PL202031B1 - Dodatek do podawania jelitowego oraz zastosowanie składników tego dodatku do wytwarzania dodatku do podawania jelitowego - Google Patents

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest dodatek do podawania jelitowego do utrzymywania w dobrym sta- nie lub ponownego odtworzenia bariery jelitowej krytycznie lub przewlekle chorych oraz niedo zywio- nych. Zawiera on w postaci roztworu a) glutamin e i/lub substancje przekszta lcaj ace si e w glutamin e w ilo sci w zakresie od 15 do 70 g, b) przynajmniej dwóch przedstawicieli z grupy substancji dzia laj a- cych jako antyoksydanty i c) kwasy t luszczowe o krótkim lancuchu i/lub substancje przekszta lcaj ace sie w kwasy t luszczowe o krótkim la ncuchu w ilo sci od 0,5 do 10 g i wykazuje ten dodatek laczn a war- tosc energetyczn a dawki dziennej do 4185 kJ (1.000 kcal). Przedmiotem wynalazku jest równie z za- stosowanie w/w sk ladników a-c do wytwarzania dodatku do podawania jelitowego. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy dodatku do podawania jelitowego oraz zastosowania składników tego dodatku do wytwarzania dodatku do podawania jelitowego. Dodatek ten stanowi pokarm dodatkowy do podawania jelitowego względnie pokarm dodatkowy dający się podawać doustnie (określanego dalej jako dodatek) dla pacjentów krytycznie chorych (pacjentów poddawanych intensywnej terapii lub pacjentów po operacjach), przewlekle chorych lub niedożywionych, podawanego dodatkowo obok pożywienia pozajelitowego lub niedostatecznego pożywienia doustnego, za pomocą którego dzięki jego podawaniu powinno się zapobiegać w sensie ochrony lub leczyć, ciężkie zaburzenia bariery jelitowej.

Bariera jelitowa w rozumieniu niniejszego wynalazku obejmuje nie tylko warstwy nabłonkowe jelitowych błon śluzowych lecz także i mikroflorę, perystaltykę, produkcję śluzu oraz miejscową obronę immunologiczną, jako czynniki składowe „gut associated lymphoid tissue/przyjelitowej tkanki limfatycznej” (GALT). Bariera jelitowa reprezentuje dlatego pierwszą linię obrony przeciwko grożącemu przenikaniu zarazków chorobotwórczych i toksyn - nazywanego dalej przemieszczaniem. Ważność tej „pielęgnacji” została pokazana już w związku z wczesnym odżywczym leczeniem jelitowym krytycznie chorych.

Zagrażające życiu zaburzenia działania innych narządów, takich w szczególności jak serce, płuca czy nerki, mogą dziś być w dużym stopniu skompensowane przez zastąpienie narządu lub inne lecznicze interwencje. Nie może to mieć miejsca w przypadku jelita. „Jelito” ze swą ważną dla życia funkcją barierową jest w następstwie tego o wiele bardziej krytycznym narządem dla prognozy w wymienionej wyżej grupie pacjentów.

Za krytycznie chorych lub najciężej chorych w rozumieniu wynalazku uważa się pacjentów z obrazami choroby, jakie występują, np., przy ciężkich infekcjach i urazach, przypadkach wielu urazów, przy ostrych uszkodzeniach spowodowanych promieniowaniem, ciężkich oparzeniach, lecz też po ciężkich operacjach i które przechodzą w zaburzenia funkcji życiowych, takich jak oddychanie, stabilność układu krążenia lub funkcji wydzielniczych. Za przewlekle chorych w rozumieniu niniejszego wynalazku uważa się pacjentów z łagodnie lub złośliwie postępującym, przewlekłym obrazem choroby, które przebiegają bez zagrożenia funkcji życiowych. Także i ci pacjenci często mogą przyjmować konwencjonalne jelitowe/doustne pożywienie w sposób tylko niewystarczający, ze względu na niedostateczne trawienie lub przyswajanie, jak to się dzieje np., w przypadku przewlekłych zapalnych chorobach jelit z przytłumionym systemem obronnym (choroba Crohn'a lub colitis ulerosa/wrzodziejące zapalenie jelit) lub także u pacjentów z nowotworem. Za pacjentów niedożywionych w rozumieniu niniejszego wynalazku uważa się pacjentów, którzy z najróżnorodniejszych powodów nie mogą przyswajać wystarczającej ilości pożywienia, jak to się dzieje w przypadku źle odżywianych pacjentów geriatrycznych.

W przypadku począ tkowego zaopatrzenia pacjentów z silnymi urazami uzyskano duż y postę p. Wyraźnie udokumentowano to na podstawie zmniejszenia wczesnej śmiertelności tych pacjentów. Śmiertelność późna pacjentów krytycznie chorych z silnymi urazami jest jednak wciąż obciążona wysokim występowaniem posocznicy i zaburzeniem działania wielu narządów (MOV). Przerwanie jelitowej bariery jelita w przewodzie żołądkowo-jelitowym jest rozpoznawane jako główne miejsce wnikania zarazków i toksyn. Po „przeniknięciu” żywych bakterii oraz toksyn przez ściankę jelita do krążenia wrotnego następuje opanowywanie przez nie dalszych narządów, takich jak wątroba czy płuca. W szczególnoś ci komórki guzowate ukł adu siateczkowo-nabł onkowego wą troby, oraz makrofagi pę cherzykowe płuc uczestniczą w pośredniczeniu rozwijającej się odpowiedzi na stres. Znane są one jako miejsca wytwarzania mediatorów pośredniczących w zapaleniu, takich jak interleukina Il-1, ll-2, czynnik martwicy nowotworów TNF-α i prostaglandyna E₂. Mediatory te są przyczyną i są modulatorami klinicznie uogólnionej reakcji zapalnej, która następnie określana jest jako „Systemic Inflammatory Response Syndrom/syndrom układowej odpowiedzi zapalnej” (SIRS). W uproszczony sposób można określić trzewną przyczynę niedomogi wielu narządów układowego stanu zapalnego za pomocą obiegowego powiedzenia „jelito jako czynnik początkowy a „wątroba jako czynnik napędowy”.

Nowe badania w tej dziedzinie podają, że przyczynowo na rozwój zjawiska przenikania bakterii oddziałują lecznicze czynniki żywieniowe, takie jak stany niedożywienia lub braki w żywieniu jelitowym. Dotyczy to w szczególności krytycznie chorych, którzy ze względu na hipoperfuzję i wynikowe tworzenie wolnych rodników podczas reperfuzji podlegają wysokiemu ryzyku zaburzenia wewnętrznej bariery jelitowej. Staje się coraz bardziej wyraźne, że jelitowe przedsięwzięcia dotyczące żywienia

PL 202 031 B1 mogą dostarczyć ważnego wkładu do utrzymania w dobrym stanie struktury i działania błony śluzowej jelit. Ponadto istnieją wyraźne wskazówki, że dzięki jelitowemu dostarczaniu surowców można zminimalizować ryzyko przemieszczania bakterii oraz spowodowanych przez nie infekcji układowych. Możliwe korzyści wcześniejszego jelitowego odżywiania krytycznie chorych można obecnie zestawić w czterech punktach:

1. Wczesne odżywianie jelitowe krytycznie chorych przyczynia się do ochrony bariery jelitowej oraz do jej regeneracji po wcześniej przebytym urazie śluzówki (np., trzewnej hipoperfuzji) i zmniejsza występowanie infekcji oraz zaburzeń pracy narządów na bazie zmniejszonego jelitowego przebiegu przemieszczania.

2. Pourazowe minimalne odżywianie jelitowe, rozpoczynające się w ciągu godzin prowadzi do zmniejszonego uwalniania hormonów stresu i mediatorów a dzięki temu do zmniejszonej odpowiedzi na stres, które w konsekwencji oddziałuje na zmniejszenie zużycia energii i zmniejszeniu katabolizmu u pacjentów.

3. Wybór fizjologicznej jelitowej drogi podawania, który pociąga za sobą trzewny „first pass effekt/efekt pierwszego przejścia” powoduje polepszenie wykorzystania substratów i

4. powoduje wzrost tolerancji substratów. Wzrost wykorzystania substratów, obok korzystniejszej homeostazy substratów i polepszenia trzewnej syntezy białek, wyraża się na koniec w optymalizacji stanu odżywienia. Polepszenie tolerancji substratów wyraża się klinicznie w mniejszej ilości przypadków działań ubocznych. Dotyczy to w szczególności organów trzewnych, takich jak trzustka, wątroba i jelita i daje się zauważyć w mniejszym wzroście parametrów integracyjnych oraz w lepszej uzyskiwanej jelitowej zdolności resorbcji. Ponadto obserwuje się ponownie zmniejszenie występowania żołądkowo-jelitowych krwawień.

Z obecnego punktu widzenia, w żywieniu krytycznie chorych nie można przestawić się całkowicie na obejście przewodu żołądkowo jelitowego, o ile jelito przynajmniej częściowo może przejąć swą funkcję. Można to przenieść także na pacjentów przewlekle chorych - w szczególności chorych z chorobami zapalnymi jelit.

Krytycznie chorzy, jak też przewlekle chorzy pacjenci z chorobami zapalnymi jelit wykazują jednak często tylko niewystarczającą żołądkowo-jelitową tolerancję dużych objętości konwencjonalnego pożywienia doustnego. Dotyczy to w szczególności substancji dostarczających kalorii i azotu (glukoza, tłuszcze, aminokwasy) pokrywających zapotrzebowanie. Doustne objętości zwykłego pożywienia wymagane dla pokrycia zapotrzebowania wynoszą typowo 1,5 do 2 litrów dawki dziennej (wyżywienie specjalne) i w tym wypadku są prawie tolerowane przez tych pacjentów, gdy pożywienie podaje się drogą podawania przez jelito czcze. Podawanie przez żołądek jest często problematyczne ze względu na zaburzenia opróżniania żołądka.

