ES2223015T3 - Suplemento de administracion enteral para la alimentacion parenteral o la alimentacion parcial enteral/oral en enfermos criticos, enfermos cronicos y personas desnutridas. - Google Patents

Suplemento de administracion enteral para la alimentacion parenteral o la alimentacion parcial enteral/oral en enfermos criticos, enfermos cronicos y personas desnutridas.

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ES2223015T3 ES01994656T ES01994656T ES2223015T3 ES 2223015 T3 ES2223015 T3 ES 2223015T3 ES 01994656 T ES01994656 T ES 01994656T ES 01994656 T ES01994656 T ES 01994656T ES 2223015 T3 ES2223015 T3 ES 2223015T3
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Abstract

Suplemento de administración enteral para conservar o restablecer la barrera intestinal de enfermos críticos o crónicos, así como de personas desnutridas, caracterizado porque presenta un contenido total de energía por dosis diaria de hasta 4.185 kJ (1.000 kcal) y contiene como solución, en cada caso respecto a una dosis diaria: a) Glutamina y/o precursores de glutamina seleccionados del grupo compuesto por ésteres de glutamina, amidas de glutamina, glutaminas N-alquiladas, sales de glutamina, precursores ceto de la glutamina o péptidos de cadena corta que contienen glutamina, en una cantidad comprendida en el intervalo de 15 a 70 g, refiriéndose los datos cuantitativos en el caso de los precursores de glutamina a su proporción de glutamina, b) al menos dos representantes del grupo de las sustancias que actúan de antioxidantes, seleccionados del grupo formado por vitaminas, aminoácidos, derivados de aminoácidos, ácidos aminosulfónicos, oligoelementos, polifenoles y carotenoides, y c) ácidos grasos de cadena corta con dos a cinco átomos de carbono y/o sales o ésteres como precursores de ácidos grasos de cadena corta con dos a cinco átomos de carbono, en una cantidad de 0, 5 a 10 g, refiriéndose los datos cuantitativos en el caso de los precursores de los ácidos grasos de cadena corta a su proporción de ácidos grasos de cadena corta.

Description

Suplemento de administración enteral para la alimentación parenteral o la alimentación parcial enteral/oral en enfermos críticos, enfermos crónicos y personas desnutridas.
La presente invención se refiere a una alimentación complementaria (denominada en los sucesivo suplemento) que se ha de administrar o se puede administrar por vía enteral adicionalmente a una alimentación oral insuficiente o parenteral a enfermos críticos (pacientes bajo cuidados intensivos o pacientes quirúrgicos), enfermos crónicos o personas desnutridas, con la cual se deben evitar, en el sentido de una protección, o tratar, tras su aparición, graves trastornos de la barrera intestinal.
En el sentido de la invención, la barrera intestinal no sólo comprende las capas epiteliales de la mucosa intestinal sino también la microflora, el peristaltismo, la producción de moco, así como la defensa inmune regional como componente del "gut associated lymphoid tissue" (GALT, tejido linfoide asociado al intestino). La barrera intestinal representa de este modo la primera línea de defensa frente a la amenaza que supone el paso de gérmenes patógenos y toxinas, denominado en los sucesivo translocación. La importancia de su "cuidado" ya se mostró en relación con la dietoterapia enteral temprana del enfermo crítico.
Los trastornos graves de otras funciones orgánicas, como, en especial, del corazón, el pulmón y los riñones, se pueden compensar hoy en día en gran parte por trasplantes de órganos u otras intervenciones terapéuticas. Este no es el caso del intestino. Por consiguiente, el "intestino", con sus funciones de barrera vitales, con frecuencia se convirtió en el órgano crítico para el pronóstico de los grupos de pacientes antes mencionados.
Se consideran enfermos críticos o enfermos muy graves en el sentido de la invención pacientes con cuadros clínicos como los que se dan, por ejemplo, en el caso de infecciones y traumatismos graves, politraumatismos, daños agudos por radiación, quemaduras graves, pero también en el caso de operaciones de gran magnitud, y que van acompañados de trastornos de las funciones vitales como, por ejemplo, la respiración, la estabilidad circulatoria o las funciones excretoras. Se consideran enfermos crónicos en el sentido de la invención pacientes con cuadros clínicos consuntivos crónicos benignos o malignos que transcurren sin amenaza para las funciones vitales. También estos pacientes a menudo sólo pueden absorber de forma insuficiente una alimentación enteral/oral convencional debido a deficiencias en la digestión y en la asimilación, como, por ejemplo, en el caso de enfermedades intestinales inflamatorias crónicas con el sistema inmune suprimido (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) o, por ejemplo, en pacientes con tumores. Se consideran personas desnutridas en el sentido de la invención pacientes que por los motivos más diversos no pueden ingerir alimento suficiente, como, por ejemplo, los pacientes geriátricos desnutridos.
Se han logrado grandes avances en el cuidado inicial de los pacientes muy traumatizados. Esto se ha documentado de forma convincente con una reducción de la mortalidad temprana de estos pacientes. Sin embargo, todavía persiste el riesgo de mortalidad tardía en los pacientes críticos muy traumatizados debido a la alta incidencia de infecciones generalizadas y de fallos multiorgánicos (FMO). El colapso de la barrera intestinal del tracto gastrointestinal se reconoció como el punto clave para la entrada de agentes patógenos y toxinas. Después de la "translocación" de bacterias vivas, así como de toxinas, a través de la pared intestinal hacia la circulación portal también se produce, en consecuencia, su absorción en otros órganos, tales como el hígado y el pulmón. Especialmente las células de Kupffer del sistema reticuloendotelial del hígado, así como los macrófagos alveolares del pulmón, participan en la mediación de la respuesta de alarma que se desarrolla a continuación. Se conocen como los lugares de producción de mediadores flogogénicos como, por ejemplo, las interleucinas Il-1, Il-2, el factor de necrosis tumoral TNF-\alpha y la prostaglandina E_{2}. Estos mediadores son la causa y los moduladores de una reacción inflamatoria generalizada clínicamente imponente, que en lo sucesivo se denomina "Systemic Inflammatory Response Syndrome" (SIRS, síndrome de la respuesta inflamatoria sistémica). Los conceptos acerca de la inflamación sistémica de origen visceral se resumieron de forma muy simplificada con la tesis del "intestino como iniciador" y el "hígado como motor" del fallo multiorgánico.
Según los conocimientos más recientes, los factores dietoterapéuticos, como, por ejemplo, los estados de desnutrición o la falta de una alimentación enteral, fomentan el desarrollo de los fenómenos de translocación bacteriana. Esto es válido especialmente para el enfermo crítico que, debido a una hipoperfusión intestinal recurrente y la formación consecutiva de radicales libres durante la reperfusión, está expuesto a un alto riesgo de sufrir un trastorno de la barrera intestinal. Cada vez está más claro que las medidas de alimentación enteral pueden contribuir de forma importante a la conservación de la estructura y función de la mucosa intestinal. Además existen datos unívocos que indican que mediante un aporte enteral de sustratos se pueden minimizar los riesgos de una translocación bacteriana, así como las infecciones sistémicas que resultan de ella. Las posibles ventajas de la alimentación enteral temprana del enfermo crítico se pueden resumir actualmente en 4 puntos:
1. La alimentación enteral temprana del enfermo crítico contribuye a la protección de la barrera intestinal, así como a su regeneración tras un traumatismo mucosal precedente (en el caso de, por ejemplo, una hipoperfusión visceral) y reduce la incidencia de infecciones, así como de disfunciones orgánicas, debido a la reducción de los fenómenos de translocación intestinal.
2. La alimentación enteral mínima iniciada postraumáticamente en el plazo de unas horas conduce a una menor liberación de hormonas de estrés y de mediadores y, con ello, a una menor respuesta de alarma que, en consecuencia, se traduce en un menor gasto de energía y en un menor catabolismo del paciente.
3. La elección de la vía de administración enteral más fisiológica, que incluye el "efecto de primer paso" visceral, tiene como consecuencia una mejora de la utilización del sustrato y
4. un aumento de la tolerabilidad del sustrato. El aumento en la utilización del sustrato se manifiesta finalmente, además de en una homeostasis del sustrato más favorable y una mejora de la síntesis visceral de proteínas, en una optimización del estado nutricional. La mejora de la tolerabilidad del sustrato se manifiesta clínicamente en una menor frecuencia de efectos secundarios. Esto afecta especialmente a los órganos viscerales, tales como el páncreas, el hígado y el intestino, y se manifiesta en un menor aumento de los parámetros de integridad, así como en una capacidad de absorción intestinal mejor conservada. Asimismo se observó repetidas veces una reducción de la incidencia de hemorragias gastrointestinales.
