NO332258B1

NO332258B1 - Farmasoytisk formulering med maskert smak samt fremstilling derav

Info

Publication number: NO332258B1
Application number: NO20035581A
Authority: NO
Inventors: Phillippe Becourt; Josiane Chauvin; Detlev Schwabe
Original assignee: Aventis Pharma Sa
Priority date: 2001-06-21
Filing date: 2003-12-15
Publication date: 2012-08-13
Also published as: CA2452239C; UY27341A1; AU2002329311B2; HRP20031067A2; HUP0400799A2; FR2826274B1; OA12635A; US20070014857A1; US20040142029A1; IL159404A0; BRPI0208998A2; PL202090B1; ZA200309479B; CZ20033441A3; PL366803A1; EA200400061A1; CN1529585A; JO2325B1; JP4880871B2; ATE290366T1

Abstract

Det beskrives en farmasøytisk formulering i form av et pulver som administreres oralt i en vandig suspensjon, med en maskert smak, og som omfatter minst en cellulosepolymer, en metakrylpolymer og en aktiv bestanddel som er fordelt på homogen måte i molekylær tilstand i en forstøvet matriks, i tillegg til et alkalisk middel og et adsorbsjonsmiddel. Det beskrives videre en fremgangsmåte for fremstilling av denne formulering samt en fremgangsmåte for å maskere smaken av farmasøytiske produkter.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en farmasøytisk formulering i form av et pulver ment for oral administrering i en vandig suspensjon, med maskert smak. Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av denne formulering og en fremgangsmåte for maskering av smaken til farmasøytiske produkter.

Det er velkjent at tallrike farmasøytiske produkter som er ment for oral administrering har en meget ubehagelig smak og noen ganger en meget høy persistens. Dette er særlig tilfelle med antibiotiske produkter som vanligvis angis som makrolider eller makrolidlignende, som ketolider, eller cefalosporiner eller kinoloner. Dette har selvfølgelig en stor betydning der disse farmasøytiske produkter er ment for administrering til barn.

Det er i litteraturen beskrevet flere prosesser for maskering av smaken av farmasøytiske produkter. Disse prosesser omfatter som oftest å dekke mikropartiklene av produktet med en film som forsvinner efter passasje gjennom munnen. For eksempel kan man nevne en artikkel av Roy, "Taste masking in oral pharmaceuticals", "Pharmaceutical Technology", april 1994, side 84-99 eller WO 98/14179. Det finnes også prosesser der de aktive stoffer er innarbeidet i materialer som tillater deres frigivning i kroppen under definerte betingelser. Slike matriser er for eksempel beskrevet av C. Brossard i "Actua-lités Pharmaceutiques - nr. 388 - juli-august 2000, eller i WO 99/08660, WO 99/17742 eller EP 1027887.

Et problem som må løses når det gjelder en matriks er å sikre at biotilgjengeligheten for det aktive materiale som er innarbeidet i matriksen, forblir akseptabelt, tatt i betraktning det faktum at komponentene (bortsett fra den aktive bestanddel) i matriksen som kan benyttes, ikke nødvendigvis er gunstige, av forskjellige grunner.

En gjenstand for foreliggende oppfinnelse er en farmasøytisk formulering med en maskert smak der maskeringen forblir under administrering av formuleringen, særlig i form av en suspensjon i en vandig bærer, og som karakteriseres ved at den omfatter de føl-gende elementer: a) - en cellulosepolymer som er oppløselig i organiske oppløsnigsmidler men praktisk talt uoppløselig i vann, uansett pH-verdi; - en metakrylisk polymer som er oppløselig i et surt medium og praktisk talt uoppløselig ved en nøytral eller alkalisk pH-verdi, og - en aktiv bestanddel som er fordelt på homogen måte og i molekylær tilstand i blandingen som er i form av en atomisert matriks; b) et alkalisk middel av organisk art, eller et alkalisk salt, som er farmasøytisk akseptabelt; og

c) et adsorberende middel.