Krytycznie, jak też przewlekle chorzy podlegają ponadto długotrwałym ciężkim zaburzeniom przemiany materii, syndromowi stanu po agresji, który przy zwiększonym zapotrzebowaniu na energię spoczynkową związany jest z katabolicznym stanem przemiany materii. Prowadzi to do zwiększonego zapotrzebowania na wybrane makro- i mikroskładniki odżywcze, takie jak glutamina lub określone witaminy i pierwiastki śladowe. Ich brakowi towarzyszy ciężkie ograniczenie działania układu immunologicznego i układowego i powoduje to zwiększenie zachorowalności i śmiertelności.

Niewystarczające zaopatrzenie krytycznie i przewlekle chorych w określone pożywienie do utrzymywania w dobrym stanie lub ponownego odtworzenia bariery jelitowej oparte jest więc na możliwym niewystarczającym jelitowym dostarczaniu z jednej strony i zwiększonym zapotrzebowaniu tych surowców z drugiej strony. W przypadku pacjentów silnie niedożywionych, w przypadku braku surowców i konsekwentnych zaburzeniach jelitowej bariery może dojść także do przenikania, które także u tych pacjentów może doprowadzić do układowego zapalenia, które wprawdzie jest wyrażane obrazowo stosunkowo słabiej niż w przypadku pacjentów krytycznie i przewlekle chorych, lecz może prowadzić jednak do komplikacji infekcyjnych.

Do dziś, ważne substraty chroniące barierę jelitową doprowadza się przeważnie na drodze pozajelitowej. W ten sposób nie można jednak uzyskać potrzebnego ochronnego i leczniczego wpływu na barierę jelitową.

Substraty podawane jelitowo zostały już opisane. Tak więc, w opisie patentowym EP-A-875,155 ujawniono napój pooperacyjny, który obok węglowodanów zawiera glutaminę lub produkt dający się przekształcić w glutaminę. Z opisu patentowego WO-A-98/41216 znany jest preparat do zapobiegania stłuszczenia wątroby, który obok substancji kompleksujących dla kwasów żółciowych może zawierać składnik odżywczy dla układu immunologicznego.

PL 202 031 B1

Z opisu patentowego WO-A-92/09277 znany jest preparat do podawania doustnego lub pozajelitowego, który obok wolnej L-glutaminy zawiera przynajmniej jedną pochodną L-glutaminy i ewentualnie przynajmniej jedną substancję dającą się przekształcić w L-glutaminę.

U podstaw opracowania niniejszego wynalazku leż y zadanie oddania do dyspozycji dodatku uzupełniającego dla pacjentów krytycznie i przewlekle chorych lub niedożywionych podawanego jelitowo lub dającego się podawać jelitowo, podawanego dodatkowego obok częściowo lub całkowicie pozajelitowego pożywienia lub dodatkowego obok niewystarczającego jelitowego/doustnego pożywienia, w celu zachowania w dobrym stanie lub odtworzenia działania bariery jelitowej. Dalsze zadanie polega na tym, żeby oddać do dyspozycji układ pożywienia dopasowany do aktualnej sytuacji stresowej, składający się z pożywienia pozajelitowego i jelitowego. Powinno się przy tym uzyskać, że w przypadku krytycznie i przewlekle chorych lub pacjentów niedoż ywionych zapobiegnie się „odmówieniu działania jelit”, zmniejszy przypadki infekcji i zaburzeń działania narządów, zmniejszy się śmiertelność i zminimalizuje się czas, w którym wymagane jest odżywianie pozajelitowe.

Generalnie zadania te rozwiązano dzięki temu, że został oddany do dyspozycji dodatek do podawania jelitowego, podawany dodatkowo do częściowo lub całkowicie pozajelitowego pożywienia lub dodatkowo do niewystarczającego jelitowego/doustnego pożywienia, który zestawiony jest tak, żeby

a) substraty podawane jelitowo o działaniu ochronnym/leczniczym na trzewną barierę jelitową odłączone zostały od dostarczania substratów potrzebnych do pokrycia zapotrzebowania energii i białek;

b) zabezpieczono wymagany uspakajający dowóz ochronnych/leczniczych substratów (jelitowo);

c) zabezpieczono dozowanie ochronne/lecznicze; d) ochronne/lecznicze substraty podawane są „łącznie” to znaczy w określonych stosunkach ilościowych, ponieważ ich optymalne działanie związane jest ze stałą w czasie, wystarczającą dostępnością wszystkich poszczególnych substratów.

Przedmiotem wynalazku jest dodatek do podawania jelitowego do utrzymania w dobrym stanie względnie do ponownego odtworzenia bariery jelitowej u krytycznie, względnie przewlekle chorych oraz u chorych niedożywionych zawierający glutaminę, antyoksydanty i kwasy tłuszczowe charakteryzujący się tym, że wykazuje on łączną wartość energetyczną dawki dziennej do 4185 kJ (1.000 kcal) i jako roztwór, każ dorazowo w przeliczeniu na dawkę dzienną zawiera:

a) glutaminę i/lub substancje przekształcające się w glutaminę wybrane z grupy składającej się z estrów glutaminy, amidów glutaminy, N-alkilowanych glutamin, soli glutamin, ketoprekursorów glutamin lub peptydów o krótkim łańcuchu zawierających glutaminę w ilości w zakresie od 15 do 70 g, przy czym ilości, w przypadku substancji przekształcających się w glutaminę dotyczą udziału w nich gutaminy;

b) przynajmniej dwóch przedstawicieli z grupy należącej do klasy antyoksydantów wybranych z grupy skł adają cej się z witamin, aminokwasów, pochodnych aminokwasów, kwasów aminosulfonowych, pierwiastków śladowych, polifenoli i karotenoidów i

c) krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe z dwoma do pięciu atomów węgla i/lub sole lub estry, jako substancje przekształcające się w krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe o dwóch do pięciu atomów węgla w ilości w zakresie od 0,5 do 10 g przy czym ilości, w przypadku substancji przekształcających się w kwasy tłuszczowe o krótkim łańcuchu dotyczą udziału w nich kwasów tłuszczowych o krótkim łańcuchu. Korzystnie dawka dzienna dodatku obejmuje od 200 do 1000 ml, korzystnie 500 ml. Korzystnie dodatek wykazuje łączną kaloryczność dawki dziennej do 1674 kJ (400 kcal) i dawkę dzienną do 500 ml i jest on sterylizowany i występuje w ciekłej postaci gotowej do użytku. Dodatek korzystnie zawiera glutaminę i/lub substancje przekształcające się w glutaminę korzystnie w postaci peptydów o krótkim łańcuchu zawierających glutaminę, szczególnie korzystnie w postaci dipeptydów, w ilości 20-45 g, w przeliczeniu na glutamin ę, w stosunku do dawki dziennej.

Zawiera korzystnie substancje przekształcające się w kwasy tłuszczowe o krótkim łańcuchu w postaci estrów kwasów tłuszczowych o krótkim łańcuchu z gliceryną , szczególnie korzystnie trimaślan glicerylu.

Antyoksydanty zawarte w dodatku wybrane są korzystnie z grupy witaminy C, witaminy E,

S-adenozylometioniny, cysteiny, cystyny, glutationu, tauryny, selenu, cynku, polifenoli i karotenoidów, korzystnie β-karotenu.

Korzystnie dodatek jako antyoksydanty zawiera witaminę C w ilości w zakresie 0,5 do 4 g i/lub witaminę E w ilości w zakresie od 0,2 do 2 g i/lub β-karoten w ilości w zakresie od 5 do 80 mg i/lub selen w ilości w zakresie od 0,2 do 1 mg, korzystnie 0,3 do 0,6 mg i/lub cynk w ilości w zakresie od do 60 mg, każdorazowo w przeliczeniu na dawkę dzienną, korzystnie zawiera kombinację antyoksydantów obejmującą witaminę C, witaminę E, β-karoten, selen i cynk.

PL 202 031 B1

Dodatek według wynalazku korzystnie zawiera dodatkowo prekursory do syntezy DNA, RNA i fosforany bogate w energię . Prekursory są odpowiednimi nukleotydami.

Dodatek według wynalazku zawiera korzystnie nukleotydy w ilości w zakresie od 1,5 do 15 g w przeliczeniu na dawkę dzienną .

Dodatek korzystnie zawiera dodatkowo jedną lub więcej substancji z grupy rybozy, kwasu foliowego, witaminy B i kwasu lizofosfatydowego.

Dodatek korzystnie zawiera dodatkowo przynajmniej jedną substancję o wpływie antagonistycznym w stosunku do wapnia przy czym korzystnie jako substancję o wpływie antagonistycznym w stosunku do wapnia zawiera glicynę .

Dodatek korzystnie zawiera glicynę w ilości w zakresie od 5 do 70 g w przeliczeniu na dawkę dzienną.

Korzystnie dodatek w przeliczeniu na dawkę dzienną zawiera: 20-45 g glutaminy, 5-20 g glicyny, 1,5-5 g nukleotydów, 0,5-5 g trimaślanu glicerylu, 5-50 g maltodekstryny, 2-30 mg β-karotenu, 2001000 mg witaminy E, 500-2500 mg witaminy C, 200-600 μg selenu i 10-30 mg cynku.

Dodatek według wynalazku służy korzystnie jako sztuczny system odżywczy w kombinacji z pełnym pożywieniem do podawania pozajelitowego dla niedożywionych, krytycznie i przewlekle chorych.

Dodatek w przeliczeniu na dawkę dzienną zawiera dodatkowo białka w ilości do 30 g i/lub tłuszcze w ilości do 45 g i/lub chrom w ilości do 1 mg przy czym białka są w postaci hydrolizatu białek.

Zawarte w dodatku dodatkowe tłuszcze stanowią korzystnie tłuszcze z kwasów tłuszczowych o średnim łańcuchu.

