NO333003B1 - Supplement for enteral administrering for parenteral ernaering eller partial enteral/oral ernaering av kritiske syke, kronisk syke eller mangelfullt ernaerte samt anvendelse av komponentene for fremstilling derav - Google Patents

Abstract

Det beskrives et enteralt administrert supplement til opprettholdelse eller gjenoppretting av den intestinale tarmbarriere hos kritisk eller kronisk syke samt underernærte. Som oppløsning inneholder supplementer, alt beregnet på en dagdose: a) glutamin og/eller glutaminforløpere i en mengde i området 15-70 g, b) minst to representanter fra gruppen av som antioksidanter virkende stoffer, og c) kortkjedede fettsyrer og/eller forløpere for kortkjedede fettsyrer i en mengde på 0,5-10 g.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et enteralt administrerbart supplement for opprettholdelse eller gjenopprettelse av den intestinale tarmbarrieren hos kritisk eller kronisk syke samt underernærte. Oppfinnelsen vedrører videre anvendelse av komponentene derav for fremstilling av et enteralt administrerbart supplement.

Tarmbarrieren omfatter innenfor rammen av oppfinnelsen ikke bare de epiteliale sjikt av den intestinale mukosa, men også mikrofloraen, peristaltikken, mukusproduksjonen samt det regionale immunforsvar som bestanddel av det tarmassosierte lymfoidvevet ("gut associated lyphoid tissue" - GALT). Tarmbarrieren representerer derved den første forsvarslinje ovenfor en truende gjennomgang av patogene kim og toksiner, i det følgende kalt translokasjon. Betydningen av deres "pleie" er allerede angitt i sammenheng med den tidligere, enterale ernæringsterapi hos kritiske syke.

Livstruende forstyrrelser av andre organfunksjoner, og særlig hjerte, lunge og nyrer, kan i dag i utstrakt grad kompenseres ved organerstatninger eller andre terapeutiske intervensjoner. For tarmen er dette ikke tilfellet. "Tarmen" med sine livsviktige barrierefunksjoner ble følgelig ofte det mest kritiske organ for prognosen for de ovenfor nevnte pasientgrupper.

Som kritisk syke eller mest alvorlige syke innenfor rammen av oppfinnelsen menes pasienter med sykdomsbilder slik de for eksempel opptrer ved alvorlige infeksjoner og traumer, polytraumer, akutte strålingsskader, alvorlige forbrenninger, men også ved store operasjoner, og som inngår med forstyrrelser av vitale funksjoner som for eksempel ånding, kretsløpstabilitet eller utskillelsesfunksjoner. Som kronisk syke innenfor rammen av oppfinnelsen menes pasienter med benigne eller maligne kronisk konsumerende sykdomsbilder som forløper uten å true de vitale funksjonene. Også disse pasienter kan hyppig oppta en konvensjonell enteral/oral ernæring i utilstrekkelig grad på grunn av manglende fordøyelse og assimilasjon, som for eksempel ved kroniske inflammatorisk tarmsykdom med undertrykket immunsystem (Morbus Crohn eller Colitis ulcerosa) eller også tumorpasienter. Som mangelfullt ernærte innenfor rammen av oppfinnelsen menes pasienter som av de forskjelligste grunner ikke kan ta tilstrekkelig næring til seg, slik tilfellet for eksempel er ved mangelfullt ernærte geriatriske pasienter.

Innenfor den initiale forsørging av alvorlig traumatiserte pasienter er det oppnådd store fremskritt. På overbevisende måte dokumenteres dette med en reduksjon av den tidlige mortalitet for disse pasientene. Den sene mortalitet av alvorlig traumatiserte, kritisk syke pasienter er imidlertid fremdeles belastet ved en høy forekomst av sepsis og multiorgansvikt (MOV). Sammenbruddet av den intestinale tarmbarriere i gastrointestinalkanalen er erkjent å være det mest vesentlige innfallspunktet for smittekilder og toksiner. Etter "translokasjon" av levende bakterier samt av toksiner gjennom tarmveggen i portårekretsløpet skjedde deretter opptak av disse også i ytterligere organer, som lever og lunge. Særlig kobbercellene i retikuloendotelialsystemet i leveren samt alveolarmakrofagene i lungene deltok i formidlingen av den stressrespons som utviklet seg. De er kjent som loki for produksjon av betennelsesfremmende mediatorer som for eksempel interleukinene 11-1,11-2, tumornekrosefaktoren TNF-a og prostaglandin E2. Disse mediatorer er årsaker og modulatorer for en klinisk imponerende generalisert betennelsesreaksjon som i det følgende angis som systemisk inflammatorisk responssyndrom ("Systemic Inflammatory Response Syndrome" - SIRS). Meget forenklet ble forestillingene vedrørende systemisk inflammasjon av visceral opprinnelse sammenfattet med setningen "Tarmen som starter" og "Lever som motoren" når det gjaldt multiorgansvikten.

I henhold til ny kunnskap innvirker ernæringsterapeutiske faktorer, som for eksempel underernæringstilstander eller en manglende enteral ernæring, fremmende på utviklingen av bakterielle translokasjonsfenomener. Dette gjelder særlig for de kritisk syke som er utsatt for en høy risiko for en forstyrrelse i den intestinale tarmbarriere grunnet residiverende intestinal hypofunksjon og en etterfølgende dannelse av frie radikaler under reperfusjon. Det blir i stadig økende grad tydelig at enterale ernæringsforholdsregler vil utgjøre et viktig bidrag til å opprettholde strukturen og funksjonen for den intestinale mukosa. Ut over dette finnes det klare indikasjoner på at farene for en bakteriell translokasjon og de derav følgende systemiske infeksjonene kan minimaliseres ved en enteral substrattilførsel. De mulige fordeler for den tidlige enterale ernæring for kritisk syke kan i dag sammenfattes i 4 punkter: 1. Den tidlige enterale ernæring av kritisk syke bidrar til beskyttelse av den intestinale barriere samt til dennes regenerering etter forutgående mukosalt trauma (f.eks. viseral hypoperperfusjon) og reduserer forekomsten av infeksjoner samt av organdysfunksjoner på basis av en redusert, intestinal translokasjonshendelse. 2. Den posttraumatiske, minimale enterale ernæring som begynner innen timer fører til en redusert frisetting av stresshormoner og mediatorer og derved til en redusert stressrespons som deretter gir seg uttrykk i et redusert energiforbruk og en redusert kataboli hos pasienten. 3. Valget av den mer fysiologiske enterale applikasjonsvei som medfører den viserale førstepassasjeeffekten medfører en forbedring av substratanvendelsen, og 4. En økning av substratfordrageligheten. Økningen av substratfordrageligheten gir seg, ved siden av en mer gunstig substrathomeostase og en forbedring av den viserale proteinsyntesen, også i siste instans utslag i en optimering av ernæringsstatusen. Forbedringen av substratfordrageligheten ytrer seg klinisk i en redusert grad av bivirkninger. Dette gjelder særlig de viserale organer som pankreas, lever og tarm, og gjør seg merkbar i en redusert økning av integritetsparametrene samt i en bedre opprettholdt intestinal resorpsjonsytelse. Videre kunne man gjentatte ganger observere en reduksjon av forekomsten av gastrointestinale blødninger.

Etter dagens oppfatning må derfor ernæring av kritiske syke ikke være innrettet mot en fullstendig omgåelse av intestinalkanalen, så lange tarmen i det minste delvis kan overta sine funksjoner. Dette kan også overføres til kronisk syke pasienter, og særlig slike med inflammatoriske tarmsykdommer.

