorbent. PL PL PL PL

Description

(57) 1. Preparat farmaceutyczny o zamaskowanym smaku, którego maskowanie trwa podczas podawania preparatu, zwłaszcza w postaci zawiesiny w nośniku wodnym, znamienny tym, że zawiera przynajmniej następujące składniki:

a) - polimer celulozowy rozpuszczalny w rozpuszczalnikach organicznych, ale praktycznie nierozpuszczalny w wodzie niezależnie od pH;

- polimer metakrylowy rozpuszczalny w środowisku kwaśnym i praktycznie nierozpuszczalny przy pH obojętnym lub alkalicznym

- oraz substancję aktywną rozprowadzoną w sposób jednorodny i w stanie cząsteczkowym w mieszaninie, która występuje w postaci rozpylonej matrycy;

b) czynnik alkaliczny o charakterze organicznym lub sól alkaliczną dopuszczalną farmaceutycznie;

c) adsorbent.

11. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego, jaki określono w którymkolwiek z zastrz. 1-10, znamienny tym, że miesza się w rozpuszczalniku organicznym polimer celulozowy i polimer metakrylowy, jakie określono w zastrz. 1 i, w danym przypadku, hydrobowy plastyfikator i przeciwutleniacz, następnie dodaje substancję aktywną, potem wprowadza się otrzymany roztwór do atomizera w celu uzyskania produktu w postaci rozpylonej matrycy, miesza się wymieniony proszek z czynnikiem alkalicznym i adsorbentem, jakie określono wyżej i w razie potrzeby z jednym lub kilkoma składnikami wybranymi z grupy utworzonej przez konserwanty, środki słodzące, zagęstniki oraz środki aromatyzujące i otrzymuje oczekiwany preparat.

14. Sposób maskowania smaku produktu farmaceutycznego, przeznaczonego do podawania drogą doustną w zawiesinie wodnej, znamienny tym, że zamyka się w sposób homogeniczny wymienioną substancję aktywną wewnątrz matrycy utworzonej z co najmniej jednego polimeru celulozowego i polimeru metakrylowego, jakie określono w zastrz. 1 i dołącza co najmniej jeden czynnik alkaliczny, jaki określono w zastrz. 1 oraz adsorbent.

PL 202 090 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny występujący w postaci proszku, przeznaczony do podawania w wodnej zawiesinie drogą doustną, mający zamaskowany smak, sposób jego wytwarzania, jak również sposób maskowania smaku produktów farmaceutycznych.

Wiadomo dobrze, że wiele produktów farmaceutycznych przeznaczonych do podawania drogą doustną ma bardzo nieprzyjemny smak, a zwłaszcza bardzo dużą remanencję. Tak jest zwłaszcza w wypadku produktów antybiotycznych oznaczonych zwykle mianem makrolidów lub podobnych do makrolidów, jak ketolidy, cefalosporyn lub chinolonów. Ma to oczywiście szczególne znaczenie w wypadku, gdy wspomniane produkty farmaceutyczne są przeznaczone do podawania dzieciom.

W literaturze opisano liczne sposoby maskowania smaku produktów farmaceutycznych. Najczęściej te sposoby polegają na powlekaniu mikrocząstek produktów błoną, która znika po przejściu przez jamę ustną. Można np. wymienić artykuł Roya „Taste masking in oral pharmaceuticals”, Pharmaceutical Technology - April 1994 - str. 84-99 lub zgłoszenie patentowe WO 98/14179. Istnieją też sposoby, w których substancje aktywne wprowadza się do materiałów, pozwalających na ich uwolnienie w ciele w określonych warunkach. Takie matryce zostały opisane np. przez C. Brossarda w Actualites Pharmaceutiques - nr 388 Lipiec-Sierpień 2000, albo w zgłoszeniach patentowych WO 99/08660, WO 99/17742 lub EP 1027887.

Problemem do rozwiązania w wypadku matrycy jest spowodowanie, aby substancja aktywna wprowadzona do matrycy miała dopuszczalną dostępność biologiczną, wziąwszy pod uwagę, że składniki matrycy (poza substancją aktywną), które można zastosować, niekoniecznie są sprzyjające z różnych powodów, które są im właściwe.

Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny o zamaskowanym smaku i którego maskowanie trwa podczas podawania preparatu, zwłaszcza w postaci zawiesiny w nośniku wodnym, charakteryzujący się tym, że zawiera przynajmniej następujące składniki:

a) - polimer celulozowy rozpuszczalny w rozpuszczalnikach organicznych, ale praktycznie nierozpuszczalny w wodzie niezależnie od pH;

- polimer metakrylowy rozpuszczalny w środowisku kwaśnym i praktycznie nierozpuszczalny przy pH obojętnym lub alkalicznym;

- oraz substancję aktywną rozprowadzoną w sposób jednorodny i w stanie cząsteczkowym w mieszaninie, która występuje w postaci rozpylonej matrycy;

b) czynnik alkaliczny o charakterze organicznym lub sól alkaliczną dopuszczalną farmaceutycznie;

c) adsorbent.

Jak wskazano wyżej, preparat według wynalazku jest przeznaczony do zawieszania w wodzie, po czym, w razie potrzeby, przechowywany w tym stanie przez kilka dni, w praktyce 5-10 dni, podczas okresu jego absorpcji.

Należy mocno podkreślić, że każdy z trzech składników preparatu współdziała z dwoma innymi, ale całość tych trzech elementów jest jednak niezbędna do uzyskania poszukiwanego efektu maskowania smaku, podczas absorpcji preparatu według wynalazku.

Różne składniki preparatu według wynalazku, które oczywiście powinny być dopuszczalne farmaceutycznie, można wybrać w sposób nie ograniczający, jak następuje:

Polimer celulozowy jest zwłaszcza etylocelulozą. Powinien być rozpuszczalny w rozpuszczalnikach organicznych użytych w sposobie według wynalazku, a także możliwie nierozpuszczalny w wodzie niezależnie od pH.

Polimer metakrylowy powinien być rozpuszczalny w wodzie przy pH kwaśnym (5 lub poniżej 5) i również możliwie nierozpuszczalny w wodzie przy pH obojętnym i alkalicznym, przy czym jego zadaniem w pierwszym etapie jest działanie w taki sposób, aby tylko względnie mała część substancji aktywnej, która się znajduje na powierzchni mikrocząstek tworzących preparat, ulegała rozpuszczeniu po zawieszeniu w wodzie w celu absorpcji, a w drugim etapie, zapewnienie dobrej dostępności biologicznej substancji aktywnej po jej spożyciu. Wybiera się go zwłaszcza spośród polimerów znanych pod nazwą Eudragit E i dostępnych w firmie Rohm Pharma GmbH, które są polimerami kationowymi utworzonymi z metakrylanu 2-dimetyloaminoetylu i obojętnych metakrylanów.

Czynnik alkaliczny zapewnia alkaliczne pH w preparacie po zawieszeniu go w wodzie w celu jego absorpcji i wpływa w ten sposób, że większa część substancji aktywnej zdyspergowana w matrycy, nie ulega rozpuszczeniu po zawieszeniu w wodzie. Działając tak, przyczynia się do ograniczenia nieprzyjemnego smaku. Wybiera się go zwłaszcza z grupy utworzonej przez megluminę, lizynę, cytrynian i węglan sodu i potasu.

PL 202 090 B1

Adsorbent działa w ten sposób, że adsorbuje na swej powierzchni ilości substancji aktywnej uwolnione po zawieszeniu preparatu w wodzie, pozwalając w pełni na jej uwolnienie w żołądku i zapewniając jej dobrą dostępność biologiczną. Działając tak, przyczynia się również do ograniczenia nieprzyjemnego smaku. Wybiera się go zwłaszcza spośród talku i krzemianu magnezowo-glinowego, przy czym ten ostatni jest szczególniej korzystny, zwłaszcza przy drobnym uziarnieniu.

Substancją aktywną może być zwłaszcza antybiotyk typu makrolidu lub podobnego do makrolidu, to znaczy erytromycyna i jej pochodne, jak np. roksytromycyna, telitromycyna, azitromycyna, klaritromycyna lub typu cefalosporyn, penicyliny, tetracykliny lub chinolonu, ale też każdy inny typ substancji podawanej doustnie i mającej nieprzyjemny smak, który chce się zamaskować, o ile jej rozpuszczalność w rozpuszczalniku organicznym stosowanym przy wytwarzaniu preparatu jest wystarczająca.

Przedmiotem wynalazku jest szczególnie preparat, jaki określono poprzednio, charakteryzujący się tym, że substancja aktywna jest antybiotykiem typu makrolidu lub podobnego do makrolidu, takiego jak wymieniono wyżej, a zwłaszcza ketolidem, jak telitromycyna. Ten związek został opisany np. w europejskim opisie patentowym EP 0 680 967.