Dodatkowe tłuszcze wykazują dużą zawartość kwasów n-3-tłuszczowych przy czym kwasy n-3-tłuszczowe obejmują kwas eikozapentanowy i/lub kwas dokozaheksaenowy.

Korzystnie tłuszcz obejmuje olej rybny lub mieszaninę różnych olejów rybnych.

Korzystnym dodatkiem jest dodatek zawierający w przeliczeniu na dawkę dzienną : 20-45 g glutaminy, 5-20 g glicyny, 1,5-5 g nukleotydów, 0,5-5 g trimaślanu glicerylu, 5-100 g maltodekstryny, 2-30 mg β-karotenu, 200-1000 mg witaminy E, 500-2000 mg witaminy C, 200-600 μg selenu, 10-30 mg cynku, 200-600 μg chromu, 15-30 g hydrolizatu białek, łącznie 15-30 g dodatkowych tłuszczów, z czego 7-12 g tłuszczów o średnim łańcuchu i 4-8 g kwasów tłuszczowych n-3 z oleju rybnego o stosunku n-3/n-6 > 1:1, dalsze witaminy, pierwiastki śladowe i substancje mineralne.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie składników a) do c) określonych powyżej do wytwarzania dodatku do podawania jelitowego do leczenia pacjentów odżywianych pozajelitowo bez przeciwwskazań do jelitowego podawania substratów przy równocześnie dużej nietolerancji w stosunku do zwykłych jelitowych roztworów odżywczych lub przy mniej wyraźnie zaznaczonej nietolerancji w stosunku do zwykłych jelitowych roztworów odżywczych, do leczenia przy niedożywieniu lub w przypadku chirurgii jamy brzusznej w dużym zakresie, do leczenia pacjentów, którzy muszą być odżywiani przed badaniami diagnostycznymi lub zabiegami operacyjnymi, do leczenia zapalnych chorób jelit, zapaleń błony śluzowej, zapaleń jamy ustnej, w objawach krótkiego jelita i przy ostrym zapaleniu trzustki.

Pod pojęciem substancji przekształcających się w glutaminę rozumie się związki, które zawierają glutaminę, która uwalnia się w czasie przemiany materii. Przykładami takich substancji glutaminowych są pochodne glutaminy, takie jak estry, amidy, N-alkilowana glutamina, sole lub ketonowe pochodne glutaminy, takie jak α-ketoglutaran oraz peptydy o krótkim łańcuchu zawierające glutaminę, takie jak di- do dekapeptydów, korzystnie tripeptydy a szczególnie korzystnie dipeptydy. Przykładami tripeptydów są X-Gln-X', X-X'-Gln i X-Gln-Gln, przy czym X i X' oznaczają naturalnie występujące aminokwasy. Korzystne są tripeptydy Ala-Gln-Ala, Ala-Ala-Gln, Ala-Gln-Gln, Gly-Gln-Gly, Gly-Gly-Gln, Gly-Gln-Gln, Ala-Gln-Gly, Gly-Gln-Ala, Ala-Gly-Gln i Gly-Ala-Gln.

Przykładami dipeptydów są X-Gln, przy czym przy czym X oznacza naturalnie występujące aminokwasy. Korzystne są dipeptydy Ala-Gln i Gly-Gln.

W przypadku substancji dających glutaminę, ilości odnoszą się do udziału glutaminy w tych substancjach.

Pod pojęciem kwasów tłuszczowych o krótkim łańcuchu należy rozumieć kwasy karboksylowe z dwoma do pięciu, korzystnie dwoma do czterech atomów węgla. Przykładami są kwas octowy, kwas propionowy, kwas α-metylopropionowy, kwas pentanowy (walerianowy), a w szczególności kwas masłowy.

PL 202 031 B1

Pod pojęciem substancji przekształcających się w kwas tłuszczowy o krótkim łańcuchu rozumie się substancje zawierające kwasy tłuszczowe o krótkim łańcuchu, które uwalniane są dzięki czynności przemiany materii. Przykładami takich substancji są sole lub estry kwasów tłuszczowych o krótkim łańcuchu. Estry mogą wywodzić się od jedno- lub wielowartościowych alkoholi. Przykładami estrów są estry metylowe lub etylowe, fosfolipidy lub, w szczególności, estry glicerynowe. Estry wielowartościowych alkoholi, obok kwasów tłuszczowych o krótkim łańcuchu mogą zawierać także kwasy tłuszczowe o średnim i długim łańcuchu. Korzystnie w przypadku estrów wielowartościowych alkoholi z różnymi kwasami tłuszczowymi wszystkie części kwasowe wywodzą się od kwasów o krótkim łańcuchu.

Korzystne są estry glicerynowe kwasów tłuszczowych o krótkim łańcuchu, szczególnie korzystny jest trimaślan glicerylu (=trójester kwasu masłowego z gliceryną). Dane dotyczące ilości dla substancji przekształcających się w kwas tłuszczowy o krótkim łańcuchu odnoszą się do udziału tych kwasów w tej substancji.

Ewentualnie zawarte w dodatku dalsze substancje immunoodżywcze lub farmakoodżywcze zależne od każdorazowego obrazu choroby stanowią składniki pożywienia, które w całodziennej podaży pożywienia podawanego jelitowo względnie pozajelitowo zawarte są w wyższych stężeniach, niż odpowiada to dawkom dziennym zalecanym przez RDA (Recommended Dietary Allowances/zalecana racja dzienna). Ten pomysł pożywienia ze składnikami immunoodżywczymi i farmakoodżywczymi działającymi bezpośrednio na śluzówki jelit i poprzez komórki guzowate na wątrobę, podawanego dodatkowo do pożywienia pozajelitowego lub dodatkowo do częściowego odżywiania doustnego/jelitowego służy do tego, aby skompensować spadek stężenia substratów spowodowany lokalnie przez sytuację stresową i związane z tym ograniczenie, względnie upośledzenie działania przemiany materii ważne dla życia, aby wspomóc system immunologiczny i/lub określone przebiegi procesów biochemicznych, fizjologicznych przemiany materii, względnie regulować je w korzystny sposób i zabezpieczyć integralność bariery jelitowej. Pod pojęciem racji/dawki dziennej należy rozumieć objętość podawanego dodatku według wynalazku dla każdego przypadku zastosowania. Typowe dawki dzienne mogą wynosić do 2000 ml a korzystnie leżą w zakresie między 200 do 1000 ml, szczególnie korzystnie w zakresie 400 do 500 ml. Dodatek według wynalazku służy także jako dodatkowe pożywienie podawane jelitowo lub do podawania jelitowego, dla wyżej wymienionej grupy pacjentów, dla których musi się w sposób bezpieczny ustawić pozajelitowe odżywianie lub u których można je prowadzić tylko częściowo jelitowo/doustnie. Za pomocą dodatku według wynalazku umożliwia się teraz decydujące polepszenie funkcjonowania bariery jelitowej a dzięki temu i prognozę dla pacjentów, o ile jest ona uwarunkowana przez działanie bariery jelitowej. Dotychczasowa praktyka wcześniejszego odżywiania jelitowego, względnie minimalnego odżywiania jelitowego nie mogła przynieść tego efektu leczniczego, ponieważ ukierunkowana była głównie na bezpieczne ilościowo dostarczenie energii i białek. Dopiero dodatek według wynalazku dostarcza surowców niezbędnych dla zachowania w dobrym stanie budowy i działania szybko rozrastającej się tkanki, takiej jak komórki błony śluzowej lub komórek odpornościowych w potrzebnych stężeniach i wzajemnych proporcjach. Jest to jelitowe dostarczanie z wysokimi dawkami opisanych dalej surowców w dodatku według wynalazku, które mają największe znaczenie do utrzymania w dobrym stanie (ochrony) lub ponownego odtworzenia (leczenia) bariery jelitowej.

Według wynalazku, jelitowy dodatek jest ubogi energetycznie, natomiast jako główne źródło dostarczania energii i nośników azotu, wody i elektrolitów, w szczególności na początku sztucznego odżywiania krytycznie chorych, służy odżywianie pozajelitowe. Jelitowy dodatek można podawać rozpuszczony w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie w wodzie albo doustnie albo za pomocą sondy umieszczonej w przestrzeni żołądkowo-jelitowej w dawce/racji dziennej, która zwykle nie przekracza 1 litr. Dodatek według wynalazku może obok części rozpuszczonych, zawierać także składniki zdyspergowane, zawieszone i/lub zemulgowane.

Korzystnie, na początku leczenia krytycznie lub przewlekle chorych, podawanie rozpoczyna się z objętością dawki dziennej dodatku 500 ml. Przy systematycznym polepszaniu się ogólnego stanu pacjenta, do pokrycia zapotrzebowania na kalorie i białka oraz wody i elektrolitów można w coraz większej ilości dodawać także nośniki energii i nośniki azotu na drodze podawania jelitowego.

Skład dodatku według wynalazku jest różny odpowiednio w zależności od leżącej u podstaw objętości, przy czym rozróżnia się następnie dodatek I (mała objętość, taka jak 500 ml) i dodatek II (większa objętość, taka jak 1000 ml).

PL 202 031 B1

Dodatek I:

Dodatek I do podawania jelitowego według wynalazku, obok glutaminy i/lub substancji przekształcającej się w glutaminę i kwasów tłuszczowych o krótkim łańcuchu i/lub substancji przekształcającej się w kwas, takiej jak trimaślan glicerylu, wykazuje jako istotne składniki jeszcze przynajmniej dwie, jednak korzystnie więcej antyoksydantów względnie działające antyoksydacyjnie substancje odżywcze, które mogą pochodzić z grupy, np., witaminy C, witaminy E, S-adenozylometioniny, cysteiny, cystyny, tauryny, glutationu, selenu, cynku, polifenoli i karotenoidów, korzystnie β-karotenu, które służą generalnie do utrzymania w dobrym stanie trzewnej bariery jelitowej i które w szczególności zaangażowane są w synergiczny sposób do zwalczania wolnych rodników powstających podczas oksydacyjnego stresu.