Por lo tanto, según la opinión actual, la alimentación de enfermos críticos no debe basarse en evitar totalmente el tracto intestinal mientras el intestino todavía pueda desempeñar sus funciones al menos parcialmente. Esto también se puede aplicar a pacientes con enfermedades crónicas, especialmente a aquellos con enfermedades intestinales inflamatorias.
Sin embargo, los enfermos críticos, así como los enfermos crónicos con enfermedades intestinales inflamatorias, a menudo presentan una tolerancia gastrointestinal tan sólo insuficiente para grandes volúmenes de soluciones nutritivas enterales convencionales. Esto es válido especialmente para las cantidades necesarias de portadores de calorías y de nitrógeno (glucosa, grasa, aminoácidos). Los volúmenes de las soluciones nutritivas convencionales necesarios para una administración enteral que cubra las necesidades se encuentran típicamente entre 1,5 y 2 litros para una dosis diaria (alimentación por sonda), y estos pacientes prácticamente no los toleran ni siquiera cuando la solución nutritiva se administra mediante la vía de administración yeyunal. La administración gástrica a menudo es especialmente problemática debido a trastornos en el vaciamiento gástrico.
Tanto los enfermos críticos como los crónicos sufren además una fuerte y prolongada sobrecarga del metabolismo, el síndrome de postagresión, que, junto con una mayor necesidad de energía en reposo, está relacionado con un estado catabólico. Esto conduce a una mayor necesidad de macro- y micronutrientes seleccionados, como, por ejemplo, glutamina o vitaminas definidas y oligoelementos. Su carencia viene acompañada de fuertes limitaciones de las funciones inmunes y orgánicas, y causa un aumento de la morbilidad y mortalidad.
El abastecimiento insuficiente de los enfermos críticos y crónicos con nutrientes definidos para conservar o restablecer la barrera intestinal se basa, pues, por una parte, en un aporte enteral que sólo es posible de forma insuficiente y, por otra, en la mayor necesidad de estos sustratos. En el caso de pacientes muy desnutridos también se puede producir una translocación por déficit de sustratos y trastorno consecutivo de la barrera intestinal que también en estos pacientes puede conducir a una inflamación sistémica que, si bien se manifiesta gradualmente de forma menos pronunciada que en los enfermos críticos y crónicos, puede conducir igualmente a complicaciones infecciosas.
Hasta ahora, los sustratos importantes que protegen la barrera intestinal se suministran predominantemente por vía parenteral. Por esta vía, sin embargo, no se pudo lograr la influencia protectora y terapéutica deseada sobre la barrera intestinal.
Se han descrito ya sustratos que se pueden administrar por vía enteral. Así, el documento EP-A-875.155 da a conocer una bebida perioperatoria que, además de hidratos de carbono, contiene glutamina o un precursor de la glutamina. Por el documento WO-A-98/41.216 se conoce una composición para la prevención de la esteatosis hepática que, además de un formador de complejos para ácidos biliares, puede contener un inmunonutriente.
Por el documento WO-A-92/09277 se conoce una composición que se puede administrar por vía oral o parenteral que, además de L-glutamina libre, contiene al menos un derivado de la L-glutamina y, dado el caso, al menos un precursor de la L-glutamina.
Esta invención se basa en el objetivo de proporcionar un suplemento que se ha de administrar o se puede administrar por vía enteral adicionalmente a una alimentación parenteral parcial o total o adicionalmente a una alimentación enteral/oral insuficiente a un enfermo crítico y crónico o a una persona desnutrida, para conservar o restablecer la función de la barrera intestinal. Otro objetivo consiste en proporcionar un sistema de alimentación adaptado a la situación de tensión actual, formado por una alimentación parenteral y enteral. Con él debe lograrse evitar la amenaza de un "fallo intestinal", disminuir la incidencia de infecciones y estados de fallo orgánico, reducir la mortalidad y minimizar el periodo de tiempo en el que sea necesaria una alimentación parenteral en enfermos críticos y crónicos o en pacientes desnutridos.
De forma general, estos objetivos se alcanzan proporcionando un suplemento que se ha de administrar por vía enteral adicionalmente a una alimentación parenteral parcial o total o adicionalmente a una alimentación enteral/oral insuficiente y que está acondicionado de manera que a) los sustratos administrados por vía enteral con efecto protector/terapéutico sobre la barrera intestinal estén separados del aporte de los sustratos necesarios cuantitativamente para cubrir las necesidades de energía y proteínas; b) esté asegurada la oferta "luminal" (enteral) necesaria de los sustratos protectores/terapéuticos; c) estén aseguradas las dosificaciones protectoras/terapéuticas; y d) los sustratos protectores/terapéuticos se administren en una "unidad", es decir, en una composición cuantitativa definida, puesto que sus efectos óptimos están vinculados a la disponibilidad adecuada isocrónica de todos los sustratos individuales.
Estos objetivos se alcanzan en particular añadiendo al suplemento de administración enteral, respecto a una dosis diaria, una combinación de a) glutamina y/o precursores de glutamina, en una cantidad comprendida en el intervalo de 15 a 70 g, b) al menos dos representantes del grupo de la clase que actúa de antioxidantes y c) ácidos grasos de cadena corta y/o precursores de ácidos grasos de cadena corta, especialmente tributirina, en una cantidad comprendida en el intervalo de 0,5 a 10 g, junto con, dado el caso, otros inmuno-/farmaconutrientes adicionales que se rigen por el cuadro clínico correspondiente.
Por la expresión precursores de glutamina se entienden compuestos que contienen glutamina que se libera mediante actividades metabólicas. Ejemplos de precursores de glutamina son derivados de la glutamina, tales como ésteres, amidas, glutamina N-alquilada, sales o precursores ceto de la glutamina, tales como \alpha-cetoglutarato, así como péptidos de cadena corta con contenido en glutamina, tales como di- a decapétidos, preferentemente tripéptidos, y muy preferentemente dipéptidos. Ejemplos de tripéptidos son X-Gln-X', X-X'-Gln y X-Gln-Gln, representando X y X' aminoácidos presentes en la naturaleza.
Se prefieren los tripéptidos Ala-Gln-Ala, Ala-Ala-Gln, Ala-Gln-Gln, Gly-Gln-Gly, Gly-Gly-Gln, Gly-Gln-Gln, Ala-Gln-Gly, Gly-Gln-Ala, Ala-Gly-Gln y Gly-Ala-Gln.
Ejemplos de dipéptidos son X-Gln, representando X aminoácidos presentes en la naturaleza. Se prefieren los dipéptidos Ala-Gln y Gly-Gln.
En el caso de los precursores de glutamina, los datos cuantitativos se refieren a la proporción de glutamina en estos precursores.
Por la expresión ácidos grasos de cadena corta se entienden ácidos carboxílicos con dos a cinco, preferentemente dos a cuatro, átomos de carbono. Ejemplos de ellos son el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido \alpha-metilpropiónico, el ácido pentanoico (ácido valérico) y, en especial, el ácido butírico.
Por la expresión precursores de ácidos grasos de cadena corta se entienden compuestos que contienen ácidos grasos de cadena corta que se liberan mediante actividades metabólicas. Ejemplos de ellos son sales o ésteres de ácidos grasos de cadena corta. Los ésteres pueden derivar de alcoholes mono- o polifuncionales. Ejemplos de ésteres son el éster metílico o etílico, fosfolípidos o, en especial, ésteres de glicerina. Los ésteres de alcoholes polifuncionales también pueden contener ácidos grasos de cadena media o larga, además de los de cadena corta. En el caso de los ésteres de alcoholes polifuncionales con diferentes ácidos grasos, todos los restos de ácido derivan preferentemente de ácidos grasos de cadena corta.
Se prefieren los ésteres de glicerina de ácidos grasos de cadena corta, y se prefiere especialmente la tributirina (= triéster de glicerina del ácido butírico). En el caso de los precursores de ácidos grasos de cadena corta, los datos cuantitativos se refieren a la proporción de ácidos grasos de cadena corta en estos precursores.