Polimer celulozowy znajduje się w rozpylonej matrycy w ilości, która korzystnie wynosi od 30% do 50% wagowych, a polimer metakrylowy w ilości 10-25% wagowych. Substancja aktywna znajduje się w rozpylonej matrycy w ilości najwyżej 50% wagowych.

Przedmiotem wynalazku jest szczególniej preparat, jaki określono poprzednio, charakteryzujący się tym, że ilości polimeru celulozowego i metakrylowego w matrycy wynoszą odpowiednio od 40% do 45% i od 15% do 20% wagowych, i tym, że ilość substancji aktywnej w matrycy wynosi do 30% wagowych.

Przyjmuje się, że dla produktu, takiego jak telitromycyna, stężenie 10 μΐ/ml jest już niedopuszczalne ze względu na jego nieprzyjemny smak i bardzo dużą jego remanencję. Tak więc biorąc pod uwagę, że duża ilość substancji aktywnej znajdująca się na powierzchni mikrocząstek matrycy i w związku z tym ulegająca rozpuszczeniu, byłaby ilością dużo wyższą od powyższego 10 μιΊ/ml, jest zaskakujące, że maskowanie smaku jest już uzyskane przez proste „uwięzienie” w matrycy.

Preparat według wynalazku może poza tym zawierać jeden lub kilka innych składników znanych osobno przez fachowca, w szczególności plastyfikator hydrofobowy i przeciwutleniacz, co dotyczy samej matrycy, jak również jeden lub kilka konserwantów, jeden lub kilka środków słodzących, zagęstnik oraz jeden lub kilka środków aromatyzujących.

Powyższe składniki można zwłaszcza wybrać, jak następuje:

Plastyfikatorem hydrofobowym jest np. sebacynian dibutylu lub ftalan dietylu.

Przeciwutleniaczem jest np. α-tokoferol, BHT lub 2,6-ditert-butylo-4-metylofenol, albo BHA lub 2-tert-butylo-4-metoksyfenol.

Konserwantem jest np. p-hydroksybenzoesan metylu lub propylu.

Środek(i) słodzący(e) są wybrane spośród tych, które są zwykle stosowane w przemyśle farmaceutycznym lub spożywczym np. maltitolu, sacharynianu sodu lub sacharozy.

Zagęstnikiem jest np. guma ksantanowa lub sól sodowa karboksymetylocelulozy.

Środek(i) aromatyzujący(e) są wybrane spośród tych, które są zwykle stosowane w przemyśle farmaceutycznym lub spożywczym.

Wiadomo jest, że związek taki jak etyloceluloza, który jest nierozpuszczalny w wodzie niezależnie od pH, gdy jest obecny wewnątrz matrycy, zmniejsza dostępność biologiczną substancji aktywnej, hamując jej dyfuzję do śluzówek, gdzie jest absorbowana.

Wiadomo jest też, że adsorbent, taki jak krzemian magnezowo-glinowy, zmniejsza również dostępność biologiczną substancji aktywnej, z powodu silnego działania adsorpcyjnego, przejawiającego się na jego powierzchni (patrz np. Handbook of Pharmaceutical Excipients str. 269-273, 7, 11 i 12 (1994).

Fachowiec nie powinien więc być nakłaniany do użycia takich związków w celu wytworzenia preparatu z substancją aktywną w warunkach wynalazku.

Na korzystny efekt zamaskowania smaku, uzyskany przez zastosowanie w preparatach farmaceutycznych takich związków, powinna więc, zgodnie z logiką, wpłynąć negatywnie zmniejszona dostępność biologiczna substancji aktywnej i powinno się więc spodziewać, że preparat według wynalazku wykazuje działanie opóźniające skuteczność leczniczą substancji aktywnej. W istocie nie jest to taki przypadek i w nieoczekiwany sposób preparat prezentuje odwrotnie bardzo dobrą dostępność biologiczną in vivo substancji aktywnej, wykazując maskowanie złego smaku w wyróżniającym stopniu.

PL 202 090 B1

Tak więc stwierdzono w testach in vivo, że dostępność biologiczna może wynosić 60-100% takiej, którą wykazują tabletki tradycyjne, a nawet być lepszą o wielkość, która może osiągać około 30%.

