CZ299947B6 - Farmaceutický prostredek s maskovanou chutí a zpusob jeho prípravy - Google Patents

Abstract

Farmaceutický prostredek s maskovanou chutí, jejíž maskování behem podávání prostredku trvá, zejména ve forme suspenze ve vodném nosici, vyznacující se tím, že obsahuje alespon následující prvky: a)- celulózový polymer, který je rozpustný v organických rozpouštedlech, avšak prakticky nerozpustný ve vode, bez ohledu na pH; - methakrylový polymer, který je rozpustný v kyselém prostredí a prakticky nerozpustný za neutrálního ci alkalického pH a- úcinnou látku, distribuovanou homogenne a v molekulárním stavu ve smesi, která je ve forme atomizované matrix; b) alkalické cinidlo organické povahy nebo alkalickou sul, které jsou farmaceuticky prijatelné; c) adsorpcní cinidlo, zpusob prípravytakového prípravku a zpusob maskování chuti farmaceutických výrobku.

Description

(57) Anotace

Farmaceutický prostředek s maskoxannu chutí, jejíž maskováni během podávání prostředku trvá. zejména \e formě suspenze \e vodném nosiči, vyznačující se tím. ze obsahuje alespoň následující pr\ky:

a)

- eelulózosý polymer, který jc rozpustný v organických rozpouštědlech, avšak prakticky nerozpustný \e \odč. bez ohledu na pl I;

- methak rvhný polymer, který je rozpustný \ kyselém prostředí a prakticky nerozpustný za neutrálního ěi alkalického pl 1 a

- účinnou látku, distribuovanou homogenně a \ molekulárním stasu \e směsi, která je \e lórmč atomízmané niatrív.

h) alkalické činidlo organické povahy nebo alkalickou sul. které jsou farmaceuticky přijatelné: c) adsorpční činidlo.

způsob příprav> takového příprav ku a způsob maskoiání chuti farmaceutický ch \ y robku.

CZ 299947 Bó

Farmaceutický prostředek s maskovanou chutí a způsob jeho přípravy

Oblast techniky

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek ve formě prášku určeného k orálnímu podávání ve vodné suspenzi s maskovanou chutí, způsob jeho přípravy a způsob maskování chuti farmaceutických produktů,

Dosavadní stav techniky

Je dobře známo, že mnohé farmaceutické výrobky určené pro orální podávání mají velmi nepříjemnou chuť a někdy velmi dlouho trvající. Toto se týká zejména antibiotiekýeh produktů běžně označovaných jako makro lidy nebo makro) íd-l i ke (podobné makro lidům), jako jsou ketolidy, nebo jako ccfalosporiny nebo chinolony. Tento problém samozřejmě nabývá obzvláštního významu v případě, že jsou tyto farmaceutické produkty určené k podávání dětem.

Několik způsobu maskování chuti farmaceutických produktů bylo popsáno v literatuře. Tyto

2o zpúsoby nejěaslěj i spoč ivaj í v pokrýván i m i krocástie produktu fi Imem, který se po prúchodu ústy rozplyne. Zde lze například zmínit článek Roy „Taste masking in oral pharmaceuticals“, Pharmaceutical Technology duben 1994 str. 84 až 99, nebo patentovou přihlášku WO 98/14 179. Existují rovněž způsoby, při nichž jsou účinné látky obsaženy v materiálech, které za definovaných podmínek umožní jejich uvolnění, l akové matrix jsou například popsány v C. Brossard,

Actualités Pharmaeeutiques - ě. 388 - červenec až srpen 2000. nebo v patentových přihláškách WO 99/08 660, WO 99/17 742 nebo EP 1 027 887.

Jedním z problémů, které je v případě matrix nutno vyřešit je zajištění přijatelné biologické dostupnosti účinné látky obsažené v matrix, za přihlédnutí ke skutečnosti, že složky (vyjma účinné látky) matrix. které lze použít, nemusí být, z rozličných důvodů, nezbytně výhodné.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek s maskovanou chutí, jejíž maskování během podávání prostředku trvá. zejména ve formě suspenze ve vodném nosiči, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň následující prvky:

a) -celu lóžový polymer, kterýje rozpustný v organických rozpouštědlech, avšak prakticky nerozpustný ve vodě. bez ohledu na pl E

4o - methakrylový polymer, který je rozpustný v kyselém prostředí a prakticky nerozpustný za neutrálního či alkalického pil a

- účinnou látku, distribuovanou homogenně a v molekulárním stavu ve směsi, která je ve formě atomízované matrix:

b) alkalické činidlo organické povahy nebo alkalickou sůl, které jsou farmaceuticky přijatelné;

c) adsorpční činidlo.