Por el término inmuno-/farmaconutrientes se entienden componentes de sustancias nutritivas que están incluidos en la oferta total diaria de sustancias nutritivas procedente de la administración enteral y, dado el caso, parenteral en concentraciones mayores de lo que corresponde a la dosis diaria recomendada según RDA (Recommended Dietary Allowances). Este concepto de una alimentación con inmuno-/farmaconutrientes que actúa adicionalmente a la alimentación parenteral o adicionalmente a una alimentación oral/enteral parcial directamente sobre la mucosa intestinal y, a través de la vena porta, sobre el hígado sirve para compensar la disminución de la concentración de sustratos provocada localmente por la situación de tensión y la limitación o pérdida de funciones metabólicas vitales relacionada con ella, para apoyar o regular de forma ventajosa el sistema inmune y/o determinados procesos metabólicos bioquimicos/fisiológicos y para asegurar la integridad de la barrera intestinal.
Por el término dosis diaria se entiende el volumen del suplemento de acuerdo con la invención que se ha de administrar en cada caso de aplicación. Las dosis diarias típicas pueden ascender a hasta 2.000 ml, aunque se encuentran preferentemente en el intervalo de 200 a 1.000 ml y muy preferentemente entre 400 y 500 ml.
El suplemento de acuerdo con la invención sirve, pues, de alimentación complementaria que se ha de administrar o se puede administrar por vía enteral para todos los colectivos de pacientes antes mencionados en los que la alimentación se ha de asegurar por vía parenteral o sólo se puede realizar parcialmente por vía enteral/oral. El suplemento de acuerdo con la invención permite ahora una mejora decisiva de las funciones de la barrera intestinal y, con ello, del pronóstico de los pacientes, siempre que éste venga determinado por las funciones de la barrera intestinal. La práctica realizada hasta la fecha de la alimentación enteral temprana o de la alimentación enteral mínima no pudo hacer esta contribución terapéutica puesto que estaba orientada principalmente al aporte cuantitativamente seguro de energía y proteínas. Sólo el suplemento de acuerdo con la invención proporciona los sustratos que son imprescindibles para la conservación de la estructura y función de los tejidos de proliferación rápida, tales como las células de la mucosa o de las células inmunocompetentes, en las concentraciones y relaciones cuantitativas necesarias. Es el aporte enteral de altas dosis de los sustratos descritos a continuación en el suplemento de acuerdo con la invención el que tiene la mayor importancia para la conservación (protección) o el restablecimiento (terapia) de la barrera intestinal.
De acuerdo con la invención, el suplemento enteral es pobre en energía mientras que la alimentación parenteral sirve de fuente principal para el aporte de portadores de energía y de nitrógeno, agua y electrolitos, especialmente al comienzo de la alimentación artificial de un enfermo crítico. El suplemento enteral se puede administrar disuelto en un disolvente adecuado, preferentemente agua, por vía oral o a través de una sonda colocada en el espacio gastrointestinal, en una dosis diaria que habitualmente no excede de 1 litro. El suplemento de acuerdo con la invención también puede contener, además de componentes disueltos, componentes dispersos, suspendidos y/o emulsionados.
Al inicio del tratamiento de un enfermo crítico o crónico se comienza ventajosamente con un volumen de suplemento de 500 ml por dosis diaria. A medida que mejora paso a paso el estado general del paciente, también se pueden suministrar por la vía de administración enteral en mayor medida portadores de energía y de nitrógeno para cubrir las necesidades calóricas y de proteínas, así como agua y electrolitos.
La composición de sustratos de la invención es diferente según los volúmenes en los que se base, distinguiéndose en lo sucesivo entre el suplemento I (volúmenes más pequeños, tales como 500 ml) y el suplemento II (volúmenes más grandes, tales como 1.000 ml).
Suplemento I
El suplemento I de acuerdo con la invención que se ha de administrar por vía enteral presenta como componentes esenciales, además de glutamina y/o precursores de glutamina y ácidos grasos de cadena corta y/o sus precursores, tales como tributirina, al menos dos, preferentemente, sin embargo, varios antioxidantes o sustancias nutritivas con acción antioxidante, que pueden ser, por ejemplo, vitamina C, vitamina E, S-adenosilmetionina, cisteína, cistina, taurina, glutatión, selenio, cinc, polifenoles y carotenoides, preferentemente \beta-caroteno, que sirven de forma general para conservar la barrera intestinal y se usan, en especial, de manera sinérgica para combatir los radicales libres generados durante la tensión oxidativa.
El suplemento enteral de acuerdo con la invención también puede presentar ventajosamente sustancias precursoras para la síntesis de ADN y ARN, preferentemente en forma de nucleótidos. El suplemento de acuerdo con la invención puede presentar además sustratos producidos en condiciones normales por microorganismos a partir de fibra que favorecen el metabolismo de los colonocitos, como, por ejemplo, una o varias sustancias con efecto antagonista del calcio, en especial glicina.
Este suplemento rico en glutamina, con los antioxidantes y los ácidos grasos de cadena corta y/o sus precursores, tales como la tributirina, al que se añaden preferentemente nucleótidos y/o glicina en las concentraciones comprendidas dentro de los límites indicados, está destinado a la administración por vía enteral a personas desnutridas, así como a enfermos críticos o crónicos, al comienzo del tratamiento adicionalmente a una alimentación parenteral completa o adicionalmente a una alimentación enteral/oral. En lugar de las sustancias mencionadas también se pueden usar compuestos con el mismo efecto fisiológico, por ejemplo \alpha-cetoglutarato para la glutamina.
La ingestión del suplemento por el paciente se puede llevar a cabo por vía oral o a través de una sonda. El suplemento disuelto preferentemente en agua está dividido preferentemente en porciones de una dosis diaria y está presente en este caso, por ejemplo, en forma de una solución de 500 ml en una bolsa o una botella. No obstante, también puede estar dividido en porciones de un volumen de, por ejemplo, 250 ml, refiriéndose entonces los datos cuantitativos referidos a una dosis diaria a un volumen de 500 ml.
Puesto que al comienzo del tratamiento de un enfermo crítico o crónico en el sentido de la invención los portadores de energía y de nitrógeno necesarios para una alimentación completa se administran, a ser posible, por vía parenteral porque no son, o casi no son, tolerados por vía enteral, el suplemento I que se ha de administrar por vía enteral al comienzo del tratamiento debe carecer prácticamente por completo de calorías, es decir que no debería sobrepasar la cantidad total de energía de 400 kcal al día. Por este motivo, el suplemento enteral de acuerdo con la invención previsto para el comienzo del tratamiento de un enfermo crítico o crónico debería carecer de grasas, con la excepción del componente c), y presentar como componentes proteicos como mucho los aminoácidos glutamina, glicina y, dado el caso, alanina (por ejemplo, en el dipéptido junto con glutamina) y cisteína (como antioxidante) y no debería sobrepasar la cantidad de, como máximo, 20 g de hidratos de carbono por dosis diaria (preferentemente en forma de maltodextrinas).
Ejemplos del campo de aplicación del suplemento I son:
- Pacientes alimentados por vía parenteral sin contraindicaciones para el aporte enteral de sustratos y, al mismo tiempo, con un alto grado de intolerancia frente a las soluciones nutritivas enterales convencionales (por ejemplo, en el caso de SIRS, infección generalizada, tratamiento con altas dosis de catecolamina, fallo multiorgánico, quemaduras),
- cirugía abdominal de gran magnitud,
- pacientes que deben permanecer en ayunas antes de someterse a medidas de diagnóstico y a intervenciones quirúrgicas,
- enfermedades intestinales inflamatorias (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa),
- mucositis, estomatitis (después de quimio- y radioterapia, trasplantes de médula ósea),
- síndrome del intestino corto,
- pancreatitis aguda.
La invención trata también del uso de los componentes a) a c) antes mencionados para la preparación de un suplemento de administración enteral para el tratamiento de las enfermedades antes mencionadas.