Kritisk syke, på samme måte som kronisk syke pasienter, med inflammatoriske tarmsykdommer oppviser imidlertid ofte en utilstrekkelig gastrointestinal toleranse for høye volum av konvensjonelle, enterale næringsoppløsninger. Dette gjelder særlig for de behovsdekkende mengder av kalori- og nitrogenbærere (glukose, fett, aminosyrer). De for enteral behovsdekkende administrering nødvendige volumene av vanlige ernæringsoppløsninger ligger typisk ved 1,5 til 2 1 for en dagsdose (sondeernæring) og blir selv da knapt nok tolerert av disse pasienter når næringsoppløsningen inngis via den jejunale tilførselsvei. Den gastriske tilførselen er ofte særlig problematisk på grunn av magetømmingsforstyrrelser.

Kritisk og kronisk syke lider i tillegg under lenge vedvarende, alvorlige belastninger av stoffskifte, postaggresjonssyndromet, som ved forøket behov for hvile er energibehovet forbundet med en katabol stoffskiftesituasjon. Dette fører til et øket behov for utvalgte makro- og mikronæringsstoffer, som for eksempel glutamin og definerte vitaminer og sporelementer. Mangel på disse går sammen med alvorlige begrensninger av immun- og organfunksjonene og betinger en økning av morbiditeten og mortaliteten.

Den uttilstrekkelige forsørging av kritisk og kronisk syke med definerte næringsstoffer for å opprettholde og gjenopprette tarmbarrieren baserer seg dermed på den ene side på uttilstrekkelig mulig enteral tilførsel, og på den annen side det økede behovet for disse substratene. Ved alvorlige mangelernærte pasienter kan det på grunn av substratmangler og derav følgende forstyrrelse av den intestinale tarmbarriere oppstå translokasjoner som også hos disse pasienter kan føre til en systemisk inflammasjon som riktignok gradsmessig er mindre utpreget i opptreden enn hos kritisk og kronisk syke, men som likevel kan føre til infeksiøse komplikasjoner.

Frem til i dag har viktige, tarmbarrierebeskyttende substrater overveiende blitt tilført ad parenteralvei. På denne måte kunne man imidlertid ikke oppnå den ønskede beskyttende og terapeutiske innflytelse på tarmbarrieren.

Enteralt administrerbare substrater er allerede beskrevet. Således beskriver EP-A-875,155 en peri-operativ drikk som ved siden av karbohydrater inneholder glutamin eller en glutaminforløper. Fra WO-A-98/41,216 er det kjent et preparat for forebyggelse av hepatiske steatoser, som ved siden av en kompleksdanner for gallesyrer kan inneholde en immunonutrient.

Fra WO-A-98/09277 er det kjent et oralt eller parenteralt administrerbart preparat som ved siden av fritt L-glutamin inneholder minst et derivat av L-glutamin og eventuelt minst en forløper for L-glutamin.

Foreliggende oppfinnelse har til oppgave å stille til disposisjon et supplement som skal administreres eller som kan administreres enteralt til kritisk og kronisk syke eller underernærte, i tillegg til partiell eller fullstendig parenteral ernæring eller i tillegg til utilstrekkelig enteral/oral ernæring, for å opprettholde eller gjenopprette tarmbarrierefunksjonen.

En ytterligere oppgave er å tilveiebringe et ernæringssystem av parenteral og enteral ernæring tilpasset den aktuelle stressituasjon. Dermed skal man oppnå at, hos kritiske samt kronisk syke eller underernærte pasienter, den truende "tarmsvikt" motvirkes, forekomsten av infeksjoner og organsviktetilstander reduseres, mortaliteten reduseres og den varighet, i løpet av hvilken en parenteral ernæring er nødvendig, minimaliseres. Generelt løses denne oppgave ved at det i tillegg til en partiell eller fullstendig parenteral ernæring eller i tillegg til en utilstrekkelig enteral/oral ernæring stilles til disposisjon et enteralt administrert supplement som er slik kondisjonert at

a) det enteralt administrerte substratet med beskyttende/terapeutisk virkning på den intestinale tarmbarriere utløses fra den kvantitativt for dekning av energien og

eggehvitebehovet nødvendig substrattilførsel; b) det "luminale" (enterale) nødvendige forråd av beskyttende/terapeutiske substrater er sikret;

c) den beskyttende/terapeutiske dosering sikres; og

d) det beskyttende/terapeutiske substrat inngis i en "kompositt", dvs. et definert mengdeforhold da den optimale virkning henger sammen med den tidssamtidige,

adekvate tilgjengelighet til alle de enkelte substrater.

I detalj løses denne oppgave ved at det enteralt administrerte supplement for opprettholdelse eller gjenoppretting av den intestinale tarmbarriere hos kritisk eller kronisk syke samt underernærte oppviser et totalenergiinnhold per dagsdose på opp til 4185 kJ (1000 kcal) og at det som oppløsning, alt beregnet på en dagsdose, inneholder: a) glutamin og/eller glutaminforløpere valgt fra gruppen bestående av glutaminestere, glutaminamider, N-alkylerte glutaminer, glutaminsalter, ketoforløpere av glutamin eller kortkjedede, glutaminholdige peptider i en mengde i området 15-70 g, hvorved mengdeangivelsene ved glutaminforløpere relateres til glutaminandelen, b) minst to representanter fra gruppen som virker som antioksidanter valgt fra gruppen bestående av vitaminer, aminosyrer, aminosyrederivater,

aminosulfonsyrer, sporelementer, polyfenoler og karotenoider, og

c) kortkjedede fettsyrer med 2-5 karbonatomer og/eller salter eller estere som forløpere for kortkjedede fettsyrer med 2-5 karbonatomer i en mengde på 0,5 til 10 g, hvorved mengdeangivelsen ved forløperne for de kortkjedede fettsyrer relateres til andelen av kortkjeded fettsyrer.

Med glutaminforløpere menes forbindelser som inneholder glutamin som settes fri ved stoffskifteaktiviteter. Eksempler på glutaminforløpere i form av kortkjedede glutaminholdige peptider som di- til dekapeptider, fortrinnsvis tripeptider og spesielt foretrukket di-peptider. Eksempler på tripeptider er X-Gln-X', X-X'-Gln og X-Gln-Gln, der X og X' står for naturlig forekommende aminosyrer.

Foretrukket er tripeptidene Ala-Gln-Ala, Ala-Ala-Gln, Ala-Gln-Gln, Gly-Gln-Gly, Gly-Gly-Gln, Gly-Gln-Gln, Ala-Gln-Gly, Gly-Gln-Ala, Ala-Gly-Gln og Gly-Ala-Gln.

Eksempler på dipeptider er X-Gln, der X betyr naturlig forekommende aminosyrer. Foretrukket er dipeptidene Ala-Gln og Gly-Gln.

De kortkjedede fettsyrene innholder som nevnt 2 til 5, og fortrinnsvis 2 til 4 karbonatomer. Eksempler er eddiksyre, propionsyre, a-metylpropionsyre, pentan-(valerian-) og særlig smørsyre.

Med forløpere for kortkjedede fettsyrer menes forbindelser som inneholder kortkjedede fettsyrer som settes fri ved stoffskifteaktiviteter. Eksempler på disse er salter eller estere av kortkjedede fettsyrer. Esterne kan stamme fra 1- eller flerverdige alkoholer. Eksempler på estere er metyl- eller etylestere, fosfolipider eller særlig glyserolestere. Når det gjelder estere av flerverdige alkoholer med forskjellige fettsyrer stammer alle syredeler fra kortkjedede fettsyrer.

Foretrukket er glyserolestere av kortkjedede fettsyrer, og særlig foretrukket er tributyrin (= glyseroltriesteren av smørsyre).

Supplementene kan i tillegg inneholde immuno-/farmakonutrienter, hvormed det menes næringsstoffkomponenter som i det daglige totalnæringstilbud fra enteral og eventuelt parenteral administrering inneholdes i høyere konsentrasjoner, slik dette tilsvarer den anbefalte dagsdose i henhold til RDA (Recommended Dietary Allowances). Dette konsept med en ernæring i tillegg til parenteral ernæring eller i tillegg til en partiell oral/enteral ernæring, som virker direkte på tarmmukosa og/eller på leveren via portåren, med immuno-/farmakonutrienter, tjener til å kompensere for det på grunn av stressituasjonen lokalt fremkalte konsentrasjonsfall av substrater og en dermed forbundet begrensning, henholdsvis et bortfall av livsviktige stoffskiftefunksjoner, og understøtter immunsystemet og/eller viser biokjemiske/fysiologiske stoffskifteprosesser, henholdsvis på fordelaktig måte å regulere disse, og å sikre integriteten for den intestinale tarmbarriere.