Som antydet ovenfor er formuleringen ifølge oppfinnelsen ment for suspendering i vann

og så, der det er hensiktsmessig, lagring i denne tilstand i noen dager, i praksis 5 til 10 dager, avhengig av absorbsjonsperioden.

Det er viktig å merke seg at hvert av de tre elementer av formuleringen samarbeider med de andre to men at helheten av de tre elementer imidlertid er vesentlig for å oppnå den ønskede effekt med henblikk på å maskere smaken på tidspunktet for absorbsjon av formuleringen ifølge oppfinnelsen.

På ikke-begrensende måte kan de forskjellige bestanddeler av formuleringen ifølge oppfinnelsen og som selvfølgelig må være farmasøytisk akseptable, velges som følger: Cellulosepolymeren er særlig etylcellulose. Den må være oppløselig i de organiske opp-løsninger som benyttes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen og så uoppløselig som mulig i vann, uansett pH-verdi.

Metakrylpolymere må være oppløselig i vann ved en sur pH-verdi (5 eller mindre enn 5) og så uoppløselig som mulig ved nøytral eller alkalisk pH-verdi, og funksjonen er først og fremst å sikre at kun relativt små andeler av den aktive bestanddel som er til stede på overflaten av mikropartiklene som utgjør formuleringen, er tilgjengelige for oppløsning efter suspendering i vann for absorbsjonsformål, og for det andre for å sikre god biotilgjengelighet for den aktive bestanddel efter inntak. Polymeren velges særlig blant polymerer som er kjent under betegnelsen Eudragit E og tilgjengelige fra firma Rohm Pharma GmbH, idet disse er kationiske polymerer tildannet fra 2-dimetylaminoetylmetakrylat og nøytrale metakrylater.

Det alkaliske middel sikrer en alkalisk pH-verdi i formuleringen efter suspendering av denne i vann med henblikk på absorbsjon og sikrer at hovedandelen av den aktive bestanddel som er dispergert i matriksen forblir utilgjengelig for oppløsning efter suspendering i vann. Ved å virke på denne måte bidrar den mot begrensning av den ubehagelige smak. Den velges derfor særlig fra gruppen bestående av meglumin, lysin og natrium- og kaliumcitrat og -karbonat.

Det adsorberende middel sikrer absorbsjon på sin overflate av mengdene av aktiv bestanddel som frigis efter suspensjon av formuleringen i vann mens den tillater frigivning i maven og derved sikrer god biotilgjengelighet. Ved å virke på denne måte bidrar det til å begrense den ubehagelige smak. Den velges særlig blant talk, magnesiumaluminiumsilikat idet den sistnevnte er særlig foretrukket, særlig i form av fine partikler.

Den aktive bestanddel kan særlig være et antibiotikum av makrolid- eller makrolidlignende type, det vil si erytromycin og derivater derav som for eksempel roksitromycin, telitromycin, azitromycin, klaritromycin, eller av cefalosporin-, penicillin-, tetracyklin-eller kinolontypen, men også andre typer stoffer som administreres oralt og som har ubehagelig smak som må maskeres, så lenge det foreligger en tilstrekkelig oppløselighet i det organiske oppløsningsmiddel som benyttes ved fremstillingen av formuleringen.

En spesiell gjenstand for oppfinnelsen er en formulering som definert ovenfor som ka-raakteriseres ved at den aktive bestanddel er et antibiotikum av makrolid- eller makrolidlignende type som de som er nevnt ovenfor og mer spesielt et ketolid som telitromycin. Denne forbindelse er for eksempel beskrevet i EP 0 680 967.

Cellulosepolymeren er til stede i den atomiserte matriks i en andel som fortrinnsvis ligger fra 30 til 50 vekt-% og metakrylpolymeren er til stede i en andel på 10 til 25 vekt-%. Den aktive bestanddel er til stede i den atomiserte matriks i et maksimalnivå på 50 vekt-%.