Suplemento II
Una vez que se haya producido una clara estabilización de la función intestinal, es decir, cuando se toleran mayores volúmenes del suplemento I que comprende, por ejemplo, 500 ml, se puede administrar ahora una parte de la alimentación completa parenteral a través del suplemento II enteral adaptado a estas tareas. En este caso se pueden añadir al suplemento enteral, respecto a una dosis diaria y adicionalmente a las sustancias nutritivas que ya están contenidas en el suplemento inicial de pequeño volumen (suplemento I), hasta como máximo 30 g de proteínas, en especial en forma de un hidrolizado de proteínas de suero de la leche, y/o hasta como máximo 45 g de grasa, en especial en forma de triglicéridos de cadena media (C_{6}-C_{12}) (MCT) y ácidos grasos esenciales. Se puede aumentar entonces la dosis diaria para los hidratos de carbono (preferentemente en forma de maltodextrinas) en el suplemento II enteral de mayor volumen para una persona desnutrida y un enfermo crítico o crónico, por ejemplo a hasta 115 g, además de una eventual alimentación parcial parenteral.
Asimismo resulta ventajoso añadir al suplemento II que se ha de administrar por vía enteral adicionalmente a la alimentación parcial parenteral hasta, como máximo, 1 mg de cromo, por ejemplo en forma de tricloruro de cromo.
Un suplemento de esta composición que se ha de administrar a una persona desnutrida o a un enfermo crítico o crónico además de una eventual alimentación parcial parenteral y además de una alimentación enteral/oral parcial puede presentar habitualmente un volumen de hasta 1.000 ml por dosis diaria y dispone entonces de hasta 1.000 kcal. Este suplemento puede estar porcionado en volúmenes de 1.000 ml, 500 ml y 250 ml en una bolsa o una botella, refiriéndose los datos cuantitativos indicados para una dosis diaria a un volumen de 1.000 ml.
Ejemplos del campo de aplicación del suplemento II son:
- Pacientes alimentados por vía parenteral sin contraindicaciones para el aporte enteral de sustratos y con una intolerancia menos pronunciada frente a las soluciones nutritivas enterales convencionales,
- desnutrición en el caso de
-
enfermedades intestinales crónicas,
-
pacientes geriátricos,
-
trastornos neurológicos,
-
mucositis/estomatitis,
-
caquexia tumoral,
-
alimentación preoperatoria preventiva.
La invención también trata del uso de los componentes a) a c) antes mencionados para la preparación de un suplemento de administración enteral para el tratamiento de las enfermedades antes mencionadas.
Los datos cuantitativos indicados a continuación respecto a una dosis diaria para los sustratos definidos correspondientes en el suplemento de acuerdo con la invención constituyen para la persona desnutrida, así como para el enfermo crítico o crónico, una mezcla equilibrada con la que se pueden compensar y, con ello, tratar las pérdidas inducidas por sobrecargas catabólicas, o también atajar, antes del colapso de la barrera intestinal, en el sentido de una pro-
tección, los estados carenciales aparecidos ya al inicio de la enfermedad. Asimismo se asegura que se pueda aprovechar el efecto sinérgico de los sustratos ofrecidos en combinación y se puedan evitar los desequilibrios, con el trastorno metabólico consecuente, que se producen cuando los sustratos individuales se administran solos en una dosificación extremadamente alta.
La glutamina es un aminoácido no esencial para la persona sana y desempeña un papel central como producto intermedio en el metabolismo del nitrógeno. La glutamina sirve de donador de nitrógeno en la síntesis de purinas, pirimidinas, nucleótidos, aminoazúcares y glutatión, y constituye el sustrato más importante para la formación de amoniaco en el riñón (regulación del equilibrio ácido/base). La glutamina sirve además de sustancia de transporte para el nitrógeno entre numerosos tejidos. La glutamina es, finalmente, el proveedor más importante de energía para el metabolismo de las células del tracto gastrointestinal (enterocitos, colonocitos), así como para las células de proliferación rápida, como las del sistema inmune.
En los enfermos críticos, por ejemplo en los pacientes que han sufrido una operación selectiva, traumatismos importantes, quemaduras, infecciones, pero también en el marco de una pancreatitis, los estados catabólicos y metabólicos aumentados van acompañados, independientemente del estado nutricional que reina en ese momento, de una disminución significativa de la concentración de glutamina en las células musculares. Asimismo, las reservas de glutamina periféricas se degradan más rápidamente durante una situación de tensión catabólica o en huéspedes que portan tumores, transportándose el aminoácido como fuente de energía preferentemente al intestino o a los tumores. La degradación acelerada conduce allí a un empobrecimiento de glutamina, lo que tiene como consecuencia que a los enterocitos e inmunocitos les falta glutamina. Por lo tanto, se propuso considerar la glutamina durante las situaciones de tensión catabólicas, tales como un traumatismo o una infección generalizada, un aminoácido condicionalmente esencial (véase el documento EP-A-238.553).
Por lo tanto, resulta ventajoso efectuar durante el tratamiento de pacientes en tensión y desnutridos una alimentación luminal (enteral) adicional del intestino con glutamina para mejorar la función de la barrera intestinal y el estado inmune. La concentración de la glutamina debe encontrarse en el intervalo de 15 a 70 g, preferentemente entre 20 y 50 g, en especial entre 20 y 45 g por dosis diaria. Si la solución del suplemento se prepara poco antes de su administración prevista, se puede añadir la glutamina en forma libre o como di- o tripéptido con Ala y/o Gly. Si, por el contrario, se prevé un almacenamiento de la solución de suplemento acabada y/o una esterilización de la solución de suplemento acabada, la glutamina se ha de usar preferentemente en forma del dipéptido con Ala o Gly. En este caso, el dato cuantitativo se refiere a la proporción en peso de la glutamina en el dipéptido correspondiente.
Es conocido que las personas desnutridas o los enfermos críticos o crónicos están expuestos a una mayor tensión oxidativa, como la que se observa de forma especialmente pronunciada, por ejemplo, después de una isquemia/daño por reperfusión. En este caso se produce una desregulación de los sistemas enzimáticos, lo que tiene como consecuencia una mayor generación de radicales de oxígeno tóxicos. Para hacer frente a la tensión oxidativa, el cuerpo mantiene, en condiciones normales, un reservorio de diferentes compuestos reducidos (= antioxidantes), como, por ejemplo, ácido ascórbico, carotenoides, ácido dihidrolipoico. También los oligoelementos, tales como selenio y cinc, pueden actuar de antioxidantes. Estos antioxidantes endógenos, sin embargo, no son suficientes para capturar la alta concentración de radicales libres formados o para evitar su generación durante una desnutrición y en enfermedades crónicas o después de un acontecimiento de tensión intenso, al que pueden estar expuestos los enfermos críticos. Esto hace que las manifestaciones patológicas de una inflamación sistémica aumente aún más en el marco de una inflamación generalizada. Por lo tanto, está indicada la facilitación de un aporte apropiado de antioxidantes cuando se ha de impedir el efecto de los radicales libres y el daño oxidativo resultante.
Asimismo es conocido que durante la eliminación de los radicales libres en el organismo, los antioxidantes dependen unos de otros de manera sinérgica respecto a su regeneración, formando una espiral de antioxidantes. Así, por ejemplo, la vitamina C, la vitamina E, el glutatión y el NADP se oxidan y, tras su reducción, vuelven a recuperar su actividad. Una espiral de antioxidantes de este tipo también se ha demostrado para la interacción de las vitaminas C y E, selenio y cinc.
Por lo tanto, debido a este efecto antioxidante complementario de los diferentes sustratos resulta útil añadir al suplemento de acuerdo con la invención, además de los otros dos sustratos esenciales (glutamina y ácidos grasos de cadena corta o sus precursores), una combinación de al menos dos, preferentemente, sin embargo, varios de los antioxidantes mencionados a continuación, en especial las vitaminas C y E, \beta-caroteno, así como los oligoelementos selenio y cinc.
Ejemplos de antioxidantes son vitaminas con propiedades antioxidantes, tales como la vitamina C o la vitamina E; aminoácidos o derivados de aminoácidos con propiedades antioxidantes, tales como S-adenosilmetionina, cisteína, cistina o glutatión; ácidos aminosulfónicos, tales como taurina; oligoelementos con propiedades antioxidantes, tales como selenio o cinc; polifenoles y carotenoides, preferentemente \beta-caroteno.