Korzystnie jelitowy dodatek według wynalazku może zawierać jeszcze substancje wstępne do syntezy DNA i RNA, korzystnie w postaci nukleotydów. Ponadto dodatek według wynalazku może zawierać surowce polepszające metabolizm kolonocytów, takie jak np., jedna lub więcej substancji o działaniu antagonistycznym wobec wapnia, tworzące się w normalnych warunkach z substancji balastowych mikroorganizmów, w szczególności glicynę.

Ten dodatek bogaty w glutaminę z antyoksydantami i kwasami tłuszczowymi o krótkim łańcuchu i/lub ich substancjami wstępnymi, takimi jak trimaślan glicerylu, do którego korzystnie dodano jeszcze nukleotydy i/lub glicynę w stężeniach w podanym zakresie granicznym jest przewidziany do tego, aby niedożywionym oraz krytycznie i przewlekle chorym na początku leczenia obok pełnego pożywienia pozajelitowego lub dodatkowo do jelitowego/doustnego pożywienia można było go podawać na drodze jelitowej. Zamiast wymienionych substancji można stosować także związki działające fizjologicznie równoważnie, np., α-ketoglutaran zamiast glutaminy.

Przyjmowanie dodatku przez pacjentów może przebiegać albo doustnie albo za pomocą sondy. Dodatek rozpuszczony korzystnie w wodzie porcjowany jest korzystnie w postaci dawek dziennych i w tym wypadku występuje przykładowo w postaci roztworu o objętości 500 ml w woreczku lub butelce. Może być on jednak porcjowany w porcjach objętościowych przykładowo 250 ml, przy czym w tym wypadku dawki ilościowe dotyczące dawki dziennej dotyczą objętości 500 ml.

Ponieważ na początku leczenia krytycznie lub przewlekle chorych w rozumieniu niniejszego wynalazku nośniki energii i nośniki azotu wymagane dla pełnego odżywiania podaje się możliwie pozajelitowo, gdyż w sposób jelitowy nie są one lub prawie nie są tolerowane, dodatek I podawany jelitowo na początku leczenia musi być prawie bezkaloryczny, tzn. łączna kaloryczność nie powinna przekraczać 400 kcal na dzień. Z tego powodu dodatek jelitowy przewidziany do leczenia krytycznie lub przewlekle chorych na początku leczenia, za wyjątkiem składnika c) nie powinien zawierać tłuszczów a jako składniki białkowe powinien zawierać co najwyżej aminokwasy: glutaminę, glicynę i ewentualnie alaninę (przykładowo w postaci dipeptydu razem z glutaminą) i cysteinę (jako antyoksydant) a ilość węglowodanów nie powinna przekraczać 20 g na dzienną dawkę (korzystnie w postaci maltodekstryny).

Przykładami obszaru zastosowania dodatku I są:

· pacjenci odżywiani pozajelitowo bez przeciwwskazań dla jelitowego dostarczania surowców przy równocześnie wysokiej nietolerancji w stosunku do zwykłych jelitowych roztworów odżywczych (np. przy SIRS/rozpuszczalnym czynniku hamującym odpowiedź odpornościową, posocznicy, leczeniu katecholaminą w wysokich dawkach, niedomodze wielonarządowej, oparzeniach), · dużej chirurgii jamy brzusznej, · pacjenci, którzy muszą być odżywiani przed diagnostyką i zabiegami operacyjnymi, · w chorobach zapalnych jelit (choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie jelit), · zapalenie błony śluzowej, zapalenie żołądka (po chemo- i radioterapii, przeszczepach szpiku kostnego), · objaw krótkiego jelita, · ostre zapalenie trzustki.

Wynalazek dotyczy także zastosowania wyżej wymienionych składników a) do c) do wytwarzania dodatku do podawania jelitowego do leczenia wyżej wymienionych chorób.

Dodatek II:

Po rozpoznanym wystąpieniu stabilizacji funkcji jelita, gdy będą już tolerowane większe objętości dodatku wynoszące przykładowo 500 ml, część pełnego wyżywienia pozajelitowego można stosować także wraz z dodatkiem jelitowym II przystosowanym do tych zadań. W tym wypadku do dodatku jelitowego, dodatkowo obok substancji odżywczych, które zawarte są już w dodatku początkowym

PL 202 031 B1 o małej objętości (dodatek I), moż na dodawać w przeliczeniu na dawkę dzienną maksymalnie do 30 g białek, w szczególności w postaci hydrolizatu białek z mleka i/lub maksymalnie do 45 g tłuszczy, w szczególności w postaci triglicerydów o średnim łańcuchu (C6-C12) i zasadniczych kwasów tłuszczowych. Dawka dzienna dla węglowodanów (korzystnie w postaci maltodekstryny) w dodatku II o wię kszej obję toś ci dla niedoż ywionych oraz krytycznie i przewlekle chorych moż e zostać wówczas podniesiona do przykładowo 115 g, obok ewentualnego częściowego odżywiania pozajelitowego.

Korzystne jest ponadto, dodatkowo do częściowego odżywiania pozajelitowego, dodawanie do dodatku II do podawania jelitowego, maksymalnie do 1 mg chromu, przykładowo w postaci trichlorku chromu.

Dodatek o takim składzie, do podawania niedożywionym lub krytycznym względnie przewlekle chorym pacjentom obok ewentualnie pozajelitowego pożywienia lub obok częściowego pożywienia jelitowego/doustnego może być przyjmowany zwykle w dawce/racji dziennej o objętości do 1000 ml i dostarcza wówczas ponad 1000 kcal. Dodatek ten można porcjować następnie w worku lub butelce o obję toś ci 1000 ml, 500 ml i 250 ml, przy czym ilość dawki dziennej dotyczy wówczas dawki o obj ę tości 1000 ml.

Przykłady zakresu stosowania dodatku II obejmują:

· pacjentów odż ywianych pozajelitowo bez przeciwwskazań dla dostarczania jelitowego przy słabo wyrażanej nietolerancji w stosunku do zwykłej roztworów odżywczych do jelitowego odż ywiania, · niedoż ywienia w przypadku:

- przewlekł ych chorób jelit - pacjentów geriatrycznych,

- zaburzeń neurologicznych,

- zapalenia błony ś luzowej/zapalenia jamy ustnej,

- wyniszczenia przy nowotworach,

- zapobiegawczego odż ywiania po operacjach.

Wynalazek dotyczy także zastosowania wyżej wymienionych składników a) do c) do wytwarzania dodatku do podawania jelitowego do leczenia w wyżej wymienionych chorobach.

Podane dalej dane ilościowe dla każdego określonego substratu w dodatku według wynalazku dotyczące dawki dziennej, stanowią wyważoną mieszaninę dla niedożywionych, krytycznie i przewlekle chorych, przy czym wyrównuje się straty wywołane obciążeniami katabolicznymi i dzięki temu leczy lub też mogą być w ten sposób wyrównane stany braków występujące już na początku choroby jeszcze przed zniszczeniem trzewnej bariery jelitowej w sensie ochrony. Ponadto zabezpiecza się w ten sposób, wykorzystanie synergicznego działania substratów podawanych w kombinacji i można zapobiec zaburzeniom przemiany materii wynikającym z nierównowagi spowodowanej poza tym przez samodzielne podawanie pojedynczych surowców w zwiększonych dawkach.

Glutamina nie jest istotnym aminokwasem dla zdrowych i gra centralną rolę jako etap pośredni w metabolizmie azotu. Glutamina sł uż y jako donor azotu przy syntezie puryn, pirymidyn, nukleotydów, aminocukrów i glutationu i jest najważniejszym surowcem do tworzenia amoniaku w nerkach (regulacja równowagi kwasowo-zasadowej). Glutamina służy dalej jako substancja transportująca azot między wieloma tkankami. Glutamina jest na koniec najważniejszym dostarczycielem energii dla wymiany materii w komórkach przewodu jelitowo-żołądkowego (enterocyty, kolonocyty) oraz dla szybko rozrastających się komórek, takich jak komórki układu odpornościowego.

W przypadku krytycznie chorych, np., pacjentów po operacjach wybiórczych, po dużych urazach, oparzeniach, infekcjach lecz też przy zapaleniu trzustki, występują stany zwiększonego katabolizmu i metabolizmu - niezależnie od występującego właśnie stanu wyżywienia - ze znacznym zmniejszeniem stężenia glutaminy w komórkach mięśni. Ponadto obwodowi dostawcy glutaminy szybko odbudowują się podczas katabolicznych sytuacji stresowych lub w komórkach gospodarzy nowotworów, przy czym aminokwas jako źródło energii korzystnie kierowany jest do jelita względnie do nowotworu. Przyspieszony rozkład prowadzi tam następnie do zubożenia w glutaminę, co powoduje, że następnie w enterocytach i immunocytach braknie glutaminy. Dlatego też proponowano, żeby podczas katabolicznych sytuacji stresowych, takich jak uraz lub posocznica, glutaminę uważać za istotny aminokwas (porównaj opis patentowy EP-A-238,553).

Jest dlatego korzystne, przy leczeniu pacjentów ze stresem i niedożywionych podejmowanie dodatkowego uspakajającego (jelitowego) odżywiania jelit za pomocą glutaminy, dla polepszenia działania bariery jelitowej i stanu układu immunologicznego. Stężenie glutaminy powinno wynosić przy tym w zakresie 15-70 g, korzystnie 20 do 50 g, w szczególnoś ci 20 do 45 g w przeliczeniu na dawkę

PL 202 031 B1 dzienną. Jeśli roztwór dodatku wytwarza się na krótko przed jego zamierzonym podawaniem, glutaminę można dodać w postaci wolnej lub w postaci di- lub tripeptydu z Ala lub Gly. Jeśli przewidywane jest przechowywanie gotowego roztworu dodatku i/lub sterylizacja gotowego roztworu dodatku, glutaminę dodaje się korzystnie w postaci dipeptydu z Ala lub Gly. W tym wypadku dane ilościowe dotyczą wagowego udziału glutaminy w każdorazowym dipeptydzie.