Jakje uvedeno výše, je prostředek podle vynálezu určen k suspendování ve vodě a poté. pokud je to žádoucí, je v tomto stavu skladován několik dnů, v praxi 5 až 10 dnů, v průběhu jeho absorpčního období,

5(1

Je nutno zmínit, že každý z třech prvků prostředku spolupracuje sc zbývajícími dvěma, avšak pro dosažení požadovaného účinku maskování chuti v době absorpce prostředku podle vynálezu je nezbytná souhra těchto tří prvků.

Různé složky prostředku podle vynálezu lze, neomezujícím způsobem, vybrat následovně:

Celulózovým polymerem je zejména ethylcelulóza. Musí být rozpustná v organických rozpouš? tčdlech používaných při způsobu podle vynálezu a ve vodě tak nerozpustná, jak jen je možné, bez ohledu na pil.

Mcthakrylový polymer musí byl rozpustný ve vodě při kyselém pH (5 nebo méně než 5), a při neutrálním a alkalickém pH tak nerozpustný, jak jen je možné, a jeho funkcí je za prve zajištění io toho, že pouze relativně malá část účinné látky přítomné na povrchu mikročástic, které tvoří prostředek, je dostupná rozpouštění poté. co se prostředek suspenduje ve vodč za účelem absorpce, a za druhé zajištění dobré biologické dostupnosti účinné látky po jeho požití. Vybere se zejména z polymerů, které jsou známé pod označením Eudagrit E a dostupné od firmy Rohm

Pharma GmbH, což jsou polymery kationtové povahy vytvořené z 2-dimethylaminoelhyl15 methakrylátu a neutrálních methakrylátů.

Alkalické činidlo zajišťuje v prostředku alkalické pil po jeho suspendování vc vodč za účelem jeho absorpce, a zajišťuje to, že většina účinné látky dispergované v matrix zůstává po suspendování vc vodě nepřístupná pro rozpouštění. Při takovém působení přispívá k omezení nepříjemné zo chuti. Vybere se zejména ze skupiny zahrnující meglumin, lysin a citrát a uhličitan sodný a draselný.

Adsorpční činidlo zajišťuje adsorpci množství účinné látky uvolněné po suspenzi prostředku ve vodč ti a s v ú j po v rc h, za ί í m eo umožní j ej í u v o I ň o vá η í v žal udku. a tak zaj i š ťuj e j ej í d ob ro u biologickou dostupnost. Při takovém působení přispívá rovněž k omezení nepříjemné chuti.

Vybere se zejména ze skupiny zahrnující talek a křemičitan hořečualo-hlinitý, přičemž posledně jmenovaný je obzvláště výhodný, zejména ve velikosti jemných částic.

Účinnou látkou může být zejména antibiotikum typu makrolidů nebo makroloidního typu, tj. 30 erythromycin a jeho derivátů, jako jsou například roxithromycin, telithromycin, azithromycin nebo clarithromycin. nebo cefalosporinového, penicilinového, tetracyklinového nebo chinolonovélio typu, avšak rovněž libovolný jiný typ látky podávané orálně a mající nepříjemnou chuť, kterou je třeba maskovat, pokud vykazuje dostatečnou rozpustnost v organickém rozpouštědle používaném při přípravě prostředku.

Konkrétním provedením předkládaného vynálezu je prostředek definovaný výše. vyznačující se tím, že účinnou látkou je antibiotikum typu makrolidů nebo makrolid-like, jako jsou antibiotika uvedená výše. konkrétněji ketolid. jako je telithromycin. Tato sloučenina je například popsána v evropském patentovém spisu EP 0 680 967.

Podíl celulózového polymeru v alomizované matrix se pohybuje od 30 do 50 % hmotn. a podíl niethakrylového poly meru činí 10 až 25 % hmotn. Účinná látka je v atomizované matrix přítomna maximálně v úrovni činící 50 % hmotn.

Konkrétnějším provedení předkládaného vynálezu je prostředek definovaný výše, vyznačující se tím, že se podíly celulózového polymeru a niethakry lového polymeru v matrix pohybují od 40 do 45 %, respektive od 15 do 20 % hmotn.. a tím. že se podíl účinné látky v matrix pohybuje až do 30 % hmotn.