Med begrepet dagsdose menes det volumet av supplementet ifølge oppfinnelsen som skal administreres for det aktuelle anvendelsestilfellet. Typiske dagsdoser kan utgjøre opp til 2000 ml, de ligger imidlertid fortrinnsvis i området mellom 200 og 1000 ml, og spesielt fra 400 til 500 ml.

Supplementet ifølge oppfinnelsen er også nyttig for alle de ovenfor nevnte pasientgruppene der ernæringen må sikres parenteralt eller kun delvis kan gjennomføres enteralt/oralt, som en tilleggsernæring for administrering enteralt. Ved supplementet ifølge oppfinnelsen muliggjøres nå en avgjørende forbedring av tarmbarrierefunksjonen, og derved pasientens prognose, i den grad denne er bestemt ved tarmbarrierefunksjonen. Den nåværende praksis med tidlig enteral ernæring, henholdsvis enteral minimalernæring kunne ikke tilveiebringe dette terapeutiske bidrag da den i det vesentlige var rettet mot den kvantitativt sikre tilførsel av energi og eggehvite. Først supplementet ifølge oppfinnelsen gir i nødvendig konsentrasjon og mengerelasjon de substrater som er nødvendige for å opprettholde strukturen og funksjonen for hurtig prolifererende vev som mukosaceller eller immunokompetente celler. Det er den høydoserte, enterale tilførsel av de nedenfor beskrevne substrater i supplementet ifølge oppfinnelsen som har den største betydning for opprettholdelsen (beskyttelsen) eller gjenopprettingen (terapien) av tarmbarrieren.

Ifølge oppfinnelsen er det enterale supplement energifattig, mens den parenterale ernæring tjener som hovedkilde for tilførsel av energi og nitrogenbærere, vann og elektrolytter, særlig ved begynnelsen av den kunstige ernæring av kritisk syke. Det enterale supplementet kan administreres oppløst i et egnet oppløsningsmiddel, fortrinnsvis vann, enten oralt eller via en i gastrointestinalrommet anbrakte sonde i en dagsdose som vanligvis ikke overskrider en liter. Supplementet ifølge oppfinnelsen kan ved siden av oppløste bestanddeler også inneholde dispergerte, suspenderte og/eller emulgerte bestanddeler.

Fordelaktig begynner man ved starten av behandlingen av en kritisk eller kronisk syk med et supplementsvolum på 500 ml per dagsdose. Med trinnvis forbedring av den generelle tilstanden hos pasienten kan man så også i økende grad tilføre energi- og nitrogenbærere for å dekke kalori- og proteinbehovet, samt vann og elektrolytt via den enterale applikasjonsvei.

Substratsammensetningen ifølge oppfinnelsen varierer tilsvarende det til grunnliggende volum hvorved det i det følgende skilles mellom supplement I (mindre volum, som 500 ml) og supplement II (større volum, som 1000 ml).

Supplement I:

Oppfinnelsens supplement I for enteral administrering oppviser ved siden av glutamin og/eller glutaminforløpere og kortkjedede fettsyrer og/eller deres forløpere som tributyrin, som essensielle bestanddeler i tillegg minst to, men fortrinnsvis flere antioksidanter, henholdsvis antioksidativt virksomme næringsstoffer som for eksempel kan være vitamin C, vitamin E, S-adenosylmetionin, cystein, cystin, taurin, glutation, selen, sink, polyfenoler og karotenoider, fortrinnsvis P-karotin og som generelt tjener for opprettholdelse av den intestinale tarmbarriere og som særlig trekkes frem på synergistisk måte for å bekjempe de frie radikaler som oppstår under det oksidative stress.

Fortrinnsvis kan oppfinnelsens enterale supplement også oppvise forløpersubstanser for DNA- og RNA-syntesen, fortrinnsvis i form av nukleotider. Utover dette kan supplementet ifølge oppfinnelsen også under normale betingelser oppvise substrater som dannes av mikroorganismer og som begunstiges av metabolismen til kolonocytter, som for eksempel en eller flere substanser med kalsiumantagonistisk virkning, og særlig glysin.

Dette glutaminrike supplement med antioksidantene og de kortkjedede fettsyrer og/eller deres forløpere som tributyrin, og hvortil det på foretrukket måte også er tilsatt nukleotider og/eller glysin med konsentrasjoner som ligger innen de angitte områdegrenser, er ment for underernærte samt kritisk eller kroniske syke ved behandlingens begynnelse i tillegg til en fullstendig parenteral ernæring, eller i tillegg til en enteral/oral ernæring for administrering enteralt. I stedet for de nevnte substanser kan man også anvende substanser som har en fysiologisk tilsvarende virkning, for eksempel a-ketoglutarat i stedet for glutamin.

Opptaket av supplementet hos pasienten kan enten skje oralt eller via en sonde. Det fortrinnsvis i vann oppløste supplementet er foretrukket porsjonert til dagsdoser og foreligger i dette tilfellet for eksempel som oppløsning på 500 ml i en pose eller en flaske. Det kan imidlertid også porsjoneres til volumer på for eksempel 250 ml, hvorved man refererer de til en dagsdose beregnede mengdeangivelser til et volum på 500 ml. Da de for en fullstendig ernæring nødvendige energi- og nitrogenbærere helst må inngis parenteralt til en kritisk eller kronisk syk ved behandlingens begynnelse innenfor oppfinnelsens ramme, fordi disse ikke, eller knapt, tolereres enteralt, må det ved behandlingens begynnelse enteralt administrerte supplement I være så å si kalorifritt, dvs. at det ikke bør overskride en totalenergimengde på 400 kcal per dag. Av denne grunn bør oppfinnelsens enterale supplement for behandlingens begynnelse av en kritisk eller kronisk syk være fettfritt med unntak av komponent C, og som proteinbestanddel høyst oppvise aminosyrene glutamin, glysin og eventuelt alanin (for eksempel i dipeptid sammen med glutamin) og cystein (som antioksidant) og bør ikke overskride en mengde på maksimalt 20 g karbohydrat per dagsdose (fortrinnsvis i form av maltodekstriner).

Eksempler på anvendelsesområder for supplement I er:

Parenteralt ernærte pasienter uten kontraindikasjon for den enterale substanstilførsel ved samtidig høygradsintoleranse ovenfor vanlige enterale ernæringsoppløsninger (for eksempel ved SIRS, sepsis, høydoserte katekolaminterapier, multiorgansvikt, forbrenninger),

Stor abdominalkirurgi,

Pasienter som må faste før diagnostiske hendelser og før operative inngrep,

Inflammatoriske tarmsykdommer (M. Crohn, Colitis ulcerosa),

Mukositt, stomatitt (etter kjemo-, radioterapi-, benmargstransplantasjoner),

Korttarmsyndrom,

Akutt pankreatitt.

Oppfinnelsen angår også anvendelsen av de ovenfor nevnte komponenter a) til c) for fremstilling et supplement for enteral administrering for behandling av de ovenfor nevnte sykdommer.

Supplement II:

Etter erkjennbar stabilisering av tarmfunksjonen, dvs. når større volumer av det for eksempel 500 ml omfattende supplement I tolereres, kan en del av den parenterale fullnæring nå tilføres ved hjelp av det tilpassede enterale supplement II. I dette tilfellet kan det enterale supplement i tillegg til næringsstoffene som allerede inneholdes i småvolum-begynnelsessupplementet (supplement I) beregnet på en dagsdose, inneholde opp til maksimalt 30 g protein, særlig i form av et proteinhydrolysat av melke, og/eller opptil maksimalt 45 g fett, særlig i form av middelkjedede (C6-12) triglyserider (MCT) og essensielle fettsyrer. Dagsdosen for karbohydratene (fortrinnsvis i form av maltodekstriner) i det enterale supplementet II med større volum kan så, for en underernært og en kritisk eller kronisk syk, ved siden av en ev. parenteral delernæring, heves til for eksempel 115 g.