Znane jest, że niedożywieni lub krytyczni względnie przewlekle chorzy podlegają zwiększonemu stresowi utleniającemu, jak to można szczególnie wyraźnie zaobserwować po uszkodzeniach niedokrwiennych/reperfuzji. Dochodzi przy tym do rozregulowania układu enzymatycznego, co powoduje powstawanie zwiększonych udziałów toksycznych rodników tlenowych. W normalnych warunkach, do zwalczania utleniającego stresu nasze ciało ma do dyspozycji zapas różnorodnych związków redukujących (antyoksydantów), takich jak na przykład, kwas askorbinowy, karotenoidy, kwas dihydroliponowy. Jednak także i pierwiastki śladowe, takie jak selen i cynk mogą działać jako antyoksydanty. Te wewnątrzpochodne antyoksydanty nie wystarczają jednak podczas niedożywienia oraz podczas chorób przewlekłych lub po silnym stresie, któremu mogą ulegać krytycznie chorzy, aby wyłapać wolne rodniki wytwarzające się w dużym stężeniu lub wiązać je już podczas ich powstawania. Powoduje to, że w ramach uogólnionego stanu zapalnego, patologiczny obraz choroby układowego zapalenia jeszcze się wzmaga. Dlatego też oddanie do dyspozycji wyliczonej ilości antyutleniaczy pokazuje, jak powinno się przeciwdziałać działaniu wolnych rodników i spowodowanych przez nie utleniających szkód.

Znane jest ponadto, że antyoksydanty podczas usuwania wolnych rodników w organizmie zależne są od siebie w synergiczny sposób odnośnie ich regeneracji, tworząc spirale antyoksydacyjną. Tak więc, np., witamina C, witamina E, glutation i NADP ulegają utlenieniu i po redukcji odzyskują ponownie swoje działanie czynne. Tego typu spirala antyoksydacyjną oparta jest także na współdziałaniu witamin C i E, selenu i cynku.

Ze względu na to wzajemne uzupełniające się działanie antyoksydacyjne różnych surowców sensowne jest więc dodawanie przynajmniej dwóch spośród dalej wymienionych antyoksydantów, korzystnie jednak więcej, lecz w szczególności witaminy C i E, β-karotenu oraz pierwiastków śladowych selenu i cynku w kombinacji ze sobą do dodatku według wynalazku obok obydwu innych istotnych składników (glutaminy i kwasów tłuszczowych o krótkim łańcuchu względnie substancji z których mogą one zostać wytworzone).

Przykładami antyoksydantów są witaminy o własnościach antyoksydacyjnych, takie jak witamina C lub witamina E; aminokwasy lub pochodne aminokwasów o własnościach antyoksydacyjnych, takie jak S-adenozylometionina, cysteina, cystyna lub glutation; kwasy aminosulfonowe, takie jak tauryna, pierwiastki śladowe o własnościach antyoksydacyjnych, takie jak selen lub cynk; polifenole i karotenoidy, korzystnie β-karoten.

W przypadku niedożywionych, przewlekle lub krytycznie chorych zapotrzebowanie na witaminę C jest wyższe niż u ludzi zdrowych. Zaobserwowano, że stężenie kwasu askorbinowego w osoczu pacjentów podczas intensywnej terapii pomimo podawania ponad 200 mg witaminy C na dzień leżało znacznie poniżej wielkości normalnej dla zdrowych. W przypadku zwierząt po oparzeniach, przy wczesnym podawaniu dużych ilości kwasu askorbinowego można było zmniejszyć ilości cieczy potrzebnej podczas leczenia pierwszej pomocy. Ponieważ witamina C także odgrywa rolę przy syntezie kolagenu, duże dawki kwasu askorbinowego w przypadku tego rodzaju stanów chorobowych są o tyle bardziej korzystne, jeśli potrzebuje się leczyć rany. Dlatego wysokie dawki witaminy C w jelitowym dodatku I i II mogą być uważane jako odpowiednie do wyrównania braków witaminy C obserwowanych już u niedożywionych, przewlekle lub krytycznie chorych. W dziennej dawce jelitowego dodatku według wynalazku może więc być zawarta witamina C w zakresie od 0,5 do 4 g, korzystnie od 1 do 2,5 g.

Witamina E rozpuszczalna w tłuszczach (tokoferol) chroni białka, kwasy nukleinowe a przede wszystkim nienasycone kwasy tłuszczowe wbudowane w błonie komórkowej przed utlenianiem wolnymi rodnikami. Krytycznie lub przewlekle chorzy wykazują bardzo niski poziom witaminy E. Jako istotną przyczynę drugorzędowych szkód po uszkodzeniach czaszki spowodowanych urazami u ludzi podejrzewa się szkody spowodowane wolnymi rodnikami. Doświadczalnie można wykazać, że wczesne podanie α-tokoferolu lub α-tokoferolu w kombinacji z kwasem askorbinowym, może zmniejszyć zawartość produktów utleniania lipidów w mózgu, przez co wywiera się ochronny wpływ na rozprzestrzenianie uszkodzeń komórek. Jelitowy dodatek według wynalazku może więc wykazywać w dawce dziennej zawartość witaminy E od 0,2 do 2 g, korzystnie od 0,3 do 1,2 g.

W literaturze istnieje wiele wskazówek, że karotenoidy, wśród nich szczególnie β-karoten, oprócz ich znanej zdolności wyłapywania wzbudzonych stanów tlenu tripletowego i pojedynczego,

PL 202 031 B1 mogą wyłapywać także rodniki peroksy- i inne postaci aktywnego tlenu. Te własności mają szczególne znaczenie przy uszkodzeniach reperfuzyjnych. Wychodzi się tu z założenia, że pacjenci ze szkodami niedotlenienia/reperfuzji tkanki produkują znaczne ilości pojedynczego tlenu, przy czym β-karoten jest szczególnym środkiem do neutralizacji tych szczególnie reaktywnych gatunków tlenu. Dlatego też w dawce dziennej jelitowego dodatku I lub II β-karoten może znajdować się w ilości 5-80 mg, korzystnie 10 do 60 mg.

Selen, występujący jako składnik budowy aktywnego centrum peroksydazy glutationowej, stanowi istotną część układu międzycząsteczkowych antyutleniaczy. Ten enzym zależny od selenu gra główna rolę przy ochronie komórek przed uszkodzeniami z utleniania, szczególnie utleniania lipidów. Selen wydaje się więc dlatego grać bezpośrednią rolę przy regulacji procesów zapalnych.

Przy ogólnoukładowej reakcji zapalnej lub posocznicy pacjenci podlegają silnemu stresowi utleniającemu. U tych pacjentów pokazuje się dlatego bardzo szybko silnie obniżony poziom selenu, który wynika wskutek wzrastających strat przez nerki oraz zmniejszeniu reaktywności peroksydazy i na skutek wzrostu produktów utleniania lipidów. Szczególnie podatni są przy tym pewni pacjenci ze specyficznym obrazem choroby: pacjenci z oparzeniami, urazami oraz pacjenci podlegający hemodializie. Korzystnie więc dla dawki dziennej dodatku jelitowego dzienne podawanie selenu przewidywane jest w ilości 0,2 do 1 mg, korzystnie 0,2 do 0,6 mg, dla uzyskania u niedożywionych oraz przewlekle i krytycznie chorych normalizacji różnych funkcji biologicznych.

Cynk stanowi istotny kofaktor dla ponad 100 enzymów. Można wykazać, że przy braku cynku upośledzona zostaje funkcja komórek T i aktywność naturalnych komórek zabójców. Występują ponadto zaburzenia związane zarówno z antygenami regulującymi immunologicznie funkcje makrofagów jak i uwalnianie interleukiny 1. Przemiana materii związana z agresją u niedożywionych oraz krytycznie i przewlekle chorych jest przyczyną zwiększonej utraty cynku z moczem. U pacjentów z oparzeniami może wystąpić także brak cynku w następstwie strat przez skórę a w przypadku pacjentów z urazami w następstwie zwiększonej diurezy. W zależności od rodzaju choroby proponuje się dodatek cynku w granicach 15-40 mg. Aby polepszyć stan immunologiczny krytycznie chorych przewidziano dlatego korzystnie dodawanie do jelitowego dodatku I i II dzienną dawkę cynku od 10 do 60 mg, szczególnie korzystnie 20 do 40 mg.

Pojęcie kwasów tłuszczowych o krótkim łańcuchu (SCFA) obejmuje w szczególności kwas octowy, kwas propionowy, kwas masłowy i kwas pentanowy (C2-C5). Mogą one być wytwarzane przez mikrobiologiczną fermentację węglowodanów w przewodzie żołądkowo-jelitowym ssaków. Maślan występuje w naturalny sposób w wielu owocach i warzywach. Najbardziej obfitym źródłem jest tłuszcz z mleka (masło) (3-4% maślanu), gdzie może występować także jako ester gliceryny.

Octan, propionian i maślan wytwarzane są przez bakterie jelitowe w prawie stałych stosunkach molowych 60:25:15 i są szybko wchłaniane przez śluzówkę jelit. Są one względnie bogate kalorycznie, ulegają przemianie materii przez jelitową śluzówkę i wątrobę i stymulują wchłanianie wody i sodu w jelicie grubym. Działają troficznie na śluzówkę jelit. Ponadto służą jako środek odżywczy i działają jako prawdziwy istotny surowiec, ponieważ gdy ich braknie, działanie narządów jest osłabione.