Je potvrzeno. Že pro produkt, jako je telithromycin, je koncentrace 10 μΙ/ml již nepřijatelná kvůli nepříjemné chuti a jejímu velmi dlouhému trvání. Pokud se vezme v úvahu významné množství účinné látky, které je přítomno na povrchu mikročástic matrix a které je proto dostupné rozpouštění, tj. množství, které je o mnoho vyšší než 10 μΙ/ml uvedených výše, je proto překvapivé, že se maskování chuti dosáhne již pouhým homogenním zapracováním uvnitř v matrix.

Prostředek podle vynálezu může obsahovat rovněž jeden či více prvků, které jsou odborníkovi v oboru jednotlivě známé, zejména hydrofobní plášti fíkační činidlo a antioxidační činidlo, pokud jde o matrix samotnou, a jedno či více konzervačních činidel, jedno či více sladidel, zahušťovadlo a jedno či více oehucovadel.

Výše uvedené prvky lze například zvolit následovně:

Hydrofobním plastifikačním činidlem je například dibutylsebakát nebo diethyIftalát, io Aníioxidačnim činidlem je například α-tokoferol, ΒΗΊ nebo 2.6-di-Zm‘-buty 1-4-mcthylfenol nebo BHA nebo 2-/ere-butyM-methoxy fenol.

Konzervačním činidlem je například methyl-či propylparahydíOxybenzoát.

i? Sladidlo nebo sladidla se zvolí ze sladidel, která se obvykle používají ve farmaceutickém nebo potravinovém průmyslu, například ze skupiny zahrnující maltitol, sacharinát sodný a sacharózu. Zahušťovadlem jc například xanthanová guma nebo sodná sůl karboxymclhylcelulózy.

Ochucovadlo nebo ochucovadla se zvolí z oehucovadel, která se obvykle používají ve farmaceutickém nebo potravinovém průmyslu.

Je známo, že sloučenina jako ethyIcclulóza. která je nerozpustná ve vodě, bez ohledu na pH. v případě, že je přítomna uvnitř matrix, snižuje biologickou dostupnost účinné látky bráněním její difúze ke sliznieím, kde se absorbuje.

Je rovněž známo, že adsorpční činidlo, jako je křemičitan bořečnato-hlinitý, rovněž snižuje biologickou dostupnost účinné látky, a to kvůli silnému adsorpčnímu účinku, který sám vykazuje na svém povrchu (viz. např. Handbook of Pharmaceutical Exeipients, str. 269 až 273, 7, 11 a 12 so (1994)).

Odborníka v oboru by proto nenapadlo použít lakové sloučeniny k formulaci účinné látky za podmínek předkládaného vynálezu.

3? Příznivý účinek maskování chuti získaný za použiti takových sloučenin ve farmaceutických prostředcích by tak měl být logicky nepříznivě ovlivněn sníženou biologickou dostupností účinné látky, a proto by se mělo očekávat, že prostředky podle vynálezu budou vykazovat opožděný účinek s ohledem na terapeutickou účinnost účinné látky. Ve skutečnosti k tomu však nedochází a neočekávaně prostředek naopak vykazuje velmi dobrou biologickou dostupnost účinné látky in vivo. za maskování nepříjemné chuti v množstvích, která jsou zcela pozoruhodná.

V rámci testů in vivo bylo zjištěno, žc sc biologická dostupnost může v případě tradičních tablet pohybovat od 60 do 100 %, dokonce může býl lepší v poměru, který může dosáhnout přibližně 30 %.

Předmětem předkládaného vynálezu je rovněž způsob přípravy farmaceutického prostředku definovaného výše, vyznačující se tím, že se v organickém rozpouštědle smíchá celu lóžový polymer a methakrylový polymer, jak jsou definovány výše, a, pokud jeto žádoucí, plastifikační činidlo a antioxidační činidlo, jak jsou definována výše, poté se přidá účinná látka, získaný roz50 tok se poté ponechá projít atomizérem za vzniku prášku ve formě atomizované matrix. uvedený prášek se smíchá s alkalickým činidlem a adsorpčním činidlem, jak jsou definována výše, a, pokud jeto žádoucí, sjedním nebo více prvky zvolenými ze skupiny zahrnující konzervační činidla, sladidla, zahušťovadla a ochucovadla, jak jsou definována výše, a získá se očekávaný prostředek.