Utover dette er det fordelaktig å tilsette til supplement II som skal administreres, i tillegg til parenteral delernæring, opp til maksimalt 1 mg krom, for eksempel i form av kromtriklorid.

Et slikt sammensatt supplement for administrering til underernærte eller kritisk, henholdsvis kronisk syke ved siden av en eventuell parenteral delernærig og ved siden av en delvis enteral/oral ernæring, kan vanligvis per dagsdose innta et volum på opp til 1000 ml og disponerer da over opp til 1000 kcal. Dette supplement kan så porsjoneres i en pose eller en flaske til volumer på 1000 ml, 500 ml eller 250 ml, hvorved de for en dagsdose angitte mengdeangivelse er beregnet på et volum på 1000 ml.

Eksempler på anvendelsesområde for supplement II er:

Parenteralt ernærte pasienter uten kontraindikasjon for den enterale substrattilførsel ved mindre utpreget intoleranse ovenfor vanlige enterale næringsoppløsninger,

Mangelernæring ved

kroniske tarmsykdommer,

geriatriske pasienter,

neurologiske forstyrrelser,

mukositis/stomatitis,

tumorkakeksi,

forebyggende preoperativ ernæring.

Oppfinnelsen angår også anvendelsen av de ovenfor nevnte komponenter a) til c) for fremstilling av et enteralt administrert supplement for behandling av de ovenfor nevnte sykdommer.

Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen anvendelse av komponentene a) til c) for fremstilling av et enteralt administrert supplement for behandling av parenteralt ernærte pasienter uten kontraindikasjon for den enterale substrattilførsel ved samtidig høygradsintoleranse overfor konvensjonelle enterale næringsoppløsninger, eller ved mindre uttalt intoleranse overfor tradisjonelle enterale næringsoppløsninger, for behandling ved mangelernæring og/eller ved omfattende abdominalkirurgi, for behandling av pasienter som må faste før diagnostiske prosedyrer og før operative inngrep, for behandling av inflammatoriske tarmsykdommer, mukositt, stomatitt, ved korttarmsyndromet og ved akutt pankreatitt.

De nedenfor angitte mengdeangivelser for de i hvert tilfelle definerte substrater i supplementet ifølge oppfinnelsen utgjør, beregnet på en dagsdose, for den underernærte samt for den kritiske eller kroniske syke, en avveiet blanding hvorved de ved katabolbelasning induserte tap utlignes og derved behandles, eller der den allerede ved begynnelsen av sykdommen opptredende mangeltilstand kan fanges opp før sammenbrudd av den intestinale tarmbarriere i form av en beskyttelse. I tillegg sikres det at den synergistiske virkning for de i kombinasjon tilbudte substrater utnyttes og at de opptredende ulikevekter med etterfølgende stoffskifteforstyrrelse kan forhindres ved enkeltvis administrering av enkeltsubstratene i ekstremt høy dosering.

Glutamin er for friske personer en ikke-essensiell aminosyre og spiller en sentral rolle som mellomtrinn i nitrogenmetabolismen. Glutamin tjener som donator for nitrogen ved syntesen av puriner, pyrimidiner, nukleotider, aminosukkere og glutation og utgjør det viktigste substrat for dannelsen av ammoniakk i nyrene (regulering av syre-base-likevekten). Glutaminet tjener videre som nitrogentransportsubstans mellom tallrike vev. Glutamin er endelig den viktigste energileverandør for stoffskiftet i cellene i gastrointestinalkanalen (enterocytter, kolonocytter), samt for hurtig prolifererende celler, som de i immunsystemet.

Hos kritisk syke, for eksempel pasienter etter en elektiv operasjon, etter større traumer, forbrenninger, infeksjoner, men også innenfor rammen av en pankreatitt, går de forhøyede katabolske og metabolske tilstander, uavhengig av den akkurat herskende næringstilstand, sammen med en signifikant reduksjon av glutaminkonsentrasjonen i muskelcellene. Videre blir perifere glutaminlagere hurtigere bygget ned under en katabolsk stressituasjon eller hos tumorbærende verter, hvorved aminosyren som energikilde fortrinnsvis fraktes til intestinum, henholdsvis til tumorene. Den akselererte nedbygning fører der til en utarming av glutamin som i sin tur har som resultat at glutamin mangler for enterocyttene og immunocyttene. Derfor ble det foreslått å betrakte glutamin som betinget essensiell aminosyre under katabolsk stressituasjon, som med et traume eller en sepsis (se EP-A-238,553).

Det er derfor fordelaktig ved behandlingen av stressede eller underernærte pasienter å foreta en ytterligere luminal (enteral) ernæring av tarmen med glutamin for å forbedre funksjonen for tarmbarrieren og immunstatusen. Konsentrasjonen av glutamin bør derved ligge i området 15-70 g og fortrinnsvis 20-50 g, spesielt 20-45 g per dagsdose. Hvis supplementsoppløsningen fremstilles kort før den tilsiktede administrering kan glutamin tilsettes i fri form eller som di- eller tripeptid med Ala og/eller Gly. Hvis det derimot tas sikte på en oppbevaring av den ferdige supplementsoppløsning og/eller en sterilisering av den ferdige supplementsoppløsning blir glutamin fortrinnsvis tilsatt i form av dipeptid med Ala eller Gly. I dette tilfellet relateres mengdeangivelsen til vektandelen av glutamin i det angjeldende dipeptid.

Det er kjent at underernærte eller kritisk, henholdsvis kronisk, syke utsettes for øket oksidativt stress slik dette kan observeres spesielt utpreget etter en ischemi/reperfusjonsskade. Derved skjer det en deregulering av enzymsystemet, noe som medfører en øket opptreden av toksiske oksygenradikaler. Som forsvar mot oksidativt stress opprettholder legemet under vanlige betingelser et reservoar av forskjellig reduserte forbindelser (= antioksidanter) som for eksempel askorbinsyre, karotinoider, dihydroliponsyre. Imidlertid kan også sporelementer, som selen og sink, virke som antioksidanter. Disse endogene antioksidanter er imidlertid ikke tilstrekkelige under en underernæring samt under kroniske sykdommer eller etter en intensiv stresshendelse som den kritiske syke kan være utsatt for, til å fange opp den høye konsentrasjon av de dannede frie radikaler, eller allerede i første rekke å forhindre disse. Dette bevirket at, innenfor rammen av en generalisert betennelse, det patologiske bildet av en systemisk inflammasjon økes ytterligere. Derfor er tilveiebirngelsen av en tilmålt tilførsel av antioksidanter også da på plass når virkningen til frie radikaler, og de derav følgende oksidative skader, skal motvirkes.

Videre er det kjent at antioksidanter under tilsidesettelse av friradikalene i organismen, med henblikk på deres regenerering, er avhengig av hverandre på synergistisk måte idet de danner en antioksidantspiral. Således oksideres for eksempel vitamin C, vitamin E, glutation og NADP og får etter reduksjon aktiviteten tilbake. En slik antioksidantspiral er også påvist for vekselvirkningen mellom vitamin C, E, selen og sink.

På grunn av denne gjensidig supplerende antioksidative virkning av forskjellige substrater er det derfor fornuftig å tilsette minst to av de nedenfor nevnte antioksidanter, fortrinnsvis imidlertid flere og særlig vitamin C og E, betakarotin samt sporelementene selen og sink, i kombinasjon med hverandre i oppfinnelsens supplement ved siden av de to andre essensielle substrater (glutamin og kortkjedede fettsyrer, henholdsvis deres forløpere).