Przedmiotem wynalazku jest też sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego, jaki określono poprzednio, charakteryzujący się tym, że miesza się w rozpuszczalniku organicznym polimer celulozowy i polimer metakrylowy, jakie określono wyżej i w danym przypadku, plastyfikator i przeciwutleniacz, jakie okreś lono wyż ej, nastę pnie dodaje substancję aktywną , potem wprowadza otrzymany roztwór do atomizatora w celu uzyskania proszku w postaci rozpylonej matrycy, miesza się wymieniony proszek z czynnikiem alkalicznym i adsorbentem, jakie określono wyżej i w razie potrzeby z jednym lub kilkoma skł adnikami wybranymi z grupy utworzonej przez konserwanty, ś rodki sł odzą ce, zagęstniki oraz środki aromatyzujące, jakie określono wyżej i otrzymuje się oczekiwany preparat.

Rozpuszczalnik organiczny dobiera się tak, aby był dobrym rozpuszczalnikiem jednocześnie dla polimeru celulozowego, polimeru metakrylowego, substancji aktywnej i w danym przypadku plastyfikatora i przeciwutleniacza. A więc można zwłaszcza stosować rozpuszczalniki, takie jak węglowodory chlorowcowane, szczególniej chlorek metylenu, alkohole, zwłaszcza etanol i izopropanol i ketony, szczególniej aceton i keton metylowo-etylowy.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób maskowania smaku farmaceutycznej substancji aktywnej, przeznaczonej do podawania drogą doustną w zawiesinie wodnej, charakteryzujący się tym, że więzi się w sposób homogeniczny wymienioną substancję aktywną wewnątrz matrycy utworzonej z co najmniej jednego polimeru celulozowego i polimeru metakrylowego, jakie okreś lono poprzednio i dołącza co najmniej jeden czynnik alkaliczny i adsorbent, jakie określono poprzednio.

Następujący przykład objaśnia wynalazek bez jakiegokolwiek ograniczenia:

1) Wytwarzanie roztworu do rozpylenia

Użyto następujących składników wyjściowych:

Skład	g	1 partia (g)
Telitromycyna	30,0	1050,0
Eudragit E 100®	18, 0	630, 0
Etyloceluloza N10	44, 0	1540
Sebacynian dibutylu	7,50	262, 5
α-Tokoferol	0, 50	17,5
Chlorek metylenu q.s.ad	1000	35000

Działano, jak następuje:

Do 20 litrów chlorku metylenu przy umiarkowanym mieszaniu dodano sebacynian dibutylu, α-tokoferol, Eudragit E 100^® i etylocelulozę N 10. Utrzymywano mieszanie przez całą noc.

Na godzinę przed rozpoczęciem rozpylania rozpuszczono telitromycynę w roztworze polimerów i uzupełniono do żądanego ciężaru chlorkiem metylenu.

2) Rozpylanie

Operację wykonano w atomizatorze zgodnie z następującymi parametrami:

Temperatura wlotu: 85°C

Temperatura wylotu: 45-55°C

Dysza dwustrumieniowa lub jednostrumieniowa

Dysza i komora do suszenia są w całości umieszczone w atmosferze azotu.

3) Suszenie powtórne

Rozpylony produkt rozłożono na tacach i umieszczono w suszarce pod strumieniem azotu w temperaturze otoczenia w ciągu 24 godzin. Ostatecznie otrzymano rozpylony produkt zawierający 30% substancji aktywnej.

4) Wytwarzanie mieszaniny końcowej

Skład	g/fiolkę	albo na 2000 fiolek (g)
1	2	3
Produkt rozpylony o 30% telitromycyny	8,334	16668
Meglumina	0,400	800
Veegum (F)® (1)	2, 000	4000

PL 202 090 B1 cd. tabeli

1	2	3
Rhodigel ultra® (2)	0,025	50
Maltitol P 90 (3)	13,526	27052
p-Hydroksybenzoesan metylu	0,100	200
p-Hydroksybenzoesan propylu	0,015	30
Sacharynian sodu	0,300	600
Środek o posmaku truskawek (05)	0,300	600

1) Krzemian magnezowo-glinowy o drobnym uziarnieniu

2) Guma ksantanowa

3) P 90 oznacza określone uziarnienie maltitolu.

Stosowano mieszalnik zwany „przez wywrót”.

Przed wprowadzeniem produktów do mieszalnika przepuszczono je przez sito o średnicy oczek

850 μm. Następnie sporządzono mieszaninę, jak następuje:

- przedmieszka: wszystkie zaróbki i tylko 1/3 maltitolu mieszano w ciągu 10 minut przy 20 obrotach/minutę;

- mieszanina: dodano do przedmieszki resztę maltitolu i rozpylony produkt, po czym mieszano w ciągu 30 minut przy 20 obrotach/minutę.

Końcową mieszaninę rozdzielono do fiolek.