- 4 CZ 299947 B6

Organické rozpouštědlo se vybere tak. aby bylo dobrým rozpouštědlem současně pro celulózový polymer, methakry lovy polymer, účinnou látku a, pokud je to žádoucí, plastifikaéní a antioxidační činidla. Proto je možné použít zejména methylenchlorid, alkoholy, obzvláště ethanol a isopropanol, a ketony, obzvláště aceton a methylethylketon.

Předmětem předkládaného vynálezu je rovněž způsob maskování chuti farmaceutické účinné látky určené pro orální podávání ve vodné suspenzi, vyznačující sc tím. že se uvedená účinná látka homogenně uvězní uvnitř matrix obsahující alespoň celulózový polymer a methakry lovy polymer, jak jsou definovány výše. a smíchá se alespoň s alkalickým činidlem a adsorpčním činidlem, jak jsou definovány výše.

Následující příklad dokresluje předkládaný vynález, aniž by ho nějakým způsobem omezoval.

Příklady provedení vynálezu

Příklad

2i) l) Příprava roztoku pro atomizaci

Použijí se následující výchozí látky:

5' 1 ožení	g	1 dóvkn
Teí i chrornycin	30, 0	1 0 5 0 , 3
EudaqriL E 1 0 (Γ	18, 0	0 n 0', 0
E t, h y 1 c e 1 u 1 6 z a N10	4 4 , 0	1340
Di butylsebakát	7,50	2 0/, 5
a-dobol ero .1	0, 5 0	10', 3
Met hy leneh i. orle q.s.	100 0	3 3000

Postup je následující:

Dibutylsebakát. α-tokoferol, Eudagrit E 100® a ethylcelulóza N10 se za mírného míchání vloží do 20 litrů methylenchloridu. V míchání se pokračuje přes noc.

Jednu hodinu před počátkem atomizace sc telithromycin rozpustí v roztoku polymerů a roztok se doplní na požadovanou hmotnost methylenchloridem.

2) Atomizace

Operace se provádí v atomizéru s následujícími parametry:

Vstupní teplota: 85 °C Výstupní teplota: 45 až 55 °C

4o Dvoucestná nebo jednocestná tryska

Tryska a sušicí komora se zcela umístí pod dusík.

-4CZ 299947 Bó

3) Sekundární sušení

Produkt atomizace se rozestře na desky a vloží na 24 hodin do sušárny pod tok dusíku při pokojové teplotě.

Nakonec se získá atomizační produkt obsahující 30 % účinné látky,

4) Příprava konečné směsi

Složení |	g/Libov |	Na 2000
		lahví. 0g)
Atomizační produkt, s 30 1 t.o.í i Ui romyo i nu ;	3 , 3.3 4	1 6 603
Meq.l umm :	0,400	3 00
Vecqum (Fl íl; '	2,000	4 000
Rhodigel ultra (2) |	0,025	50
MaltU ol P 90 (3) i	13,520	2. i 0 5 2
1Methyl-p~hydioxybenzoát j	0, 100	z? 00
| tropy! - ρ - h y ci r o x y h e n z o á t	0 , 01 s	.i 0
S a c h a r 1 n á t s o d n ý	0, 300	ooc
Jahodové určím	0, 300	600

(1) Křcmičitan hořečnalo-hlinitý jemné velikosti částic (2) Xanthanová guma (3) P 90 označuje konkrétní velikost částic maltitolu

Použije se tzv. „retům“ mixér.

Před vložením produktů do mixéru se produkty protlačí sítem s otvory o velikosti 850 μηι. Poté se provede míchání, a to následovně:

- Předmíchání: všechny pomocné látky a pouze 1/3 maltitolu se míchá po dobu 10 minut při 20 otáčkách za minutu;

- Míchání: zbytek maltitolu a atomizační produkt se poté míchají po dobu 30 minut při 20 otáčkách za minutu.

Konečná směs se poté rozdělí do lahví.

Je nutno poznamenat, že označení Eudagrit E, Veegum F a Rhodigel ultra jsou registrované ochranné známky.