En mer spesiell gjenstand for oppfinnelsen er en formulering som definert ovenfor og som karakteriseres ved at andelene av cellulose- og metakrylpolymerer i matriksen respektivt ligger fra 40 til 45 vekt-% og fra 15 til 20 vekt-%, og at andelen av den aktive bestanddel i matriksen ligger opp til 30 vekt-%.

Det skal være klart at for et produkt som telitromycin, er en konsentrasjon på 10 ul/ml allerede uakseptabelt på grunn av den ubehagelige smak og den meget høye persistens. Tatt i betraktning den signifikante mengde av den aktive bestanddel som er til stede på overflaten av mikropartiklene av matriksen og som som en konsekvens er tilgjengelig for oppløsning, det vil si en mengde som er meget større enn de ovenfor nevnte 10 ul/ml, er det således overraskende at maskering av smaken allerede oppnås ved enkel "innfanging" i matriksen.

Formuleringen ifølge oppfinnelsen kan også omfatte et eller flere andre elementer kjent individuelt for fagmannen, særlig et hydrofobt mykgjøringsmiddel og en antioksydant hva angår selve matriksen, og et eller flere pres erver ingsmidler, et eller flere søtnings-stoffer, et fortykningsmiddel og et eller flere smaksstoffer.

Elementene ovenfor kan særlig velges som følger:

Den hydrofobe mykner kan for eksempel være dibutylsebacat eller dietylftalat.

Antioksydanten er for eksempel a-tokoferol, BHT eller 2,6-di-tert-butyl-4-metylfenol eller BHA eller 2-tert-butyl-4-metoksyfenol.

Preserveringsmidlet er for eksempel metyl- eller propylparahydroksybenzoat.

Søtningsmidlet eller -midlene velges blant de som vanligvis benyttes i farmasøytika eller næringsstoffer, for eksempel maltitol, natriumsakkarinat eller sakkarose.

Fortykningsmidlet er for eksempel et xantangummi eller natriumsalt av karboksymetyl-cellulose.

Smaksstoffet eller -stoffene velges blant de som vanligvis benyttes i den farmasøytiske eller i næringsindustrien.

Det er kjent at en forbindelse som etylcellulose som er uoppløselig i vann, uansett pH-verdi, hvis den er til stede inne i en matriks, reduserer biotilgjengeligheten for den aktive bestanddel ved å forhindre dens diffusjon mot de mukøse membraner der den absor-beres.

Det er også kjent at et adsorbsjonsmiddel som magnesiumaluminiumsilikat også reduserer biotilgjengeligheten for en aktiv bestanddel på grunn av den potente adsorbsjonsef-fekt som manifesterer seg på dens overflate, se til dette for eksempel "Handbook of Pharmaceutical Excipients" s. 269-273, 7, 11 og 12 (1994)).

Fagmannen skulle derfor ikke finne noe incitament til å benytte slike forbindelser for å formulere en aktivbestanddel under oppfinnelsens betingelser.

Den fordelaktige virkning av å maskere smaken som oppnås ved hjelp av bruken i far-masøytiske formuleringer for slike forbindelser skulle således logisk påvirkes ugunstig ved den reduserte biotilgjengelighet for den aktive bestanddel og det skulle derved for-ventes at formuleringen ifølge oppfinnelsen hadde en forsinket effekt hva angår den terapeutiske effektivitet for den aktive bestanddel. I virkeligheten er dette ikke tilfelle og helt uventet viser formuleringen tvert imot en meget god in vivo biotilgjengelighet for den aktive bestanddel men den ubehagelige smak maskeres i en grad som er heller bemerkelsesverdig.

Det er således funnet i in vivo tester at biotilgjengeligheten kan ligge fra 60 til 100 % når det gjelder tradisjonelle tabletter og kan sogar være bedre med en andel som kan gå helt opp i 30 %.