Eksempler på antioksidanter er vitaminer med antioksidantegenskaper, som vitamin C eller vitamin E; aminosyrer eller aminosyrederivater med antioksidantegenskaper, som S-adenosylmetionin, cystein, cystin eller glutation; aminosulfonsyrer som taurin; sporelementer med antioksidantegenskaper, som selen eller sink; polyfenoler og karotenoider og fortrinnsvis p-karotin.

Ved underernærte, kronisk eller kritiske syke er behovet for vitamin C større enn hos friske. Således er det observert at askorbinsyrekonsentrasjonen i plasma hos intensivpasienter, på tross av tilførsel av over 2000 mg vitamin C per dag, likevel har ligget tydelig under normalverdien hos friske. Når det gjelder dyr med forbrenninger kan man ved tidlig tilførsel av større mengde askorbinsyre redusere den for nødsterapi nødvendige mengde væske. Da vitamin C også spiller en rolle ved syntesen av kollagen, er ved slike sykdomstilstander høye doser av askorbinsyre desto mer fordelaktige når det er nødvendig ved sårheling. Derfor kan de høye vitamin C doseringer i det enterale supplement I og II anses som en egnet utligning for de ellers hos underernærte, kroniske eller kritisk syke, opptredende vitamin C mangelfenomener. Per dagsdose kan derfor vitamin C i det enterale supplementet ifølge oppfinnelsen foreligge i en mengde i området 0,5-4 g og fortrinnsvis 1-2,5 g.

Det lipidoppløselige vitamin E (tokoferol) beskytter proteiner, nukleinsyre og frem for alt i membraner innebygde umettede fettsyrer mot oksidasjon pga. oksygenradikaler. Kritisk og kronisk syke oppviser meget lave vitamin E speil. Som vesentlig årsak for sekundære skader etter traumatisk betingede hodeskader hos mennesker anses skader pga. fri radikaler. Eksperimentelt kunne det fastslås at tidlige tilsetninger av a-tokoferol eller av a-tokoferol i kombinasjon med askorbinsyre, kan redusere innholdet av lipidperoksidasjonsprodukter i hjernen hvorved det utøves en beskyttende virkning mot utbredning av celleskader. Oppfinnelsens enterale supplementer kan derfor per dagsdose oppvise et vitamin E innhold på 0,2 -2 g, og fortrinnsvis 0,3-1,2 g.

I litteraturen finnes det mange hentydninger til at karotinoider og spesielt p-karotin, i tillegg til den kjente evnen til å fange opp aktiverte tilstander av triplets-, og singletoksygen, også kan fange opp peroksylradikaler og andre former for aktivt oksygen. Disse egenskaper er av betydning særlig ved perfusjonsskader. Man går derfor ut fra at pasienter med ischemi/reperfusjonsskader produserer betydelige mengder av singletoksygen i vevet, hvorved så betakarotin utgjør det spesifikke middel for å nøytralisere denne spesielt reaktive oksygenspesie. I en dagsdose av oppfinnelsens enterale supplementer I og II kan derfor P-karotin foreligge i en mengde på 5-80 mg, fortrinnsvis 10-60 mg.

Selen utgjøre, som strukturbestanddel av det aktive sentrum av glutationperoksidasen, en essensiell bestanddel av systemer av intracellulære antioksidanter. Dette selenavhengige enzymet spiller hovedrollen ved beskyttelsen av celler mot peroksidasjonsskader og særlig mot lipidperoksidasjon. Selen synes derved å spille en direkte rolle ved reguleringen av betennelsesprosesser.

Ved systemisk betennelsesreaksjoner eller sepsis undergår pasientene et sterkt oksidativ stress. Ved disse pasienter viser det seg derfor hurtig sterkt reduserte selennivåer som går sammen med økende renale tap, samt en reduksjon av peroksidaseaktiviteten og en økning av lipidperoksidasjonsprodukter. Enkelte pasienter med spesifikke sykdomsbilder er derved særlig utsatt: pasienter med forbrenninger, traumer samt hemodialysepasienter. Fortrinnsvis tar man derved, for det enterale supplementet, sikte på en daglig selendose på 0,2-1 mg og fortrinnsvis 0,2-0,6 mg for hos mangelsyke samt kronisk eller kritisk syke å oppnå en normalisering av forskjellige biologiske funksjoner.

Sink utgjør en essensiell kofaktor for mer enn 100 enzymer. Det kunne påvises at ved en sinkmangel påvirkes funksjonen til T-hjelpecellene og aktiviteten for de naturlige dreperceller. Utover dette kan man også observere hindring både av den antigenassosierte og immunregulatoriske funksjon av makrofager og også interleukin-1-frisetting. Aggresjonsstoffskifte hos mangelsyke, samt kritisk eller kronisk syke, er årsaken til et øket tap av sink med urinen. Hos pasienter med forbrenninger kan det også opptre en sinkmangel på grunn av tap via huden og hos traumapasienter på grunn av en øket diurese. Alt etter arten av sykdommen foreslås det en tilsetning av 15-40 mg sink. For å forbedre immunstatusen hos kritiske syke tar man derfor, for oppfinnelsens enterale supplement I og II, fortrinnsvis sikte på en daglig sinkdose på 10-60 mg, og særlig 20-40 mg.

Begrepet kortkjedet fettsyre (SCFA) omfatter i detalj eddiksyre, propionsyre, smørsyre og pentasyre (C2-5). Disse kan dannes ved mikrobiell fermentering av karbohydrater i gastrointestinalkanalen hos pattedyr. Butyrat forekommer på naturlig basis i mange frukter og grønnsaker. Den rikeste kilde er melkefett (smør) (3-4% butyrat) hvor den kan forekomme som ester av glyserol.

Acetat, propionat og butyrat dannes av tarmbakterier i så å si konstant molforhold på 60:25:15 og absorberes hurtig av den intestinale mukosa. De er relativt kaloririke og stoffskiftes i intestinalt epitel og i leveren og stimulerer vann- og natriumabsorpsjon i tykktarmen. De virker trofisk på den intestinale mukosa. I tillegg tjener de som næringsmiddel og virker som ekte essensielle substrater idet organfunksjonen svekkes når de mangler.

Forløpere for tilveiebringelsen av SCFA er ballaststoffene. Derfor kan man innvirke på dannelsen av SCFA via en endring av ballaststoffmengden. I motsetning til dette kan man via en fjerning av ballastsstoffene fra næringen redusere butyratkonsentrasjonen signifikant. Ut over dette har man kunnet påvise at butyrat utgjør det foretrukne energisubstratet for kolonocytter. Butyrat spiller også en rolle ved forebyggelsen av bestemte typer kolitt. Ved eksperimentelt korttarmsyndrom bevirker en tilsetning av butyrat til enteral næring en akselerert utstrømming av aminosyrer fra portåren, noe som antyder at butyrat hovedsakelig utøver sin trofiske virking i og via kolon. Man har også kunnet påvise at etter oral administrering av glyseroltributyrat i dagsdoser på 50-400 mg/kg kroppsvekt over et tidsrom på 3 uker kunne buytratkonsentrasjonen i plasma økes til nær 0,5 mmol uten at man kunne påvise toksiske bivirkninger (se B.A. Conley et al, i "Clinical Cancer Research", vol. 4, 629-634, 1998).