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1, Farmaceuticky prostředek s maskovanou chutí, jejíž maskování během podávání prostředku trvá. zejména ve formě suspenze vc vodném nosiči, vyznačující se t í m , že obsahuje alespoň následující prvky:

   a) celulózový polymer, který je rozpustný v organických rozpouštědlech, avšak prakticky nerozpustný ve vodě. bez ohledu na pH;

   - methakrylový poly mer, který je rozpustný v kyselém prostředí a prakticky nerozpustný za neutrálního či alkalického pH a

   - účinnou látku, distribuovanou homogenně a v molekulárním stavu ve směsi, klerá je ve formě atomizované matrix;

   b) alkalické činidlo organické povahy nebo alkalickou sůl, které jsou farmaceuticky přijatelné;

   c) adsorpční činidlo.
2. 2, Prostředek podle nároku 1,vyznačující se t í m , že celulózovým polymerem, respektive methakrylovým polymerem, je ethy [celulóza, respektive polymer kationtové povahy vytvořený z 2-dimethylaminoetliyl—methakrylátu a neutrálních methakry látu.
3. 3, Prostředek podle nároku 1 nebo 2. vy z n ač u j íc í se t í m , že se alkalické činidlo, respektive adsorpční činidlo, vybere ze skupiny zahrnující meglumin. lysin, citrát sodný a draselný a uhličitan sodný a draselný, respektive ze skupiny zahrnující křemičitan hořcčnato-hlinitý a talek.
4. 4. Prostředek podle nároku 3, vy znač uj íc í sc t í m , že alkalickým činidlem, respektive adsorpěním činidlem, jc meglumin, respektive křemičitan hořcčnato-hlinitý'.
5. 5. Prostředek podle libovolného z nároků 1 až 4. v y z n a č u j í c í se t í m . že účinnou látkou je antibiotikum makrolidového nebo makrolidoidního, ccfalosporinového. penicilinového, tetraey klínového nebo chinolonového typu.
6. 6. Prostředek podle nároku 5, v y z n a Č u j í c í se t í m , že účinnou látkou je telithromycin.
7. 7. Prostředek podle libovolného z nároků 1 až 6, v y z n a č u j í c í se tím. že

   - se podíl celulózového polymeru v atomizované matrix pohybuje od 30 do 50 % hmotn. a podíl methakry lového polymeru se pohybuje v rozmezí od 10 až 25 % hmotn., a

   - účinná látka je v atomizované matrix přítomna maximálně v úrovni činící 50 % hmotn.
8. 8. Prostředek podle nároku 7, vy z n a ě u j í c í se t í m , že se podíly celulózového polymeru, respektive methakrylového polymeru, v matrix pohybují od 40 do 45 %, respektive od 15 do 20 % hmotn., a tím, že maximální množství účinné látky v matrix činí 30 % hmotn.
9. 9. Prostředek podle libovolného z nároků 1 až 8, v y z n a č u j í c í se t í m , že v matrix obsahuje rovněž hydrofobní plastifikační činidlo nebo/a antioxídační činidlo.
10. 10. Prostředek podle libovolného z nároku I až 9. v y z n a č u j í c í se t í ni, že obsahuje rovněž jeden nebo více prvků vybraných ze skupiny zahrnující konzervační činidla, sladidla, zahušťovadla a ochucovadla.
11. 11. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle libovolného z nároků 1 až 10, v y znáčů j í c í se t í m , že se v organickém rozpouštědle smíchá celulózový polymer a methakrylový polymer, jak jsou definovány v nároku 1, a, pokud je to žádoucí, hydrofobní plastifikační

    -6CZ 299947 B6 činidlo a antioxidační činidlo, poté se přidá účinná látka, získaný roztok se poté ponechá projít atomizérem za vzniku produktu vc formě atomízované matríx. uvedený prášek se smíchá s alkalickým činidlem a adsorpčním činidlem, jak jsou definována výše, a, pokud je to žádoucí, s jedním nebo více prvky zvolenými ze skupiny zahrnující konzervační činidla, sladidla, zahušťo5 vadla a ochucovadla. a získá se očekávaný prostředek.
12. 12. Způsob podle nároku 11. v y z n a č u j í c í se t í m . že se použité organické rozpouštědlo vybere ze skupiny zahrnující halogenované uhlovodíky, alkoholy a ketony .

    lo
13. 13. Způsob podle nároku 12, v y z n a č u j í c í se t í m , že rozpouštědlem je methylenchlorid.
14. 14. Způsob maskování chuti farmaceutického výrobku určeného pro orální podávání ve vodné suspenzi, vyznačující se t í m . že se uvedená účinná látka homogenně zapracuje uvnitř
15. 15 matrix obsahující alespoň celulózový polymer a methakrylový polymer, jak jsou definovány v nároku 1, a smíchá sc alespoň s alkalickým činidlem, jak je definováno v nároku 1. a adsorpčním činidlem.