En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk formulering som definert ovenfor og som karakteriseres ved at en cellulosepolymer og en metakrylpolymer som definert ovenfor og, der det er hensiktsmessig, en mykner og en antioksydant som definert ovenfor, blandes i et organisk oppløsnings-middel, den aktive bestanddel så tilsettes, den oppnådde oppløsning så føres gjennom en forstøver for å oppnå et pulver i form av en atomisert matriks idet pulveret blandes med et alkalisk middel og et adsorbsjonsmiddel som definert ovenfor, og, der det er hensiktsmessig, med ett eller flere elementer valgt fra gruppen bestående av preserveringsmidler, søtningsmidler, fortykkere og smaksstoffer som definert ovenfor, og den ønskede formulering oppnås.

Det organiske oppløsningsmiddel velges slik at det er et godt oppløsningsmiddel både for cellulosepolymeren, metakrylpolymeren, den aktive bestanddel og der det er hensiktsmessig, mykneren og antioksydanten. Det er således mulig særlig å benytte oppløs-ningsmidler som halogenererte hydrokarboner og særlig metylenklorid, alkoholer og særlig etanol eller isopropanol, samt ketoner og særlig aceton og metyletylketon.

En gjenstand for oppfinnelsen er videre en fremgangsmåte for å maskere smaken av en farmasøytisk aktiv bestanddel ment for oral administrering i en vandig suspensjon, og som karakteriseres ved at den aktive bestanddel fanges inn homogent inne i en matriks bestående av minst en cellulosepolymer og en metakrylpolymer som definert ovenfor og kombineres der med minst et alkalisk middel og et adsorberende middel som definert ovenfor.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen uten å begrense den:

1. Fremstilling av en oppløsning for forstøvning

De følgende utgangsbestanddeler ble benyttet:

Prosedyren er som følger:

Dibutylsebacat, a-tokoferol, Eudragit E 100<®>og etylcellulose N10 innføres i 20 1 metylenklorid under moderat omrøring. Omrøringen fortsettes over natten. En time før star-ten av forstøvningen blir telitromycin oppløst i polymeroppløsningen og oppløsningen tildannes til den ønskede vekt med metylenklorid.

2. Forstøvning

Operasjonen gjennomføres i en forstøver i henhold til de følgende parametre: Innløpstemperatur: 85 °C

Utløpstemperatur: 45-55 °C

Tofluid- eller enkeltfluiddyse.

Dysen og tørkekammeret er anbragt helt og holdent under nitrogen.

3. Sekundærtørking

Det forstøvede produkt spres ut på plater og anbringes i en ovn under en strøm av nitrogen ved romtemperatur i 24 timer. Det oppnås til slutt et forstøvet produkt omfattende 30 % aktivbestanddel.

4. Fremstilling av sluttblandingen

(1) Magnesiumaluminiumsilikat med fin partikkelstørrelse.

(2) Xantangummi.

(3) P 90 angir en spesiell partikkelstørrelse for maltitol.

Det benyttes en såkalt "retur"blander.

Før produktene innføres i blanderen føres de gjennom en sikt med en maskevidde på 850fim. Blandingen gjennomføres så som følger: forblanding: alle bestanddelene og kun 1/3 av maltitolen blandes i 10 minutter

ved 50 omdreininger/minutt;

blanding: resten av maltitolen og forstøvningsproduktet blandes så i 30 minutter ved 20 omdreininger/minutt.

Sluttblandingen fordeles så i flaskene.

Det skal påpekes at navnet Eudragit E, Veegum F og Rhodigel ultra er registrerte vare-merker.

Claims

1. Farmasøytisk formulering med maskert smak hvis maskering opprettholdes under administrering av formuleringen, særlig i form av en suspensjon i en vandig bærer,karakterisert vedat den omfatter minst ett av de følgen-de elementer: a) - en cellulosepolymer som er oppløselig i organiske oppløsningsmidler men praktisk talt uoppløselig i vann, uansett pH-verdi; - en metakrylisk polymer som er oppløselig i et surt medium og praktisk talt uoppløselig ved en nøytral eller alkalisk pH-verdi, og - en aktiv bestanddel som er fordelt på homogen måte og i molekylær tilstand i blandingen som er i form av en atomisert matriks; b) et alkalisk middel av organisk art, eller et alkalisk salt, som er farmasøytisk akseptabelt; og c) et adsorberende middel.