Derved kan man anta at kortkjedede fettsyrer, som butyrat, som ytterligere substrat i enterale supplementer I og II, kan bidra til en forbedring av fordøyelsen og absorpsjonen i tarmen. Derfor er disse forbindelser eller deres derivater som tributyrin, med en dagsdose på 0,5-10 g og fortrinnsvis 1-6 g til stede i oppfinnelsens supplement. For å understøtte forbedringen av immunstatusen hos mangelernærte samt hos kritisk og kronisk syke, trengs det en øket proliferering av irnmunceller, noe som betinger en øket synteserate for DNA og RNA. Under de etter et traume følgende infeksjoner består det derfor et øket behov for nukleotider for å tilfredsstille den nødvendige produksjon av irnmunceller. Syntesen til polynukleotidkjedene av DNA og RNA fra de tilsvarende energirike desoksyribonukleosid- henholdsvis ribonukleosidtrifosfater katalyseres av de angjeldende DNA-, henholdsvis RNA-polymeraser. De energirike desoksyribonukleosid- henholdsvis ribonukleosidtrifosfater oppstår via fosforyleringsreaksjoner fra de tilsvarende desoksyribonukleosid- henholdsvis ribonukleosidmonofosfater (= nukleotider).

Nukleotider utgjør altså viktige komponenter for syntesen av DNA og RNA. En behovstilfredsstillende nukleotidsyntese krever nødvendige mengder av puriner og pyrimidiner. Hos friske absorberes disse effektivt fra næringen der de vanligvis foreligger i en mengde på 1-2 g per dag. Puriner og pyrimidiner syntetiseres enten de-novo eller via gjenvinningsreaksjoner i nukleotidstoffskiftet (salvage-pathway), hvorigjennom intermediater fra nukleinsyrenedbrytningen reddes fra en total nedbrytning og kan anvendes igjen for ny oppbygging av nukleinsyre. Derved kan cellene spare store mengder energi.

Ved tilstrekkelig proteinopptak utgjør de-novo syntesen hos friske hovedkilden for opprettholdelsen av nukleotidtilgjengeligheten, hvorved glutamin er hoveddonor for nitrogen.

Hos mangelfullt ernærte og kritisk eller kronisk syke er den tilstrekkelige tilgjengeligheten av nukleinsyrer muligens begrenset da ekspresjonen av synteseenzymet i de-novo synteseveien under en katabol belastning åpenbart påvirkes, noe som kan føre til en utarming av nukleotider. En redusert tilgjengeligehet av nukleotider har derved til følge en innvirkning på T-cellefunksjonen, en reduksjon av aktiviteten for naturlige dreperceller, forsinkede Wirts-reaksjoner, en undertrykkelse av prolifereringen av lymfocytter samt en redusert interleukin-2-produksjon. Det kunne påvises at hos kritisk syke førte en fjerning av nukleotider fra næringen til en reduksjon av evnen til fagocytose samt gjorde clearance av eksperimentelt tilførte patogener dårligere. Ved et gjenopptak av nukleotider i næringstilførselen var de fleste av disse virkningene reversible.

I en foretrukket variant kan derfor oppfinnelsens enterale supplement for å understøtte og forbedre immunstatusen tilsettets forløpere for syntesen av DNA, RNA og/eller energirike fosfater, særlig i form av nukleotider, fortrinnsvis fra gjær. En dagsdose ligger fortrinnsvis i området 1,5-15 g, og særlig i området 2-6 g.

Ytterligere tilsetninger til oppfinnelsens enterale supplement kan være ribose, folsyre, B-vitaminer og lysofosfatidsyrer.

Glysin er en ikke-essensiell aminosyre og foreligger vanlig i alle oppløsninger for kunstig næring. Etter nøyere undersøkelser disponerer glysin over cytoprotektive samt antiinflammatoriske og antineoplastiske egenskaper. Man har i tillegg kunnet påvise at under en hypoksi (redusert (Vpartialtrykk) opprettholder glysin cellemembranens integritet og kan derved forhindre en frisetting av intracellulære enzymer. Etter administrering av lipopolysakkarider kan glysin hemme syntesene og frisettingen av proinflammatoriske cytokiner og eikosanoider i Kupfer-cellen i leveren idet de senker Ca-speilet i cytosol.

På grunn av sin Ca-antagonistiske effekt som på grunn av hemmevirkningen på dannelsen av proinflammatoriske cytokiner og eikosanoider (2- og 4-serie) fordelaktig innvirker på immunstatusen, kan fortrinnsvis glysin tilsettes til oppfinnelsens supplement i en mengde på 5-70 g, og særlig 10-40 g beregnet på en dagsdose. Hvis glysin anvendes sammen med glutamin som dipeptid, relateres mengdeangivelsen til vektandelen for glysin i dipeptidet.

I en spesielt foretrukket utførelsesform inneholder oppfinnelsen supplement beregnet på en dagsdose: 20-45 g, og særlig 30 g glutamin, 5-20 g, og særlig 10 g glysin, 1,5-5 g, og særlig 2 g nukleotider, 0,5-5 g, og særlig 1 g tributyrin, 5-50 g maltodekstrin, 2-30 g, og særlig 10 mg P-karotin, 200-1000 mg, og særlig 500 mg vitamin E, 500-2000 mg, og særlig 1500 mg vitamin C, 200-600 ug, og særlig 300 ug selen og 10-30 mg, og særlig 20 mg sink.

Det har i lang tid vært kjent at krom er satt i forbindelse med en forbedring av glukosetoleransen og at utnyttbarheten for glukose påvirkes ved krommangel. Man har videre kunnet påvise at ved ikke-insulinavhengig diabetes mellitus gikk behovet for insulin tilbake, noe som antyder at krom formår å øke insulinvirkningen.

Hos mangelfullt ernærte og kritisk, henholdsvis kronisk syke kan en sterk insulinresistens opptre slik at den ytterligere tilsetning av krom hos disse pasienter har vist seg som en fordelaktig, terapeutisk behandling. Man har videre kunnet vise at treverdig krom ikke er toksisk. Således demonstrerte en obduksjon at en kvinnelig pasient som fikk krom i parenteralform i 21 år ingen tegn til karcinogenegenskaper.

Det er derfor fordelaktig å sette opp til maksimalt 1 mg krom til det enteralt administrerte supplement i tillegg til parenteral delernæring.

Ytterligere mulige bestanddeler i oppfinnelsens supplementer er proteiner som kan være tilstede med opp til 30 g, beregnet på en dagsdose, og/eller ytterligere (utover innholdet av kortkjedede fettsyrer eller deres forløpere) fett som kan være tilstede ved opptil 45 g, beregnet på dagsdosen.

Proteiner anvendes fortrinnsvis i form av et proteinhydrolysat.

Ytterligere fett kan være middelskjedede og/eller langkjedede fettsyrer som kan være mettede og/eller umettede. Også derivater av disse fettsyrer, som salter, estere og særlig glyserolestere eller fosfolipider eller amider, kan anvendes. Middelskjedede fettsyrer oppviser 6-12 karbonatomer. Langkjedede fettsyrer oppviser 13-22 karbonatomer.

Lipider kan oppfylle oppgaver som går langt ut over deres funksjon som energibærer eller som cellulær strukturbestanddel. Lipider er å betrakte som farmakologisk aktive stoffer som under ernæringen stilles til disposisjon. Dette gjelder særlig de flere ganger umettede fettsyrer (PUFA'er).

Med det enterale opptak av økede mengder av n-3 flere ganger umettede fettsyrer (n-3 PUFA'er) slik de for eksempel finnes i fiskeoljer som eikosapentaensyre (EPA) og dokosaheksaensyre (DHA) endrer forholdet seg fira n-3- til n-6-PUFA'er i fosfolipidspektere til fordel for n-3-PUFA'er. Dette har innvirkning på immunfunksjonen, hvorved i det vesentlige to virkninger gjør seg gjeldende som i tillegg kan underligge en gjensidig påvirkning:

1. En endring av membranfluiditeten, og

2. En endring av frisettingen av membranbundne lipider som oppstår ved hydrolyse av membranstående fosfolipider.

Til 1): Endringer av fiuiditeten kan påvirke reseptorbindingen av cytokiner samt ytterligere agonister. Tilstanden for membranfluiditet har i tillegg innflytelse på den intracellulære signaloverføring, som for eksempel innvirker på aktiviteten av G-proteiner og deretter kan føre til aktivitetsendring av enzymsystemer (adenylatkinase, fosfolipase A2, fosfolipase C). I tillegg er flere ganger umettede fettsyrer viktige forløpere for dannelse av såkalte "second messenger" som diacylglyserol og ceramider. Anvendelsen av fiskeolje er derfor forbundet med prinsipielle endringer i den intracellulære signaltransduksjon som kan utøve innflytelse på produksjonen og frisettingen av cytokiner, interleukiner samt interferoner.