En las personas desnutridas y en los enfermos crónicos o críticos, las necesidades de vitamina C son mayores que en las personas sanas. Así, se observó que la concentración de ácido ascórbico en el plasma de pacientes bajo cuidados intensivos se encontraba claramente por debajo del valor normal de personas sanas, a pesar de la administración de más de 200 mg de vitamina C al día. En animales con quemaduras se pudieron reducir las cantidades de líquido necesarias para un tratamiento de urgencia mediante administraciones tempranas de grandes cantidades de ácido ascórbico. Puesto que la vitamina C también desempeña un papel en la síntesis del colágeno, la administración de altas dosis de ácido ascórbico en este tipo de estados patológicos es más ventajosa cuando se requiere la cicatrización de heridas. Por lo tanto, las altas dosis de vitamina C en los suplementos enterales I y II se pueden considerar una compensación adecuada para los fenómenos de carencia de vitamina C que aparecen en las personas desnutridas y en los enfermos crónicos o críticos. Por lo tanto, el suplemento enteral de acuerdo con la invención puede contener la vitamina C por dosis diaria en una cantidad comprendida en el intervalo de 0,5 a 4 g, preferentemente de 1 a 2,5 g.
La vitamina E (tocoferol) liposoluble protege proteínas, ácidos nucleicos y, sobre todo, ácidos grasos insaturados incorporados en las membranas de la oxidación por radicales de oxígeno. Los enfermos críticos o crónicos muestran unos niveles de vitamina E muy bajos. Se supone que la causa principal de los daños secundarios que aparecen en el hombre después de lesiones craneales debidas a traumatismos son los daños causados por radicales libres. Se pudo demostrar experimentalmente que las adiciones tempranas de \alpha-tocoferol o de \alpha-tocoferol en combinación con ácido ascórbico pueden reducir el contenido de productos de peroxidación de lípidos en el cerebro, ejerciéndose de este modo una acción protectora frente a la extensión del daño celular. El suplemento enteral de acuerdo con la invención puede presentar, por lo tanto, un contenido en vitamina E de 0,2 a 2 g, preferentemente de 0,3 a 1,2 g por dosis diaria.
En la bibliografía se encuentran muchas referencias que indican que los carotenoides, entre ellos especialmente el \beta-caroteno, además de su capacidad conocida de capturar estados excitados de oxígeno triplete y singulete, pueden capturar también radicales peroxilo y otras formas de oxígeno activo. Estas propiedades son especialmente importantes en el caso de daños por reperfusión. Se ha de partir de la base de que los pacientes con isquemia/daños por reperfusión de los tejidos producen considerables cantidades de oxígeno singulete, representando entonces el \beta-caroteno el agente específico para la neutralización de esta especie de oxígeno especialmente reactiva. Por lo tanto, una dosis diaria del suplemento enteral I o II de acuerdo con la invención puede contener el \beta-caroteno en una cantidad de 5 a 80 mg, preferentemente de 10 a 60 mg.
El selenio, como componente estructural del centro activo de la glutatión peroxidasa, constituye un componente esencial del sistema de los antioxidantes intracelulares. Esta enzima dependiente de selenio desempeña el papel principal en la protección de las células frente a los daños por peroxidación, especialmente frente a una peroxidación de lípidos. Por lo tanto, el selenio parece desempeñar un papel directo en la regulación de procesos inflamatorios.
En el caso de una reacción inflamatoria sistémica o una infección generalizada, los pacientes sufren una fuerte tensión oxidativa. Por lo tanto, en estos pacientes se presentan rápidamente unos niveles de selenio reducidos que van acompañados de crecientes pérdidas renales, así como de una reducción de la actividad de la peroxidasa y de un aumento de los productos de la peroxidación de lípidos. Algunos pacientes con cuadros clínicos específicos son especialmente propensos a ello: Los pacientes con quemaduras, traumatismo, así como los pacientes de hemodiálisis. Por lo tanto, para el suplemento enteral se prevé preferentemente una dosis diaria de selenio de 0,2 a 1 mg, preferentemente de 0,2 a 0,6 mg, para lograr una normalización de diversas funciones biológicas en los enfermos carenciales, así como en los enfermos crónicos o críticos.
El cinc constituye un cofactor esencial para más de 100 enzimas. Se pudo demostrar que en el caso de una carencia de cinc se ve afectada la función de las células T auxiliares y la actividad de las células asesinas naturales. Asimismo se observan también problemas tanto en la función asociada a antígeno e inmunorreguladora de los macrófagos como en la liberación de la interleucina-1. El metabolismo de agresión de las personas desnutridas, así como de los enfermos críticos o crónicos, es la causa de una mayor pérdida de cinc con la orina. En pacientes con quemaduras también puede producirse una carencia de cinc como consecuencia de pérdidas a través de la piel, y en pacientes con traumatismos, como consecuencia de una diuresis aumentada. Según el tipo de enfermedad se propone una adición de 15 a 40 mg de cinc. Para mejorar el estado inmune de los enfermos críticos, está prevista para los suplementos enterales I y II de acuerdo con la invención preferentemente una dosis diaria de cinc de 10 a 60 mg, muy preferentemente de 20 a 40 mg.
La expresión ácidos grasos de cadena corta (SCFA) comprende en particular el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido butírico y el ácido pentanoico (C_{2}-C_{5}). Éstos pueden formarse por fermentación microbiana de hidratos de carbono en el tracto intestinal de mamíferos. El butirato está presente de forma natural en muchas frutas y verduras. La fuente más rica es la grasa de la leche (mantequilla) (3 a 4% de butirato), donde puede presentarse en forma de éster de la glicerina.
El acetato, el propionato y el butirato son producidos por las bacterias intestinales en una relación molar prácticamente constante de 60:25:15 y son absorbidos rápidamente por la mucosa intestinal. Son relativamente ricos en calorías, son metabolizados por el epitelio intestinal y por el hígado y estimulan la absorción de agua y de sodio en el intestino grueso. Tienen un efecto trófico sobre la mucosa intestinal. Además sirven de alimento y actúan de verdaderos sustratos esenciales, puesto que la función orgánica está debilitada cuando faltan.
Los precursores que proporcionan los SCFA son las fibras. Por lo tanto, se puede actuar sobre la formación de los SCFA a través de una modificación de las dosis de fibra. Por el contrario, mediante la eliminación de la fibra del alimento se puede reducir significativamente la concentración de butirato. Asimismo se pudo demostrar que el butirato constituye el sustrato energético preferido para los colonocitos. El butirato también desempeña un papel en la prevención de determinados tipos de colitis. En el síndrome del intestino corto experimental, la adición de butirato al alimento enteral provoca una salida acelerada de aminoácidos de la vena porta, lo que indica que el butirato ejerce su efecto trófico principalmente en y a través del colon. También se pudo demostrar que tras la administración oral de tributirato de glicerina en dosis diarias de 50 a 400 mg/kg de peso corporal durante un periodo de tiempo de 3 semanas se pudo aumentar la concentración de butirato en plasma a hasta cerca de 0,5 mM sin que se pudieran detectar efectos secundarios tóxicos (véase B.A. Conley y col. en Clinical Cancer Research, vol. 4, 629-634, 1998).
De este modo se puede suponer que los ácidos grasos de cadena corta, tales como el butirato, pueden contribuir, como sustrato adicional de los suplementos enterales I y II, a mejorar la digestión y absorción en el intestino. Por lo tanto, estos compuestos o sus derivados, tales como la tributirina, están contenidos en el suplemento de acuerdo con la invención en una dosis diaria de 0,5 a 10 g, preferentemente de 1 a 6 g.
Para apoyar y mejorar el estado inmune en personas desnutridas, así como en enfermos críticos o crónicos, se requiere una mayor proliferación de las células inmunes, lo que condiciona una mayor tasa de síntesis para el ADN y el ARN. Durante las infecciones que siguen a un traumatismo existe, por lo tanto, una mayor demanda de nucleótidos para satisfacer la producción necesaria de células inmunes. La síntesis de las cadenas polinucleotídicas del ADN y ARN a partir de los correspondientes desoxirribonucleósido o ribonucleósido trifosfatos ricos en energía es catalizada por las ADN- y ARN-polimerasas correspondientes. Los desoxirribonucleósido o ribonucleósido trifosfatos ricos en energía se producen mediante reacciones de fosforilación a partir de los desoxirribonucleósido o ribonucleósido monofosfatos correspondientes (= nucleótidos).