2. Formulering ifølge krav 1,karakterisert vedat cellulosepolymeren og metakrylpolymeren er respektivt etylcellulose og en kationisk polymer tildannet fra 2-dimetylaminoetylmetakrylat og nøytrale metakrylater.

3. Formulering ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat det alkaliske middel og adsorbsjonsmidlet respektivt er valgt fra gruppen bestående av meglumin, lycin, natrium- og kaliumcitrat og natrium- og kaliumkarbonat, og fra gruppen bestående av magnesiumaluminiumsilikat og talk.

4. Formulering ifølge krav 3,karakterisert vedat det alkaliske middel og adsorbsjonsmidlet respektivt er meglumin og magnesiumaluminiumsilikat.

5. Formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4,karakterisert vedat den aktive bestanddel er et antibiotikum av makro lid- eller makrolidlignende type, eller av cefalosporin-, penicillin-, tetracyklin- eller kinolontypen.

6. Formulering ifølge krav 5,karakterisert vedat den aktive bestanddel er telitromycin.

7. Formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6,karakterisert vedat: cellulosepolymeren er til stede i den forstøvede matriks i en andel fra 30 til 50 vekt-% og metakrylpolymeren er til stede i en andel fra 10 til 25 vekt-%, og - den aktive bestanddel er til stede i den forstøvede matriks i en maksimalmengde på 50 vekt-%.

8. Formulering ifølge krav 7,karakterisert vedat andelen av cellulose- og metakrylpolymerer i matriksen respektivt ligger fra 40 til 45 vekt-% og fra 15 til 20 vekt-%, og at den maksimale mengde av aktiv bestanddel i matriksen er 30 vekt-%.

9. Formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8,karakterisert vedat den også i matriksen omfatter en hydrofob mykner og/eller en antioksydant.

10. Formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9,karakterisert vedat den også omfatter et eller flere elementer valgt blant preserveringsmidler, søtnere, fortykkere eller smaksstoffer.

11. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk formulering som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 10,karakterisert vedaten cellulosepolymer og en metakrylpolymer som definert i krav 1 og, der det er hensiktsmessig, en hydrofob mykner og en antioksydant, blandes i et organisk oppløsningsmid- del, den aktive bestanddel så tilsettes, den oppnådde oppløsning føres gjennom en for-støver for å oppnå et produkt i form av en forstøvet matriks, det oppnådde pulver blandes med et alkalisk middel og et adsorbsjonsmiddel som definert ovenfor og, der det er hensiktsmessig, med et eller flere elementer fra gruppen bestående av preserveringsmidler, søtnere, fortykkere eller smaksstoffer, hvoretter den ønskede formulering oppnås.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 11,karakterisert vedat det organiske oppløsningsmiddel er valgt fra gruppen bestående av halogenerte hydrokarboner, alko ler og ketoner.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 12,karakterisert vedat oppløsningsmidlet er metylenklorid.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 12,karakterisert vedat et alkalisk middel og adsorbent er valgt, henholdsvis fra gruppen bestående av meglumine, lysin, natrium- og kaliumcitrat og karbonat, og fra gruppen bestående av talk og magnesiumaluminiumsilikat.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 12,karakterisert vedat den aktive bestanddel er et antibiotikum av makrolid- eller makrolidlignende type, eller av cefalosporin-, penicillin-, tetracyklin- eller kinolontypen.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 15,karakterisert vedat den aktive bestanddel er en ketolid.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 15 eller 16,karakterisertv e d at den aktive bestanddel er telitromycin.

18. Fremgangsmåte for å maskere smaken av et farmasøytisk produkt ment for oral administrering i en vandig suspensjon,karakterisert vedat den aktive bestanddel fanges inn homogent inne i en matriks omfattende minst en cellulosepolymer og en metakrylpolymer som definert i krav 1 og kombineres der med minst ett alkalisk middel som definert i krav 1 og et adsorbsjonsmiddel.