Til 2): Under innflytelse av enzymfosfolipase A2kan PUFA'er settes fri fra membranfosfolipider. Etter hydrolyse kommer de til betydning som forløpere for dannelse av lipidmediatorer. I cyklooksygenase- og lipoksygenaseveien omdannes flere ganger umettede fettsyrer til eikosanoider. De viktigste fordeler for de fra n-3 PUFA'er avledede eikosanoider kan, i sammenligning med de fra n-6 PUFA'er stammene eikosanoider, sammenfattes som følger: 1. Det i cyklooksygenaseveien fra eikosapentaensyre (EPA) avledede tromboksan A3(TxA3) har en lavere aggregerende, og derved protrombotisk, virkning på trombocytter enn TxA2som stammer fra n-6 PUFA'er. 2. EPA blir i lipoksygenaseveien omdannet til LTB5som har en vesentlig lavere aktivitet enn LTB4(fra n-6 PUFA'er) og som derved induserer en lydelig redusert kjemotaksisk indusert migrering samt en lavere endotelial adherens av immunokompetente celler. 3. Det fra en n-3 PUFA'er avledede PGE2har en tydelig lavere immunundertrykkende virkning enn PGE2som stammer fra n-6 PUFA'er.

Via disse virkningsmekanismer påvirker n-3 PUFA'er de under et traume eller en infeksjon påvirkede immunresponser på to måter:

1. Det skjer en reduksjon av den hyppig bestående hyperinflammasjon.

2. Under betingelser for stresstoffskifte skjer det en styrking av de immunologiske forsvarsfunksj oner.

Til 1): Det kunne påvises at hyperinflammatoriske prosesser kan svekkes ved øket inngivelse av n-3 fettsyrer i forhold til n-6 fettsyrer. Særlig reduserte EPA frisettingen av proinflammatorisk virksomme cytokiner som U-l, 11-6 og TNF-a samt -p. I tillegg førte tilførselen av fiskeolje til en redusert frisetting av proinflammatoriske substanser som leukotrien B40g PAF samt til en redusert lokal dannelse av tromboksan A2. Særlig når det gjelder Morbus Crohn og Colitis ulcerosa har man kunnet påvise at på grunn av dietisk tilførsel av fiskeolje kunne bestående tegn på inflammasjon mildnes.

Til 2: Hos kritiske syke finnes det tegn til forbedret innflytelse av n-3 PUFA'er på de cellulære forsvarreaksjoner som bringer reduksjonen av prostaglandiner fra 2er serien (f.eks. PGE2) i forbindelse med en redusert feedback-hemming og en dermed forbundet "boostereffekt" på de cellulære forsvarsfunksj oner. Denne antagelse støttes av funn som viser at tilførsel av n-3 PUFA'er under SIRS eller sepsis øket cytokinproduksjonen, optimaliserer antigenpresentasjonen, forsterker splenocyttprolifereringen, forbedrer evnen til opsonisering og reduserer mortaliteten.

Fordelene ved enteral administrering av n-3 PUFA'er kan sammenfattes som følger:

1. Reduksjon av den inflammatoriske immunrespons.

2. Gjenoppretting av forsvarsfunksj onen av immunokompetente celler ved reduksjon av stressindusert PGE2-frisetting.

3. Antiarrytmiske egenskaper.

4. Antitrombotiske egenskaper.

5. Opprettholdelse av mikrosirkulasjonen.

Av denne grann består fettandelen (maksimalt 45 g fett) i supplement II ved siden av middelskjedede triglyserider (MCT) fortrinnsvis av fiskeoljer som, som kjent, er rike på n-3 fettsyrene i EPA og DHA. N-3 fettsyrene foreligger derved i triglyseridform. Fortrinnsvis kan supplement II så oppvise et innhold av n-3 fettsyrer i området 5-15 g og helt spesielt i området 6-10 g, beregnet på en dagsdose. Fortrinnsvis bør en eller flere fiskeoljer enten anvendes enkeltvis eller i et slikt forhold til hverandre at forholdet n-3 fettsyrer: n-6 fettsyrer utgjør 1:1.

I en spesielt foretrukket utførelsesform inneholder oppfinnelsens supplement, beregnet på en dagsdose: 20-45 g, og særlig 30 g glutamin, 5-20 g, og særlig 10 g glysin, 1,5-5 g, og særlig 2 g nukleotider, 0,5-5 g, og særlig 1 g tributyrin, 5-100 g, og særlig 90 g maltodekstrin, 2-30 g, og særlig 10 mg P-karotin, 200-1000 mg, og særlig 500 mg vitamin E, 500-2000 mg, og særlig 1500 mg vitamin C, 200-600 ug, og særlig 300 ug selen og 10-30 mg, og særlig 20 mg sink, 200-600 ug, og særlig 400 ug krom, 15-30 g, og særlig 20 g proteinhydrolysat, til sammen 15-30 g, og særlig 22 g ytterligere fett og derav 7-12 g, og særlig 10 g middelskjedede fettsyrer og 4-8 g, og særlig 6 g n-3-fettsyrer fra fiskeolje med et n-3:n-6 forhold på >1:1, videre vitaminer, sporelementer og mineralstoffer.

Eksempel 1 (tilsvarende supplement I):

Et supplement for enteral administrering til den mangelernærte eller kritisk, henholdsvis kronisk, syke i tillegg til en parenteral fullnæring eller i tillegg til enteral/oral ernæring oppviste for behandlingens begynnelse, beregnet på en dagsdose, følgende sammensetning:

Volum: 500 ml

Antioksidanter:

Supplementet inneholder ca. 250 kcal og oppviste en kaloridensitet på ca. 0,5 kcal/ml, en osmolalitet på 500 mosmol/kg vann og en osmolaritet på 455 mosmol/1 vann.

Eksempel 2 (tilsvarende supplement II):

Et flytende supplement for enteral administrering til en mangelfullt ernært eller kritisk, henholdsvis kronisk, syk i tillegg til en parenteral delernæring eller i tillegg til en enteral/oral ernæring oppviste, beregnet på en dagsdose, følgende sammensetning:

Volum: 1000 ml

Supplementet inneholdt over ca. 800 kcal og oppviste en kaloridensitet på ca. 0,8 kcal/ml, en osmolalitet på 530 mosmol/kg vann og en osmolaritet på 425 mosmol/1 vann. Vekt% forholdet protein:karbohydrat:fett utgjorde tilnærmet 30:45:25. Supplement II inneholdt utover dette ytterligere vitaminer og sporelementer samt mineralstoffer i mengder som korrelerte med energiinnholdet.

Eksempel 3: Dette eksempel beskriver innflytelsen av administreringen av oppfinnelsens blanding på plasmanivået hos operasjonspasienter

Kirurgiske pasienter fikk fra den første dag postoperativt i løpet av 10 dager daglig 1500 ml av den nedenfor beskrevne blanding kontinuerlig ved hjelp av en ernæringspumpe.

Dagsdosen for denne blanding omfattet 30 g glutamin, 10 g glysin, 224 g maltodekstrin, 1 g tributyrin, 10 mg P-karotin, 1500 mg Vitamin C, 500 mg Vitamin E, 300 ug selen, 20 mg sink, 68 g melkeproteinhydrolysat og 65 g fett, derav 6 g n-3-fettsyrer fra fiskeolje.

Det ble tatt blodprøver av pasienten før operasjonen, den første dag etter operasjonen (før påbegynnelse av supplering med testoppløsning) samt den femte og ellevte dag etter operasjonen. Deretter ble innholdet av utvalgte substrater bestemt i plasma.