Los nucleótidos constituyen, pues, componentes importantes para la síntesis de ADN y ARN. Una síntesis de nucleótidos que cubra las necesidades requiere cantidades suficientes de purinas y pirimidinas. En las personas sanas, éstas son absorbidas eficazmente a partir del alimento, en el que están contenidas normalmente en una cantidad de 1 a 2 g por día. Las purinas y pirimidinas o bien se sintetizan de novo o bien se obtienen en el metabolismo de nucleótidos mediante reacciones de recuperación (ruta de rescate), por medio de las cuales se pueden recuperar los productos intermedios de la degradación de ácidos nucleicos antes de sufrir una degradación total y se pueden volver a usar para la nueva síntesis de ácidos nucleicos. De este modo, la célula puede ahorrar grandes cantidades de energía.
En la persona sana, si ingiere suficientes proteínas, la síntesis de novo constituye la fuente principal para mantener la disponibilidad de nucleótidos, siendo la glutamina el donador principal de nitrógeno.
En la persona desnutrida y el enfermo crítico o crónico posiblemente está limitada la disponibilidad suficiente de ácidos nucleicos, puesto que durante una sobrecarga catabólica obviamente se ve afectada la expresión de las enzimas de síntesis de la ruta de síntesis de novo, lo que puede producir un empobrecimiento de nucleótidos. Una disponibilidad reducida de nucleótidos tiene como consecuencia una disminución de la función de las células T, una reducción de la actividad de las células asesinas naturales, reacciones retardadas del huésped, una supresión de la proliferación de linfocitos, así como una producción reducida de interleucina-2. Se pudo demostrar que en el enfermo crítico la eliminación de nucleótidos del alimento disminuye la capacidad de fagocitosis y empeora el aclaramiento de agentes patógenos introducidos experimentalmente. Mediante la reposición de nucleótidos en el aporte de alimento, la mayoría de estos efectos resultan reversibles.
Por lo tanto, en una forma de realización preferida se añaden al suplemento enteral de acuerdo con la invención precursores para la síntesis de ADN, ARN y/o fosfatos ricos en energía, en especial en forma de nucleótidos, preferentemente de levadura, para apoyar y mejorar el estado inmune. Una dosis diaria debe encontrarse preferentemente en el intervalo de 1,5 a 15 g, muy preferentemente en el intervalo de 2 a 6 g.
Otros aditivos adicionales para el suplemento enteral de acuerdo con la invención pueden ser ribosa, ácido fólico, vitaminas B y ácido lisofosfatídico.
La glicina es un aminoácido no esencial y está contenida generalmente en todas las soluciones para la alimentación artificial. Según los estudios más recientes, la glicina dispone de propiedades citoprotectoras, antiinflamatorias y antineoplásicas. Asimismo se pudo demostrar que durante una hipoxia (presión parcial de O_{2} reducida) la glicina mantiene la integridad de las membranas celulares y, de este modo, puede evitar la liberación de enzimas intracelulares. Tras la administración de lipopolisacáridos, la glicina puede inhibir la síntesis y liberación de citocinas y eicosanoides proinflamatorios en las células de Kupffer del hígado reduciendo el nivel de Ca en el citosol.
Debido a sus efectos antagonistas del Ca, que repercuten ventajosamente en el estado inmune como consecuencia del efecto inhibidor sobre la formación de citocinas y eicosanoides proinflamatorios (series 2 y 4), la glicina se puede añadir ventajosamente al suplemento de acuerdo con la invención en una cantidad de 5 a 70 g, muy preferentemente de 10 a 40 g, respecto a una dosis diaria. Si la glicina se usa como dipéptido junto con la glutamina, el dato cuantitativo se refiere a la proporción en peso de la glicina en el dipéptido.
En una forma de realización especialmente preferida, el suplemento de acuerdo con la invención contiene, respecto a una dosis diaria: 20 a 45 g, en especial 30 g de glutamina, 5 a 20 g, en especial 10g de glicina, 1,5 a 5 g, en especial 2 g de nucleótidos, 0,5 a 5 g, en especial 1 g de tributirina, 5 a 50 g de maltodextrinas, 2 a 30 mg, en especial 10 mg de \beta-caroteno, 200 a 1.000 mg, en especial 500 mg de vitamina E, 500 a 2.000 mg, en especial 1.500 mg de vitamina C, 200 a 600 \mug, en especial 300 \mug de selenio y 10 a 30 mg, en especial 20 mg de cinc.
Se sabe desde hace mucho tiempo que el cromo está relacionado con una mejora de la tolerancia de glucosa y que en el caso de una carencia de cromo está reducida la capacidad para aprovechar la glucosa. Se pudo demostrar que en la diabetes mellitus no insulinodependiente disminuyó la demanda de insulina, lo que indica que el cromo es capaz de incrementar el efecto de la insulina.
En las personas desnutridas y en los enfermos críticos o crónicos puede aparecer una fuerte resistencia a insulina, de manera que la administración adicional de cromo en estos pacientes ha resultado ser una medida terapéutica ventajosa. También se pudo demostrar que el cromo trivalente no es tóxico. Así, una autopsia de una paciente femenina que recibió cromo durante 21 años por vía parenteral no proporcionó ninguna evidencia de propiedades carcinogénicas.
Por lo tanto, resulta ventajoso añadir al suplemento que se ha de administrar por vía enteral adicionalmente a la alimentación parcial parenteral hasta, como máximo, 1 mg de cromo.
Otros componentes posibles del suplemento de acuerdo con la invención son proteínas, que pueden estar contenidas en una cantidad de hasta 30 g respecto a una dosis diaria, y/o grasas adicionales (que exceden el contenido en ácidos grasos de cadena corta o de sus precursores), que pueden estar contenidas en una cantidad de hasta 45 g respecto a una dosis diaria.
Las proteínas se usan preferentemente en forma de un hidrolizado de proteínas.
Las grasas adicionales pueden ser ácidos grasos de cadena media y/o de cadena larga que pueden estar saturadas y/o insaturadas. También se pueden usar derivados de estos ácidos grasos, tales como sales, ésteres, en especial ésteres de glicerina o fosfolípidos, o amidas. Los ácidos grasos de cadena media presentan 6 a 12 átomos de carbono. Los ácidos grasos de cadena larga presentan 13 a 22 átomos de carbono.
Los lípidos pueden desempeñar tareas que van mucho más allá de su función de portadores de energía o de componentes estructurales celulares. Los lípidos deben considerarse sustancias activas farmacológicas que se proporcionan mediante la alimentación. Esto es válido especialmente para los ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs).
Con la absorción enteral de mayores cantidades de ácidos grasos poliisaturados n-3 (n-3 PUFAs), como los que se encuentran, por ejemplo, en aceite de pescado como ácido eicosapentenoico (EPA) y ácido docosahexenoico (DHA), cambia la relación entre n-3 y n-6-PUFAs en el espectro de fosofolípidos a favor de los n-3 PUFAs. Esto influye en la función inmune, siendo importantes fundamentalmente dos efectos que, además, pueden estar sujetos a una influencia mutua:
1. Un cambio en la fluidez de la membrana y
2. un cambio en la liberación de lípidos unidos a la membrana que se producen por hidrólisis a partir de fosfolípidos transmembranales.
Ref. 1) Los cambios en la fluidez pueden influir en la unión de citocinas, así como de otros agonistas, a receptores. El estado de fluidez de la membrana influye, además, en la transducción de señales intracelulares, lo que puede repercutir, por ejemplo, en la actividad de las proteínas G y conducir, en consecuencia, a un cambio en la actividad de los sistemas enzimáticos (adenilato ciclasa, fosfolipasa A_{2}, fosfolipasa C). Los ácidos grasos poliinsaturados son además importantes precursores para la formación de los denominados "segundos mensajeros", tales como diacilglicerina y ceramidas. La administración de aceite de pescado está relacionada, por lo tanto, con profundos cambios en la transducción de señales intracelulares que pueden influir en la producción y liberación de citocinas, interleucinas, así como de interferones.
Ref. 2) Bajo la influencia de la enzima fosfolipasa A_{2} se pueden liberar PUFAs a partir de fosfolípidos de membrana. Tras su hidrólisis se usan como precursores para la formación de mediadores lipídicos. En las rutas de la ciclooxigenasa y la lipoxigenasa se transforman los ácidos grasos poliinsaturados en eicosanoides. Las ventajas más importantes de los eicosanoides que derivan de los n-3 PUFAS en comparación con los eicosanoides que derivan de los n-6 PUFAs se pueden resumir de la siguiente manera:
1. El tromboxano A_{3} (TxA_{3}) derivado del ácido eicosapentenoico (EPA) en la ruta de la ciclooxigenasa presenta un menor efecto agregador y, con ello, protrombótico sobre los trombocitos que el TxA_{2}, que deriva de los n-6 PUFAs.