Należy zauważyć, że nazwy Eudragit E, Veegum F i Rhodicel ultra są zastrzeżonymi znakami towarowymi.

Claims (14)

1. Preparat farmaceutyczny o zamaskowanym smaku, którego maskowanie trwa podczas podawania preparatu, zwłaszcza w postaci zawiesiny w nośniku wodnym, znamienny tym, że zawiera przynajmniej następujące składniki:

a) - polimer celulozowy rozpuszczalny w rozpuszczalnikach organicznych, ale praktycznie nierozpuszczalny w wodzie niezależnie od pH;

- polimer metakrylowy rozpuszczalny w środowisku kwaśnym i praktycznie nierozpuszczalny przy pH obojętnym lub alkalicznym

- oraz substancję aktywną rozprowadzoną w sposób jednorodny i w stanie cząsteczkowym w mieszaninie, która występuje w postaci rozpylonej matrycy;

b) czynnik alkaliczny o charakterze organicznym lub sól alkaliczną dopuszczalną farmaceutycznie;

c) adsorbent.

2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera polimer celulozowy i polimer metakrylowy, będące odpowiednio etylocelulozą i polimerem kationowym utworzonym z metakrylanu 2-dimetyloaminoetylu i obojętnych metakrylanów.

3. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera czynnik alkaliczny i adsorbent, wybrane odpowiednio z grupy utworzonej przez megluminę, lizynę, cytrynian i węglan sodu i potasu oraz z grupy utworzonej przez krzemian magnezowo-glinowy i talk.

4. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiera czynnik alkaliczny i adsorbent, będące odpowiednio megluminą i krzemianem magnezowo-glinowym.

5. Preparat według któregokolwiek z zastrz. 1-4, znamienny tym, że zawiera substancję aktywną, będącą antybiotykiem typu makrolidu lub podobnego do makrolidu, cefalosporyny, penicyliny, tetracykliny lub chinolonu.

6. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że zawiera substancję aktywną, będącą telitromycyną.

7. Preparat według któregokolwiek z zastrz. 1-6, znamienny tym, że:

- polimer celulozowy znajduje się w rozpylonej matrycy w ilości 30-50% wagowych, a polimer metakrylowy w ilości 10-25% wagowych

- oraz substancja aktywna znajduje się w rozpylonej matrycy w ilości najwyżej 50% wagowych.

PL 202 090 B1

8. Preparat wedł ug zastrz. 7, znamienny tym, ż e iloś ci polimeru celulozowego i metakrylowego w matrycy wynoszą odpowiednio 40-45% i 15-20% wagowych, i tym, że ilość substancji aktywnej wynosi najwyżej 30% wagowych.

9. Preparat według któregokolwiek z zastrz. 1-8, znamienny tym, że zawiera poza tym wewnątrz matrycy plastyfikator hydrofobowy i/lub przeciwutleniacz.

10. Preparat według któregokolwiek z zastrz. 1-9, znamienny tym, że zawiera poza tym jeden lub kilka składników wybranych spośród konserwantów, środków słodzących, zagęstników i środków aromatyzujących.

11. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego, jaki określono w którymkolwiek z zastrz. 1-10, znamienny tym, że miesza się w rozpuszczalniku organicznym polimer celulozowy i polimer metakrylowy, jakie określono w zastrz. 1 i, w danym przypadku, hydrobowy plastyfikator i przeciwutleniacz, następnie dodaje substancję aktywną, potem wprowadza się otrzymany roztwór do atomizera w celu uzyskania produktu w postaci rozpylonej matrycy, miesza się wymieniony proszek z czynnikiem alkalicznym i adsorbentem, jakie określono wyżej i w razie potrzeby z jednym lub kilkoma składnikami wybranymi z grupy utworzonej przez konserwanty, środki słodzące, zagęstniki oraz środki aromatyzujące i otrzymuje oczekiwany preparat.

12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik organiczny wybrany z grupy utworzonej przez węglowodory chlorowcowane, alkohole i ketony.

13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się chlorek metylenu.

14. Sposób maskowania smaku produktu farmaceutycznego, przeznaczonego do podawania drogą doustną w zawiesinie wodnej, znamienny tym, że zamyka się w sposób homogeniczny wymienioną substancję aktywną wewnątrz matrycy utworzonej z co najmniej jednego polimeru celulozowego i polimeru metakrylowego, jakie określono w zastrz. 1 i dołącza co najmniej jeden czynnik alkaliczny, jaki określono w zastrz. 1 oraz adsorbent.