Prekursorami dla wydzielania SCFA są substancje balastowe. Dlatego można oddziaływać na tworzenie SCFA poprzez zmianę podaży substancji balastowych. W przeciwieństwie do tego, przez usunięcie substancji balastowych z pożywienia można znacznie obniżyć poziom maślanów. Można ponadto wykazać, że maślan stanowi korzystny surowiec energetyczny dla kolonocytów. Maślan odgrywa także rolę przy zapobieganiu określonym typom zapaleń jelit. Przy doświadczalnym syndromie krótkiego jelita dodatek maślanu do pożywienia jelitowego powoduje przyspieszone wydalanie aminokwasów z żyły wrotnej, co wskazuje na to, że maślan wywołuje działanie troficzne głównie w i poprzez okrężnicę. Można także wykazać, że po doustnym podaniu maślanu glicerylu w dawkach dziennych 50 do 400 mg/kg masy ciała w ciągu 3 tygodni, zawartość maślanu w plazmie wzrosła o blisko 0,5 mmola bez stwierdzenia toksycznych skutków ubocznych (porównaj B. A. Conley i inni w Clinical Cancer Research, tom 4, 629-634, 1998).

Można więc przyjąć, że kwasy tłuszczowe o krótkim łańcuchu, takie jak maślan, jako dodatkowy surowiec w jelitowym dodatku I i II mogą się przyczyniać do polepszania trawienia i przyswajania w jelicie grubym. Dlatego też związki te i ich pochodne, takie jak trimaślan glicerylu mogą być zawarte w dodatku według wynalazku w dawce dziennej 0,5 do 10 g, korzystnie 1 do 6 g.

Do wspomożenia i polepszenia stanu układu immunologicznego w przypadku niedożywionych oraz krytycznie i przewlekle chorych potrzebny jest wzmożony rozrost komórek immunologicznych, co uwarunkowane jest zwiększoną szybkością syntezy DNA i RNA. Podczas infekcji występujących po

PL 202 031 B1 urazie powstaje zwiększone zapotrzebowanie na nukleotydy, aby wyrównać wymaganą produkcję komórek immunologicznych. Synteza polinukleotydów DNA i RNA z odpowiednich dezoksyrybonukleozydo- i rybonukleozydotrifosforanów jest każdorazowo katalizowana przez polimerazy DNA i RNA.

Bogate w energię dezoksyrybonukleozydo- i rybonukleozydotrifosforany powstają w reakcji fosforylowania z odpowiednich dezoksyrybonukleozydo- i rybonukleozydomonofosforanów (nukleotydów).

Nukleotydy są więc ważnymi składnikami dla syntezy DNA i RNA. Synteza nukleotydów zrównoważona do zapotrzebowania wymaga dostatecznych ilości puryn i pirymidyn. U zdrowych są one aktywnie przyswajane z pożywieniem, w którym są one zawarte w ilości 1-2 g na dzień. Puryny i pirymidyny są albo syntetyzowane de nowo albo są uzyskiwane przez reakcje odzysku w czasie przemiany materii nukleotydów (salvage-pathway), przez co produkty pośrednie rozkładu kwasów nukleinowych ratowane są przed całkowitym rozkładem i mogą być wykorzystane do ponownej budowy kwasów nukleinowych. W ten sposób komórka może oszczędzić duże ilości energii.

Przy wystarczającej podaży białek u zdrowych synteza de novo jest głównym źródłem wyrównania utrzymania właściwego poziomu dostępności nukleotydów, przy czym glutamina jest głównym donorem azotu.

U niedożywionych i krytycznie lub przewlekle chorych wystarczająca dostępność kwasów nukleinowych jest możliwie ograniczona, ponieważ podczas katabolicznego obciążenia ekspresja enzymów syntezy dla drogi syntezy de novo jest oczywiście upośledzona, co może prowadzić do zubożenia w nukleotydy. Zmniejszona dostępność nukleotydów wpływa następnie na upośledzenie działania komórek T, zmniejszenie aktywności naturalnych komórek zabójców, opóźnienie reakcji Wirtsa, stłumienie rozrostu limfocytów oraz zmniejszenie wydzielania interleukiny 2. Można było okazać, że usunięcie nukleotydów z pożywienia u krytycznie chorych obniżało zdolność do fagocytozy oraz pogarszało oczyszczanie z doświadczalnie wprowadzonych zarazków chorobotwórczych. Przez ponowne przyjmowanie nukleotydów we wprowadzonym pożywieniu oddziaływania te najczęściej ustalają się odwracalnie.

W korzystnej postaci wykonania do jelitowego dodatku według wynalazku wprowadza się prekursory do syntezy DNA, RNA i/lub fosforany bogate w energię, w szczególności w postaci nukleotydów, korzystnie z drożdży, dla polepszenia i podtrzymania stanu układu immunologicznego. Dawka dzienna powinna leżeć korzystnie w zakresie od 1,5 do 15 g, szczególnie korzystnie w zakresie 2 do 6 g.

Dalszymi dodatkami do jelitowego dodatku według wynalazku mogą być ryboza, kwas foliowy, witaminy B i kwas lizofosfatydowy.

Glicyna nie jest istotnym aminokwasem i zawarta jest zwykle we wszystkich sztucznych pożywieniach. Zgodnie z nowszymi badaniami glicyna wykazuje własności cytoochronne oraz przeciwzapalne i antynowotworowe. Można ponadto dowieść, że podczas niedotlenienia (obniżone ciśnienie cząstkowe O2) glicyna utrzymuje w dobrym stanie integralność błony komórkowej i może w ten sposób przeciwdziałać uwalnianiu enzymów wewnątrzkomórkowych. Po dostarczeniu lipopolisacharydów glicyna może hamować syntezę i uwalnianie sprzyjających stanom zapalnym cytokin i eikozanoidów w komórkach guzowatych wątroby, obniżając poziom Ca w zolu komórkowym.

Ze względu na wpływ antagonistyczny wobec Ca, który oddziałuje korzystnie na stan układu immunologicznego w następstwie działania hamującego na tworzenie prozapalnych cytokin i eikozanoidów (serii 2-giej i 4-tej), glicynę można dodawać korzystnie do dodatku według wynalazku w ilości 5-70 g, szczególnie korzystnie 10 do 40 g w dawce dziennej. Jeśli glicynę wprowadza się w postaci dipeptydu razem z glutaminą, to dane dotyczące ilości odnoszą się do udziału wagowego glicyny w dipeptydzie.

W szczególnie korzystnej postaci wykonania, dodatek według wynalazku zawiera w dawce dziennej: 30 g glutaminy, 10 g glicyny, 2 g nukleotydów, 1 g trimaślanu glicerylu, 5-50 g maltodekstryny, 10 mg β-karotenu, 500 mg witaminy E, 1500 mg witaminy C, 300 μg selenu i 20 mg cynku.

Znane jest od dawna, że chrom związany jest z polepszeniem tolerancji glukozy i przy braku chromu upośledzona jest możliwość wykorzystania glukozy. Można wykazać, że w przypadku cukrzycy insulinoniezależnej zmniejsza się zapotrzebowanie insuliny, co wskazuje na to, że chrom może wzmagać działanie insuliny.

U niedożywionych i krytycznie względnie przewlekle chorych może wystąpić silna oporność na insulinę tak, że u tych pacjentów okazało się korzystne dodatkowe podawanie chromu, jako korzystnego działania leczniczego. Można także wykazać, że trójwartościowy chrom jest nietoksyczny. Tak więc z autopsji jednej z pacjentek, która otrzymywała chrom przez 21 lat, okazało się, że nie miał on żadnych własności rakotwórczych.

PL 202 031 B1

Korzystne jest dlatego dodawanie maksymalnie do 1 mg chromu do dodatku do podawania doustnego, dodatkowo obok podawania pozajelitowego.

Dalszymi możliwymi składnikami dodatku według wynalazku są białka, które mogą być zawarte w dawce dziennej do 30 g i/lub dodatkowe tłuszcze (poza zawartością kwasów tłuszczowych o krótkim łańcuchu lub substancji wstępnych do ich powstawania), które mogą być zawarte w dawce dziennej w ilości do 45 g. Białka stosuje się korzystnie w postaci hydrolizatu białka.

Dodatkowymi tłuszczami mogą być kwasy tłuszczowe o średnim i/lub długim łańcuchu, które mogą być nienasycone lub nasycone. Można stosować także pochodne tych kwasów tłuszczowych, takie jak sole i estry, w szczególności estry glicerynowe lub fosfolipidy czy amidy. Kwasy tłuszczowe o średnim łańcuchu wykazują 6-12 atomów węgla, zaś kwasy tłuszczowe o długim łańcuchu wykazują 13 do 22 atomów węgla.

Lipidy mogą pełnić funkcje, które obejmują funkcje dostarczyciela energii lub jako składniki budowy komórki. Lipidy należy uważać za farmakologiczne substancje czynne, które dostarczane są dzięki odżywianiu. Dotyczy to w szczególności nienasyconych kwasów tłuszczowych z wieloma wiązaniami nienasyconymi (PUFA).

Podczas przyjmowania jelitowego zwiększonych ilości wielonienasyconych kwasów tłuszczowych n-3 (n-3 PUFA), jakie występują, np., w oleju rybnym w postaci kwasu eikozapentanowego (EPA) i dokozaheksaenowego (DHA), w obrazie fosfolipidów zmienia się stosunek kwasów n-3 PUFA do kwasów n-6 PUFA w kierunku kwasów n-3 PUFA. Ma to wpływ na działanie układu immunologicznego, przy czym w grę wchodzą dwa różne oddziaływania, które ponadto wywierają przeciwny wpływ:

1. zmiana płynności błony komórkowej i

2. zmiana uwalniania lipidów wbudowanych w błonę komórkową, które powstają z fosfolipidów z błony komórkowej.