2. El EPA se transforma en LTB_{5} en la ruta de la lipoxigenasa, que presenta una actividad bastante menor que el LTB_{4} (procedente de n-6 PUFAs) y, por lo tanto, induce una migración inducida quimiotácticamente claramente menor, así como una menor adherencia endotelial de las células inmunocompetentes.
3. La PGE_{2} derivada de los n-3 PUFAs presenta un efecto inmunosupresor claramente menor que la PGE_{2} que deriva de los n-6 PUFAs.
A través de estos mecanismos de acción, los n-3 PUFAs influyen de dos maneras en la respuesta inmune mermada durante un traumatismo o una infección:
1. Se produce una disminución de la hiperinflamación, presente a menudo.
2. En las condiciones metabólicas de tensión se produce un fortalecimiento de las funciones de defensa inmunológicas.
Ref. 1) Se pudo demostrar que los procesos hiperinflamatorios se pueden debilitar mediante una administración de ácidos grasos n-3 aumentada frente a ácidos grasos n-6. Especialmente el EPA redujo la liberación de citocinas de efecto proinflamatorio, tales como IL-1, IL-6 y TNF-\alpha y \beta. Asimismo, la administración de aceite de pescado condujo a una liberación reducida de sustancias proinflamatorias, tales como leucotrieno B_{4} y el PAF, así como a una menor formación local de tromboxano A_{2}. Concretamente con el ejemplo de la enfermedad de Crohn y de la colitis ulcerosa se pudo demostrar que mediante el aporte dietético de aceite de pescado se pueden mitigar los síntomas existentes de la inflamación.
Ref. 2) En los enfermos críticos existen evidencias de una influencia potenciadora de los n-3 PUFAS en la función de defensa celular que relacionan la reducción de las prostaglandinas de la serie 2 (por ejemplo, PGE_{2}) con una inhibición autorregulada reducida y un "efecto anamnésico" relacionado con ella sobre la función de defensa celular. Esta idea la apoyan unos resultados que demuestran que la administración de n-3 PUFAs durante el SIRS o una infección generalizada aumenta la producción de citocinas, optimiza la presentación de antígenos, refuerza la proliferación de esplenocitos, mejora la capacidad de opsonización y reduce la mortalidad.
Las ventajas de la administración enteral de los n-3 PUFAs se pueden resumir de la siguiente manera:
1. Reducción de la respuesta inmune inflamatoria.
2. Restablecimiento de la función de defensa de las células inmunocompetentes por reducción de la liberación de PGE_{2} inducida por tensión.
3. Propiedades antiarrítmicas.
4. Propiedades antitrombóticas
5. Mantenimiento de la microcirculación.
Por este motivo, la proporción de grasa (como máximo 45 g de grasa) en el suplemento II consta preferentemente, además de triglicéridos de cadena media (MCT), de aceite de pescado, que se sabe es rico en los ácidos grasos n-3 EPA y DHA. Los ácidos grasos n-3 están presentes en el complejo de triglicéridos. El suplemento II puede presentar preferentemente un contenido en ácidos grasos n-3 comprendido en el intervalo de 5 a 15 g, muy preferentemente en el intervalo de 6 a 10 g, respecto a una dosis diaria. Preferentemente se debe(n) usar (un) aceite(s) de pescado solo(s) o mezclados entre sí en una relación tal que la relación entre ácidos grasos n-3 y ácidos grasos n-6 ascienda a aproximadamente 1:1.
En una forma de realización muy especialmente preferida, el suplemento de acuerdo con la invención contiene, respecto a una dosis diaria: 20 a 45 g, en especial 30 g de glutamina, 5 a 20 g, en especial 10g de glicina, 1,5 a 5 g, en especial 2 g de nucleótidos, 0,5 a 5 g, en especial 1 g de tributirina, 5 a 100 g, en especial 90 g de maltodextrinas, 2 a 30 mg, en especial 10 mg de \beta-caroteno, 200 a 1.000 mg, en especial 500 mg de vitamina E, 500 a 2.000 mg, en especial 1.500 mg de vitamina C, 200 a 600 \mug, en especial 300 \mug de selenio, 10 a 30 mg, en especial 20 mg de cinc, 200 a 600 \mug, en especial 400 \mug de cromo, 15 a 30 g, en especial 20 g de hidrolizado de proteínas, un total de 15 a 30 g, en especial 22 g de grasas adicionales, de ellas 7 a 12 g, en especial 10 g de ácidos grasos de cadena media y 4 a 8 g, en especial 6 g de ácidos grasos n-3 de aceite de pescado con una relación de n-3/n-6 \geq 1:1, y otras vitaminas, oligoelementos y minerales adicionales.
La invención se explica con más detalle mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
(correspondiente al suplemento I)
Un suplemento líquido para el inicio del tratamiento, que se ha de administrar por vía enteral a una persona desnutrida o a un enfermo crítico o crónico adicionalmente a una alimentación completa parenteral o adicionalmente a una alimentación enteral/oral presentaba, respecto a una dosis diaria, la siguiente composición:
Volumen: 500 ml
Glutamina 30 g
Glicina 10 g
Maltodextrinas 16 g
Tributirina 1 g
Nucleótidos 2 g
Antioxidantes:
\beta-Caroteno 10 mg
Vitamina C 1.500 mg
Vitamina E 500 mg
Selenio 300 \mug
Cinc 20 mg
El suplemento disponía de aproximadamente 250 kcal y presentaba una densidad calórica de aproximadamente 0,5 kcal/ml, una osmolalidad de 500 mosmol/kg de agua y una osmolaridad de 455 mosmol/litro de agua.
Ejemplo 2
(correspondiente al suplemento II)
Un suplemento líquido que se ha de administrar por vía enteral a una persona desnutrida o a un enfermo crítico o crónico adicionalmente a una alimentación parcial parenteral o adicionalmente a una alimentación enteral/oral presentaba, respecto a una dosis diaria, la siguiente composición:
Volumen: 1.000 ml
Hidrolizado de proteínas (del suero de la leche) 20 g
Glutamina 30 g
Glicina 10 g
Maltodextrinas 90 g
Tributirina 1 g
Nucleótidos 2 g
Antioxidantes:
\beta-Caroteno 10 mg
Vitamina C 1.500 mg
Vitamina E 500 mg
Selenio 300 \mug
Cinc 20 mg
Grasas: 
\hskip7cm
22 g
Ácidos grasos n-3 (de aceite de pescado) 6 g
Relación n-3/n-6 1/1
Cromo 
\hskip7cm
400 \mug
El suplemento disponía de aproximadamente 800 kcal y presentaba una densidad calórica de aproximadamente 0,8 kcal/ml, una osmolalidad de 530 mosmol/kg de agua y una osmolaridad de 425 mosmol/litro de agua. La relación en porcentaje en peso de proteína: hidratos de carbono: grasa ascendió a aproximadamente 30:45:25. El suplemento II contenía además otras vitaminas y oligoelementos adicionales, así como minerales, en cantidades que se correlacionaban con el contenido en energía.
Ejemplo 3
Este ejemplo describe la influencia de la administración de la composición de acuerdo con la invención en el nivel plasmático de pacientes quirúrgicos.
A partir del primer día del postoperatorio se administraron a pacientes quirúrgicos de forma continua, mediante una bomba de alimentación, diariamente durante 10 días 1.500 ml de la composición descrita a continuación.
La dosis diaria de la composición comprendía 30 g de glutamina, 10 g de glicina, 224 g de maltodextrinas, 1 g de tributirina, 10 mg de \beta-caroteno, 1.500 mg de vitamina C, 500 mg de vitamina E, 300 \mug de selenio, 20 mg de cinc, 68 g de hidrolizado de proteínas del suero de la leche y 65 g de grasas, de los cuales 6 g eran ácidos grasos n-3 de aceite de pescado.
Se extrajeron muestras de sangre de los pacientes antes de la operación, el primer día después de la operación (antes de comenzar con la suplementación con la solución de ensayo), así como los días cinco y once después de la operación. A continuación se determinó el contenido de sustancias seleccionadas en el plasma.