Tabellen viser forløpet av det bestemte plasmanivå hva angår glutamin, sink, selen, p-karotin, vitamin C og a-tokoferol på dagen før operasjonen, henholdsvis den første, femte og ellevte dag etter operasjonen (Pre-OP, POD1, POD5 henholdsvis POD 11).

Resultatene viser at det i alle tilfeller i det minste ble oppnådd en normalisering av plasmanivået og ved enkelte nøkkelsubstrater sågar en tydelig økning, henholdsvis forbedring, i forhold til utgangssituasjonen. Resultatene viser videre at nøkkelsubstratene opptas av mennesker i tarm og derved bidrar til forbedring av pasientenes antioksidative status.

Claims (25)

1. Enteralt administrert supplement for opprettholdelse eller gjenoppretting av den intestinale tarmbarriere hos kritisk eller kronisk syke samt underernærte,karakterisert vedat det oppviser et totalenergiinnhold per dagsdose på opp til 4185 kJ (1000 kcal) og at det som oppløsning, alt beregnet på en dagsdose, inneholder: a) glutamin og/eller glutaminforløpere valgt fra gruppen bestående av glutaminestere, glutaminamider, N-alkylerte glutaminer, glutaminsalter, ketoforløpere av glutamin eller kortkjedede, glutaminholdige peptider i en mengde i området 15-70 g, hvorved mengdeangivelsene ved glutaminforløpere relateres til glutaminandelen, b) minst to representanter fra gruppen av stoffer som virker som antioksidanter valgt fra gruppen bestående av vitaminer, aminosyrer, aminosyrederivater, aminosulfonsyrer, sporelementer, polyfenoler og karotenoider, og c) kortkjedede fettsyrer med 2-5 karbonatomer og/eller salter eller estere som forløpere for kortkjedede fettsyrer med 2-5 karbonatomer i en mengde på 0,5-10 g, hvorved mengdeangivelsen ved forløperne for de kortkjedede fettsyrer relateres til andelen av kortkjedede fettsyrer.

2. Supplement ifølge krav 1,karakterisert vedat det omfatter en dagsdose på 200-1000 ml, fortrinnsvis 500 ml.

3. Supplement ifølge krav 1,karakterisert vedat det oppviser et totalenergiinnhold per dagsdose på opptil 1674 kJ (400 kcal) og oppviser en dagsdose på opptil 500 ml.

4. Supplement ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat det foreligger sterilisert og i bruksferdig, flytende form.

5. Supplement ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4,karakterisert vedat det inneholder glutamin og/eller glutaminforløpere, fortrinnsvis i form av kortkjedede, glutaminholdige peptider, spesielt i form av dipeptider, i området 20-45 g, beregnet som glutamin og relatert til en dagsdose.

6. Supplement ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5,karakterisert vedat det inneholder forløpere av kortkjedede fettsyrer i form av glyserolestere av kortkjedede fettsyrer, spesielt foretrukket tributyrin.

7. Supplement ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6,karakterisert vedat antioksidantene er valgt fra gruppen Vitamin C, Vitamin E, S-adenosylmetionin, cystein, cystin, glutation, taurin, selen, sink, polyfenoler og karotenoider, særlig P-karotin.

8. Supplement ifølge krav 7,karakterisert vedat den inneholder antioksidanten vitamin C med et innhold i området 0,5-4 g og/eller Vitamin E med et innhold i området 0,2-2 g og/eller p-karotin med et innhold i området 5-80 mg, og/eller selen med et innhold i området 0,2-1 mg, fortrinnsvis 0,3-0,6 mg, og/eller sink med et innhold i området 10-60 mg, alt beregnet på en dagsdose.

9. Supplement ifølge krav 7,karakterisert vedat det i kombinasjon inneholder antioksidantene Vitamin C, Vitamin E, P-karotin, selen og sink.

10. Supplement ifølge et hvilket som helst av kravene 1-9,karakterisert vedat det i tillegg inneholder forløpere for syntesen av DNA, RNA og energirike fosfater.

11. Supplement ifølge krav 10,karakterisert vedat forløperne er de tilsvarende nukleotider.

12. Supplement ifølge krav 11,karakterisert vedat det inneholder nukleotidene med et innhold i området 1,5 til 15 g, beregnet på en dagsdose.

13. Supplement ifølge et hvilket som helst av kravene 1-12,karakterisert vedat det i tillegg inneholder et eller flere stoffer fra gruppen ribose, folsyre, B-vitaminer og lysofosfatidsyre.

14. Supplement ifølge krav 1,karakterisert vedat det inneholder glysin som stoff med Ca-antagonistisk virkning.

15. Supplement ifølge krav 14,karakterisert vedat det inneholder glysin med et innhold i området 5-70 g, beregnet på en dagsdose.

16. Supplement ifølge et hvilket som helst av kravene 1-15,karakterisert vedat det, beregnet på en dagsdose, inneholder: 20-45 g glutamin, 5-20 g glysin, 1,5-5 g nukleotid, 0,5-5 g tributyrin, 5-50 g maltodekstrin, 2-30 mg p-karotin, 200-1000 mg Vitamin E, 500-2500 mg Vitamin C, 200-600 jig selen og 10-30 mg sink.

17. Supplement ifølge et hvilket som helst av kravene 1-16,karakterisert vedat det i kombinasjon med en parenteral administrert fullnæring tjener som kunstig ernæringssystem for en underernært eller kritisk eller kronisk syke.

18. Supplement ifølge et hvilket som helst av kravene 1-17,karakterisert vedat det, beregnet på en dagsdose, omfatter ytterligere proteiner med et innhold opp til 30 g og/eller fett med et innhold opp til 45 g, og/eller krom med et innhold opp til 1 mg.

19. Supplement ifølge krav 18,karakterisert vedat det inneholder de ytterligere proteiner i form av et proteinhydrolysat.

20. Supplement ifølge krav 18 eller 19,karakterisert vedat de ytterligere fett omfatter fettsyrer av middels kjedelengde.

21. Supplement ifølge et hvilket som helst av kravene 18-20,karakterisert vedat de ytterligere fettene omfatter et høyt innhold av n-3-fettsyrer.

22. Supplement ifølge krav 21,karakterisert vedatn-3-fettsyrene omfatter eikosapentaensyre og/eller dokosaheksaensyre.

23. Supplement ifølge krav 21 eller 22,karakterisert vedat fettet omfatter en fiskeolje eller en blanding av forskjellige fiskeoljer.

24. Supplement ifølge et hvilket som helst av kravene 18-23,karakterisert vedat det beregnet på en dagsdose inneholder: 20-45 g glutamin, 5-20 g glysin, 1,5-5 g nukleotid, 0,5-5 g tributyrin, 5-1000 g maltodekstrin, 2-30 mg p-karotin, 200-1000 mg Vitamin E, 500-2000 mg Vitamin C, 200-600 ug selen, 10-30 mg sink, 200-600 ug krom, 15-30 g proteinhydrolysat, til sammen 15-30 g ytterligere fett, derav 7-12 g middelskjedefettsyrer og 4-8 g n-3-fettsyrer fra fiskeoljer med et n-3/n-6-forhold > 1:1, videre vitaminer, sporelementer og mineralstoffer.

25. Anvendelse av komponentene a) til c) ifølge krav 1, for fremstilling av et enteralt administrert supplement for behandling av parenteralt ernærte pasienter uten kontraindikasjon for den enterale substrattilførsel ved samtidig høygradsintoleranse ovenfor konvensjonelle enterale næringsoppløsninger, eller ved mindre uttalt intoleranse ovenfor tradisjonelle enterale næringsoppløsninger, for behandling ved mangelernæring og/eller ved omfattende abdominalkirurgi, for behandling av pasienter som må faste før diagnostiske prosedyrer og før operative inngrep, for behandling av inflammatoriske tarmsykdommer, mukositt, stomatitt, ved korttarmsyndromet og ved akutt pankreatitt.