Ad punktu 1). Zmiany płynności mogą wpływać na wiązanie receptorów cytokin oraz dalszych antagonistów. Stan płynności błony komórkowej wywiera ponadto wpływ na przenoszenie sygnałów między komórkami, co oddziałuje przykładowo na aktywność białek G i w konsekwencji może prowadzić do zmiany aktywności układu enzymatycznego (kinaza adenylanowa, fosfolipaza A2, fosfolipaza C). Ponadto wielonienasycone kwasy tłuszczowe są ważnymi prekursorami tworzenia tak zwanych „drugorzędowych substancji przenoszących informacje”, takich jak diacylogliceryna i ceramidy. Podawanie oleju rybnego jest dlatego związane z głębokimi zmianami w przenoszeniu sygnałów międzykomórkowych, które mają wpływ na produkcję i uwalnianie cytokin, interleukin oraz interferonu.

Odnośnie punktu 2). Pod wpływem enzymu fosfolipazy A2, z fosfolipidów błony komórkowej mogą być uwalniane kwasy PUFA. Po hydrolizie są one wykorzystywane jako prekursory do tworzenia mediatorów lipidów. Na drodze cyklooksygenazy i lipooksygenazy wielonienasycone kwasy tłuszczowe przekształcane są do eikozanoidów. Najważniejsze korzyści z eikozanoidów wywodzących się z kwasów n-3 PUFA w porównaniu z eikozanoidami wywodzącymi się z kwasów n-6 PUFA można zestawić jak następuje:

1. Tromboksan A3 (TxA3) wywodzący się z kwasu eikozapentanowego (EPA) na drodze cyklooksygenazy ma słabsze działanie agregujące a przez to i protrombolityczne działanie na trombocyty niż TxA2 wywodzący się z kwasów n-6 PUFA.

2. EPA na drodze lipooksygenazy przekształcany jest do LTB5, który wykazuje znacznie mniej-szą aktywność niż LTB4 (z kwasu n-6 PUFA) i dlatego wykazuje znacznie mniejszą migrację wywoływaną chemotaktycznie oraz mniejszą śródbłonkową adherencję komórek immunologicznych.

3. PGE2 wywodzący się z kwasów n-3 PUFA ma znacznie słabsze działanie immunosupresyjne niż PGE2 wywodzący się z kwasów n-6 PUFA.

Poprzez te mechanizmy działania kwasy n-3 PUFA wpływają na odpowiedź immunologiczną powstającą podczas urazu lub infekcji w dwojaki sposób:

1. dochodzi do zmniejszenia występującego często wzmożonego stanu zapalnego.

2. w warunkach przemiany materii w stresie dochodzi do wzmocnienia działania zwalczającego stan zapalny.

Ad 1). Można wykazać, że procesy wzmożonego stanu zapalnego można osłabić przez zwiększone podawanie kwasów tłuszczowych n-3 w stosunku podawania kwasów tłuszczowych n-6.

W szczególności EPA zmniejsza uwalnianie cytokin, takich jak IL-1, IL-6 i TNF-α, oraz β, działających prozapalnie. Ponadto podawanie oleju rybnego prowadzi do zmniejszonego uwalniania substancji działających w kierunku zwiększenia stanu zapalnego, takich jak leukotrieny B4 i PAF oraz do zmniejPL 202 031 B1 szonego miejscowego tworzenia się tromboksanu A2. W szczególności na przykładzie choroby Crohn'a i wrzodziejącego zapalenia jelit można wykazać, że przez dietetyczne dostarczanie oleju rybnego można było złagodzić występujące oznaki zapalenia.

Ad 2). W przypadku krytycznie chorych istnieją wskazówki do zwiększonego wpływu kwasów n-3-PUFA na czynność ochronną komórek, która powoduje zmniejszenie prostaglandyn 2-giej serii (np. PGE2) ze zmniejszonym hamowaniem sprzężenia zwrotnego i wypływającym z niego występującym „efektem wspomagającym” na ochronne działanie komórkowe. Ten opis został potwierdzony przez stwierdzenia, które pokazują, że podawanie kwasów n-3 PUFA podczas SIRS lub posocznicy wzmaga produkcję cytokin, optymalizuje prezentacje antygenów, wzmaga rozrost splenocytów, polepsza zdolność opsonizacji i zmniejsza śmiertelność.

Korzyści z jelitowego podawania kwasów n-3 PUFA można zestawić jak następuje:

1. zmniejszenie zapalnej odpowiedzi immunologicznej

2. ponowne przywrócenie funkcji ochronnej komórek odpornościowych przez zmniejszenie uwalniania PGE2 wywoł anych stresem

3. własności antyarytmiczne

4. własności antytrombotyczne

5. zachowanie mikrocyrkulacji.

Z tych powodów udział tłuszczów (maksymalnie 45 g tłuszczu) w dodatku II, obok triglicerydów o ś rednim ł ań cuchu (MCT) skł ada się korzystnie z oleju rybnego, który jak wiadomo jest bogaty w kwasy tł uszczowe n-3 EPA i DHA. Kwasy tł uszczowe n-3 wystę pują w tym wypadku w postaci związku triglicerydowego. Korzystnie dodatek II może w tym wypadku wykazywać zawartość kwasów tłuszczowych n-3 w zakresie od 5 do 15 g, korzystnie w zakresie od 6 do 10 g w przeliczeniu na dawkę dzienną. Olej(e) rybny(e) korzystnie powinien(ny) być stosowany(e) albo pojedynczo albo zmieszane ze sobą w takim stosunku, żeby stosunek kwasów tłuszczowych n-3 do kwasów tłuszczowych n-6 wynosił około 1:1.

W zupełnie szczególnej postaci wykonania dodatek według wynalazku, w przeliczeniu na dawkę dzienną zawiera: 30 g glutaminy, 10 g glicyny, 2 g nukleotydów, 1 g trimaślanu glicerylu, 90 g maltodekstryny, 10 mg β-karotenu, 500 mg witaminy E, 1500 mg witaminy C, 300 μg selenu i 20 mg cynku, 400 μg chromu, 20 g hydrolizatu białek, łącznie 22 g dodatkowych tłuszczów, z czego 10 g tłuszczów o średnim łańcuchu i 6 g kwasów tłuszczowych n-3 z oleju rybnego o stosunku n-3/n-6 > 1:1, dalsze witaminy, pierwiastki śladowe i substancje mineralne.

Wynalazek bliżej objaśniają następujące dalej przykłady.

P r z y k ł a d 1 (odpowiada dodatkowi I):

Ciekły dodatek do podawania jelitowego dla niedożywionych lub krytycznie względnie przewlekle chorych, podawany na początku leczenia dodatkowo obok zupełnego pożywienia pozajelitowego lub dodatkowo do pożywienia jelitowego/doustnego, w przeliczeniu na dawkę dzienną wykazuje następujący skład:

Objętość: 500 ml

glutamina	30 g
glicyna	10 g
maltodekstryna	16 g
trimaślan glicerylu	1 g
nukleotydy	2 g
antyutleniacze:
β-karoten	10 mg
witamina C	1500 mg
witamina E	500 mg
selen	300 μg
cynk	20 mg

Dodatek zawiera ponad około 250 kcal i wykazuje gęstość kaloryczną około 0,5 kcal/ml, osmolarność 500 mosmol/kg wody i osmolarność 455 mosmol/litr wody.

P r z y k ł a d 2 (odpowiada dodatkowi II):

Ciekły dodatek do podawania jelitowego dla niedożywionych lub krytycznie względnie przewlekle chorych, podawany na początku leczenia dodatkowo obok zupełnego pożywienia pozajelitowego lub dodatkowo do pożywienia jelitowego/doustnego, w przeliczeniu na dawkę dzienną wykazuje następujący skład:

PL 202 031 B1

Objętość: 1000 ml

hydrolizat białek (z mleka)	20 g
glutamina	30 g
glicyna	10 g
maltodekstryna	90 g
trimaślan glicerylu	1 g
nukleotydy	2 g
antyutleniacze:
β-karoten	10 mg
witamina C	1500 mg
witamina E	500 mg
selen	300 μg
cynk	20 mg
tłuszcze:	22 g
kwasy tłuszczowe n-3 (z oleju rybnego)	6 g
stosunek n-3/n-6	1/1
chrom	400 μg
Dodatek zawiera ponad około 800 kcal i wykazuje gęstość kaloryczną około 0,8 kcal/ml,

osmolarność 530 mosmol/kg wody i osmolarność 425 mosmol/litr wody. Stosunek procent wagowych białek : węglowodanów : tłuszczy wynosi w przybliżeniu 30:45:25. Dodatek II zawiera dalsze witaminy i pierwiastki śladowe jak również substancje mineralne w ilościach korelujących z zawartością energii. P r z y k ł a d 3

Przykład ten opisuje wpływ podawania dodatku według wynalazku na poziom osocza u pacjentów po operacji.

Pacjentom po chirurgii od pierwszego dnia po operacji podaje się ciągle za pomocą pompy do odżywiania przez 10 dni dziennie po 1500 ml preparatu o podanym dalej składzie.

Dawka dzienna preparatu obejmuje 30 g glutaminy, 10 g glicyny, 224 g maltodekstryny, 1 g trimaślanu glicerylu, 10 mg β-karotenu, 1500 mg witaminy C, 500 mg witaminy E, 300 μg selenu, 20 mg cynku, 68 g hydrolizatu białek z mleka i 65 g tłuszczu, w tym 6 g kwasów tłuszczowych n-3 z oleju rybnego.

Pacjentom pobierano próbki krwi przed operacją, w pierwszym dniu po operacji (przed rozpoczęciem wzbogacania roztworem badanym) oraz w piątym i jedenastym dniu po operacji. Następnie w osoczu oznaczano zawartość określonych substratów.

Następująca dalej tabela pokazuje przebieg oznaczanych zawartości w osoczu glutaminy, cynku, selenu, β-karotenu, witaminy C i α-tokoferolu w dniu przed operacją oraz w pierwszym, piątym i jedenastym dniu po operacji (pre-OP, POD1, POD5 i POD11).