La siguiente tabla muestra la evolución de los niveles plasmáticos hallados para glutamina, cinc, selenio, \beta-caroteno, vitamina C y \alpha-tocoferol el día antes de la operación y los días uno, cinco y once después de la operación (Pre-OP, POD1, POD5 y POD11).
TABLA
1
Los resultados muestran que en todos los casos se pudo lograr al menos una normalización de los niveles plasmáticos y que en el caso de algunos sustratos clave se pudo detectar incluso un claro aumento o mejora frente a la situación inicial. Los resultados muestran asimismo que los sustratos clave son absorbidos por el hombre en el intestino, contribuyendo de este modo a la mejora del estado antioxidante de los pacientes.

Claims (25)

1. Suplemento de administración enteral para conservar o restablecer la barrera intestinal de enfermos críticos o crónicos, así como de personas desnutridas, caracterizado porque presenta un contenido total de energía por dosis diaria de hasta 4.185 kJ (1.000 kcal) y contiene como solución, en cada caso respecto a una dosis diaria:
a) Glutamina y/o precursores de glutamina seleccionados del grupo compuesto por ésteres de glutamina, amidas de glutamina, glutaminas N-alquiladas, sales de glutamina, precursores ceto de la glutamina o péptidos de cadena corta que contienen glutamina, en una cantidad comprendida en el intervalo de 15 a 70 g, refiriéndose los datos cuantitativos en el caso de los precursores de glutamina a su proporción de glutamina,
b) al menos dos representantes del grupo de las sustancias que actúan de antioxidantes, seleccionados del grupo formado por vitaminas, aminoácidos, derivados de aminoácidos, ácidos aminosulfónicos, oligoelementos, polifenoles y carotenoides, y
c) ácidos grasos de cadena corta con dos a cinco átomos de carbono y/o sales o ésteres como precursores de ácidos grasos de cadena corta con dos a cinco átomos de carbono, en una cantidad de 0,5 a 10 g, refiriéndose los datos cuantitativos en el caso de los precursores de los ácidos grasos de cadena corta a su proporción de ácidos grasos de cadena corta.
2. Suplemento según la reivindicación 1, caracterizado porque comprende una dosis diaria de 200 a 1.000 ml, preferentemente de 500 ml.
3. Suplemento según la reivindicación 1, caracterizado porque presenta un contenido total de energía por dosis diaria de hasta 1.674 kJ (400 kcal) y una dosis diaria de hasta 500 ml.
4. Suplemento según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque está presente en forma líquida lista para el uso y esterilizada.
5. Suplemento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque contiene glutamina y/o precursores de glutamina, preferentemente en forma de péptidos de cadena corta que contienen glutamina, muy preferentemente en forma de dipéptidos, en una cantidad comprendida en el intervalo de 20 a 45 g, calculada como glutamina y respecto a una dosis diaria.
6. Suplemento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque contiene precursores de ácidos grasos de cadena corta en forma de ésteres de glicerina de ácidos grasos de cadena corta, muy preferentemente tributirina.
7. Suplemento según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque los antioxidantes se eligen del grupo formado por vitamina C, vitamina E, S-adenosilmetionina, cisteína, cistina, glutatión, taurina, selenio, cinc, polifenoles y carotenoides, preferentemente \beta-caroteno.
8. Suplemento según la reivindicación 7, caracterizado porque contiene los antioxidantes vitamina C en una cantidad comprendida en el intervalo de 0,5 a 4 g y/o vitamina E en una cantidad comprendida en el intervalo de 0,2 a 2 g y/o \beta-caroteno en una cantidad comprendida en el intervalo de 5 a 80 mg y/o selenio en una cantidad comprendida en el intervalo de 0,2 a 1 mg, preferentemente 0,3 a 0,6 mg, y/o cinc en una cantidad comprendida en el intervalo de 10 a 60 mg, en cada caso respecto a una dosis diaria.
9. Suplemento según la reivindicación 7, caracterizado porque contiene una combinación de los antioxidantes vitamina C, vitamina E, \beta-caroteno, selenio y cinc.
10. Suplemento según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque contiene adicionalmente precursores para la síntesis de ADN, ARN y fosfatos ricos en energía.
11. Suplemento según la reivindicación 10, caracterizado porque los precursores son los nucleótidos correspondientes.
12. Suplemento según la reivindicación 11, caracterizado porque contiene los nucleótidos en una cantidad comprendida en el intervalo de 1,5 a 15 g, respecto a una dosis diaria.
13. Suplemento según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque contiene adicionalmente una o varias sustancias del grupo formado por ribosa, ácido fólico, vitaminas B y ácido lisofosfatídico.
14. Suplemento según la reivindicación 1, caracterizado porque contiene glicina como sustancia con efecto antagonista del Ca.
15. Suplemento según la reivindicación 14, caracterizado porque contiene glicina en una cantidad comprendida en el intervalo de 5 a 70 g, respecto a una dosis diaria.
16. Suplemento según una de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque contiene, respecto a una dosis diaria: 20 a 45 g de glutamina, 5 a 20 g de glicina, 1,5 a 5 g de nucleótidos, 0,5 a 5 g de tributirina, 5 a 50 g de maltodextrinas, 2 a 30 mg de \beta-caroteno, 200 a 1.000 mg de vitamina E, 500 a 2.500 mg de vitamina C, 200 a 600 \mug de selenio y 10 a 30 mg de cinc.
17. Suplemento según una de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque sirve de sistema de alimentación artificial para una persona desnutrida o un enfermo crítico o crónico en combinación con una alimentación completa de administración parenteral.
18. Suplemento según una de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque comprende adicionalmente, respecto a una dosis diaria, proteínas en una cantidad de hasta 30 g y/o grasas en una cantidad de hasta 45 g y/o cromo en una cantidad de hasta 1 mg.
19. Suplemento según la reivindicación 18, caracterizado porque contiene las proteínas adicionales en forma de un hidrolizado de proteínas.
20. Suplemento según la reivindicación 18 ó 19, caracterizado porque las grasas adicionales comprenden ácidos grasos de cadena media.
21. Suplemento según una de las reivindicaciones 18 a 20, caracterizado porque las grasas adicionales comprenden un alto contenido en ácidos grasos n-3.
22. Suplemento según la reivindicación 21, caracterizado porque los ácidos grasos n-3 comprenden el ácido eicosapentenoico y/o el ácido docosahexenoico.
23. Suplemento según la reivindicación 21 ó 22, caracterizado porque la grasa comprende un aceite de pescado o una mezcla de diferentes aceites de pescado.
24. Suplemento según una de las reivindicaciones 18 a 23, caracterizado porque contiene, respecto a una dosis diaria: 20 a 45 g de glutamina, 5 a 20 g de glicina, 1,5 a 5 g de nucleótidos, 0,5 a 5 g de tributirina, 5 a 100 g de maltodextrinas, 2 a 30 mg de \beta-caroteno, 200 a 1.000 mg de vitamina E, 500 a 2.000 mg de vitamina C, 200 a 600 \mug de selenio, 10 a 30 mg de cinc, 200 a 600 \mug de cromo, 15 a 30 g de hidrolizado de proteínas, un total de 15 a 30 g de grasas adicionales de los cuales 7 a 12 g son ácidos grasos de cadena media y 4 a 8 g ácidos grasos n-3 de aceite de pescado con una relación de n-3/n-6 \geq 1:1, y vitaminas, oligoelementos y minerales adicionales.
25. Uso de los componentes a) a c) según la reivindicación 1 para la preparación de un suplemento de administración enteral para el tratamiento de pacientes alimentados por vía parenteral sin contraindicaciones para el aporte enteral de sustratos y, al mismo tiempo, con un alto grado de intolerancia frente a las soluciones nutritivas enterales convencionales o con una intolerancia menos pronunciada frente a las soluciones nutritivas enterales convencionales, para el tratamiento en caso de desnutrición o en caso de una cirugía abdominal de gran magnitud, para el tratamiento de pacientes que deben permanecer en ayunas antes de someterse a medidas de diagnóstico y a intervenciones quirúrgicas, para el tratamiento de enfermedades intestinales inflamatorias, mucositis, estomatitis, en el caso del síndrome del intestino corto y en el caso de una pancreatitis aguda.
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