T a b e l a

składniki osocza	glutamina (pmol/l)	cynk (pmol/l)	selen (pmol/l)	β-karoten (pmol/l)	witamina C (pmol/l)	α-tokoferol (pmol/l)
Pre-Op (n=14)*)	599±121	8,44±2,29	60,4±18,6	0,16±0,11	15,8±12,34	15,50±3,99
POD1 (n=14)*)	508±165	4,38±1,57	46,0±20,1	0,12±0,08	10,06±8,54	11,08±2,76
POD5 (n=13)*)	600±102	7,01±1,98	69,5±17,2	0,22±0,11	34,75±19,47	29,86±10,64
POD11 (n=9)*)	597±83	9,20±3,16	104,2±35,8	0,47±0,22	34,51±13,37	40,20±14,97

*⁾ liczba badanych pacjentów

Wyniki pokazują, że we wszystkich wypadkach uzyskano przynajmniej normalizację poziomu osocza i w przypadku niektórych surowców nawet wyraźny wzrost, względnie polepszenie w stosunku do sytuacji wyjściowej. Wyniki pokazują dalej, że substraty pobierane są przez ludzi w jelitach a zatem przyczyniają się do polepszenia stanu antyoksydacyjnego pacjentów.

Claims (26)

1. Dodatek do podawania jelitowego do utrzymania w dobrym stanie wzglę dnie do ponownego odtworzenia bariery jelitowej u krytycznie, względnie przewlekle chorych oraz u chorych niedożywionych zawierający glutaminę, antyoksydanty i kwasy tłuszczowe, znamienny tym, że wykazuje on łączną wartość energetyczną dawki dziennej do 4185 kJ (1.000 kcal) i jako roztwór, każdorazowo w przeliczeniu na dawkę dzienną zawiera:

a) glutaminę i/lub substancje przekształcające się w glutaminę wybrane z grupy składającej się z estrów glutaminy, amidów glutaminy, N-alkilowanych glutamin, soli glutamin, ketoprekursorów glutamin lub peptydów o krótkim łańcuchu zawierających glutaminę w ilości w zakresie od 15 do 70 g, przy czym ilości, w przypadku substancji przekształcających się w glutaminę dotyczą udziału w nich glutaminy;

b) przynajmniej dwóch przedstawicieli z grupy należącej do klasy antyoksydantów wybranych z grupy skł adają cej się z witamin, aminokwasów, pochodnych aminokwasów, kwasów aminosulfonowych, pierwiastków śladowych, polifenoli i karotenoidów i

c) krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe z dwoma do pięciu atomów węgla i/lub sole lub estry, jako substancje przekształcające się w krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe o dwóch do pięciu atomów węgla w ilości w zakresie od 0,5 do 10 g przy czym ilości, w przypadku substancji przekształcających się w kwasy tłuszczowe o krótkim łańcuchu dotyczą udziału w nich kwasów tłuszczowych o krótkim ł a ń cuchu.

2. Dodatek według zastrz. 1, znamienny tym, ż e dawka dzienna obejmuje od 200 do 1000 ml, korzystnie 500 ml.

3. Dodatek według zastrz. 1, znamienny tym, że wykazuje łączną kaloryczność dawki dziennej do 1674 kJ (400 kcal) i dawkę dzienną do 500 ml.

4. Dodatek wedł ug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ż e jest on sterylizowany i wystę puje w ciekłej postaci gotowej do użytku.

5. Dodatek według dowolnego z zastrz. 1 do 4, znamienny tym, że zawiera glutaminę i/lub substancje przekształcające się w glutaminę korzystnie w postaci peptydów o krótkim łańcuchu zawierających glutaminę, szczególnie korzystnie w postaci dipeptydów, w ilości 20-45 g, w przeliczeniu na glutaminę, w stosunku do dawki dziennej.

6. Dodatek według dowolnego z zastrz. 1 do 5, znamienny tym, że zawiera substancje przekształcające się w kwasy tłuszczowe o krótkim łańcuchu w postaci estrów kwasów tłuszczowych o krótkim ł a ń cuchu z gliceryną , szczególnie korzystnie trimaś lan glicerylu.

7. Dodatek wed ł ug dowolnego z zastrz. 1 do 6, znamienny tym, ż e antyoksydanty wybrane są z grupy witaminy C, witaminy E, S-adenozylometioniny, cysteiny, cystyny, glutationu, tauryny, selenu, cynku, polifenoli i karotenoidów, korzystnie β-karotenu.

8. Dodatek według zastrz. 7, znamienny tym, że jako antyoksydanty zawiera witaminę C w ilości w zakresie 0,5 do 4 g i/lub witaminę E w ilości w zakresie od 0,2 do 2 g i/lub β-karoten w ilości w zakresie od 5 do 80 mg i/lub selen w ilości w zakresie od 0,2 do 1 mg, korzystnie 0,3 do 0,6 mg i/lub cynk w ilości w zakresie od 10 do 60 mg, każdorazowo w przeliczeniu na dawkę dzienną.

9. Dodatek według zastrz. 7, znamienny tym, że zawiera kombinację antyoksydantów obejmującą witaminę C, witaminę E, β-karoten, selen i cynk.

10. Dodatek według dowolnego z zastrz. 1 do 9, znamienny tym, że zawiera dodatkowo prekursory do syntezy DNA, RNA i fosforany bogate w energię.

11. Dodatek według zastrz. 10, znamienny tym, że prekursory są odpowiednimi nukleotydami.

12. Dodatek według zastrz. 11, znamienny tym, że zawiera nukleotydy w ilości w zakresie od 1,5 do 15 g w przeliczeniu na dawkę dzienną.

13. Dodatek według dowolnego z zastrz. 1 do 12, znamienny tym, że zawiera dodatkowo jedną lub więcej substancji z grupy rybozy, kwasu foliowego, witaminy B i kwasu lizofosfatydowego.

14. Dodatek według dowolnego z zastrz. 1 do 13, znamienny tym, że zawiera dodatkowo przynajmniej jedną substancję o wpływie antagonistycznym w stosunku do wapnia.

15. Dodatek według zastrz. 14, znamienny tym, że jako substancję o wpływie antagonistycznym w stosunku do wapnia zawiera glicynę.

16. Dodatek według zastrz. 15, znamienny tym, że zawiera glicynę w ilości w zakresie od 5 do 70 g w przeliczeniu na dawkę dzienną.

PL 202 031 B1

17. Dodatek według dowolnego z zastrz. 1 do 16, znamienny tym, że w przeliczeniu na dawkę dzienną zawiera: 20-45 g glutaminy, 5-20 g glicyny, 1,5-5 g nukleotydów, 0,5-5 g trimaślanu glicerylu, 5-50 g maltodekstryny, 2-30 mg β-karotenu, 200-1000 mg witaminy E, 500-2500 mg witaminy C, 200600 μg selenu i 10-30 mg cynku.

18. Dodatek według dowolnego z zastrz. 1 do 17, znamienny tym, że służy jako sztuczny system odżywczy w kombinacji z pełnym pożywieniem do podawania pozajelitowego dla niedożywionych, krytycznie i przewlekle chorych.

19. Dodatek według dowolnego z zastrz. 1 do 18, znamienny tym, że w przeliczeniu na dawkę dzienną zawiera dodatkowo białka w ilości do 30 g i/lub tłuszcze w ilości do 45 g i/lub chrom w ilości do 1 mg.

20. Dodatek według zastrz. 19, znamienny tym, że zawiera dodatkowo białka w postaci hydrolizatu białek.

21. Dodatek według zastrz. 19 lub 20, znamienny tym, że zawiera dodatkowo tłuszcze z kwasów tłuszczowych o średnim łańcuchu.

22. Dodatek według dowolnego z zastrz. 19 do 21, znamienny tym, że dodatkowe tłuszcze wykazują dużą zawartość kwasów n-3-tłuszczowych.

23. Dodatek według zastrz. 22, znamienny tym, że kwasy n-3-tłuszczowe obejmują kwas eikozapentanowy i/lub kwas dokozaheksaenowy.

24. Dodatek według zastrz. 22 lub 23, znamienny tym, że tłuszcz obejmuje olej rybny lub mieszaninę różnych olejów rybnych.

25. Dodatek według dowolnego z zastrz. 19 lub 24, znamienny tym, że w przeliczeniu na dawkę dzienną zawiera: 20-45 g glutaminy, 5-20 g glicyny, 1,5-5 g nukleotydów, 0,5-5 g trimaślanu glicerylu, 5-100 g maltodekstryny, 2-30 mg β-karotenu, 200-1000 mg witaminy E, 500-2000 mg witaminy C, 200-600 μg selenu, 10-30 mg cynku, 200-600 μg chromu, 15-30 g hydrolizatu białek, łącznie 15-30 g dodatkowych tłuszczów, z czego 7-12 g tłuszczów o średnim łańcuchu i 4-8 g kwasów tłuszczowych n-3 z oleju rybnego o stosunku n-3/n-6 > 1:1, dalsze witaminy, pierwiastki śladowe i substancje mineralne.

26. Zastosowanie składników a) do c) określonych w zastrz. 1 do wytwarzania dodatku do podawania jelitowego do leczenia pacjentów odżywianych pozajelitowo bez przeciwwskazań do jelitowego podawania substratów przy równocześnie dużej nietolerancji w stosunku do zwykłych jelitowych roztworów odżywczych lub przy mniej wyraźnie zaznaczonej nietolerancji w stosunku do zwykłych jelitowych roztworów odżywczych, do leczenia przy niedożywieniu lub w przypadku chirurgii jamy brzusznej w dużym zakresie, do leczenia pacjentów, którzy muszą być odżywiani przed badaniami diagnostycznymi lub zabiegami operacyjnymi, do leczenia zapalnych chorób jelit, zapaleń błony śluzowej, zapaleń jamy ustnej, w objawach krótkiego jelita i przy ostrym zapaleniu trzustki.