JPH09323979A - 核酸を用いた免疫調節組成物 - Google Patents
核酸を用いた免疫調節組成物Info
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- JPH09323979A JPH09323979A JP16252496A JP16252496A JPH09323979A JP H09323979 A JPH09323979 A JP H09323979A JP 16252496 A JP16252496 A JP 16252496A JP 16252496 A JP16252496 A JP 16252496A JP H09323979 A JPH09323979 A JP H09323979A
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 ヌクレオチド、ヌクレオシド、核酸、そ
の構成成分である塩基から選ばれる１種又は２種以上を
有効成分として含有する免疫調節組成物。 【効果】 腸管免疫賦活作用、免疫応答修飾作用を有す
る医薬品タイプ又は飲食品タイプの組成物が提供され
る。
の構成成分である塩基から選ばれる１種又は２種以上を
有効成分として含有する免疫調節組成物。 【効果】 腸管免疫賦活作用、免疫応答修飾作用を有す
る医薬品タイプ又は飲食品タイプの組成物が提供され
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、免疫調節組成物に
関し、更に詳細には、核酸及び／又はその成分を用いた
腸管免疫賦活作用、免疫応答修飾作用等すぐれた免疫調
節作用を有する組成物に関するものである。
関し、更に詳細には、核酸及び／又はその成分を用いた
腸管免疫賦活作用、免疫応答修飾作用等すぐれた免疫調
節作用を有する組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】人乳は、人工乳と比べて、ヌクレオチド
や核酸を多く含む。核酸には、脾臓細胞のマイトジェン
応答性、マクロファージやＮＫ細胞の活性を高め（J.
D. CarverらPediatrics 88: 359, 1991、 H. Jyonouchi
らJournal of Nutrition 124 :475, 1994）、宿主の細
菌に対する感染防御能を高める作用（A. D. Kulkarniら
Journal of Parenteral and Enteral Nutrition 10 : 1
69, 1986）が知られている。しかしながら、従来核酸が
腸管免疫系のリンパ細胞に与える影響についての詳しい
報告はなされていない。
や核酸を多く含む。核酸には、脾臓細胞のマイトジェン
応答性、マクロファージやＮＫ細胞の活性を高め（J.
D. CarverらPediatrics 88: 359, 1991、 H. Jyonouchi
らJournal of Nutrition 124 :475, 1994）、宿主の細
菌に対する感染防御能を高める作用（A. D. Kulkarniら
Journal of Parenteral and Enteral Nutrition 10 : 1
69, 1986）が知られている。しかしながら、従来核酸が
腸管免疫系のリンパ細胞に与える影響についての詳しい
報告はなされていない。
【０００３】一方、絶食や蛋白質の欠乏、手術や完全静
脈栄養（ＴＰＮ）等により、生体免疫系の活性が低下す
ることが知られている（R. L. GrossらPhysiological R
eview 60 : 188, 1980）。また、宿主の生体免疫系の低
下は、細菌に対する感染の確率を高めることになる（R.
K. Chandra : Nutrition and Immunology 1,1988）。
特に腸管免疫系では、ＩｇＡ産生が低下すると、細菌の
生体への侵入（Bacterial Translocation）が起こりや
すくなり、この点の改良が求められている。
脈栄養（ＴＰＮ）等により、生体免疫系の活性が低下す
ることが知られている（R. L. GrossらPhysiological R
eview 60 : 188, 1980）。また、宿主の生体免疫系の低
下は、細菌に対する感染の確率を高めることになる（R.
K. Chandra : Nutrition and Immunology 1,1988）。
特に腸管免疫系では、ＩｇＡ産生が低下すると、細菌の
生体への侵入（Bacterial Translocation）が起こりや
すくなり、この点の改良が求められている。
【０００４】一方、生体免疫系において、ヘルパーＴ細
胞には、１型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ１）と２型ヘルパー
Ｔ細胞（Ｔｈ２）とが存在する。これらの内Ｔｈ１細胞
は、ＩＬ−２，ＩＦＮ−γを産生し、ＩｇＧ２ａの産生
を誘導し、遅延型過敏反応を高める。それに対し、Ｔｈ
２細胞はＩＬ−４，ＩＬ−５，ＩＬ−６，ＩＬ−１０を
産生し、ＩｇＥ，ＩｇＧ１の産生を誘導する。生産され
たこれらのサイトカインは相互に作用し合って、免疫、
アレルギー反応を調節する。例えば、Ｔｈ１細胞の産生
するＩＦＮ−γは、Ｔｈ２細胞の活性を抑制し、Ｔｈ２
細胞の産生するＩＬ−４，ＩＬ−１０は、Ｔｈ１細胞の
活性を抑制する。Ｔｈ１およびＴｈ２細胞に対するヌク
レオチドや核酸の作用の面から見ると、これまで、ｉｎ
ｖｉｔｒｏでＴｈ１とＴｈ２細胞のクローンにヌクレ
オチドを添加した場合には、ヌクレオチドの添加はサイ
トカインの産生パターンにほとんど影響を与えず、Ｔｈ
１細胞がＴｈ２細胞よりも強く活性化されるという結果
は得られていない（H. Jyonouchi : Journal of Nutrit
ion 124 : 138S, 1994）。しかし、経口摂取したヌクレ
オチドや核酸が、サイトカイン及び抗体の産生パターン
に与える影響に関するｉｎ ｖｉｖｏでの報告はほとん
どなく、まだ十分明らかにされていない。
胞には、１型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ１）と２型ヘルパー
Ｔ細胞（Ｔｈ２）とが存在する。これらの内Ｔｈ１細胞
は、ＩＬ−２，ＩＦＮ−γを産生し、ＩｇＧ２ａの産生
を誘導し、遅延型過敏反応を高める。それに対し、Ｔｈ
２細胞はＩＬ−４，ＩＬ−５，ＩＬ−６，ＩＬ−１０を
産生し、ＩｇＥ，ＩｇＧ１の産生を誘導する。生産され
たこれらのサイトカインは相互に作用し合って、免疫、
アレルギー反応を調節する。例えば、Ｔｈ１細胞の産生
するＩＦＮ−γは、Ｔｈ２細胞の活性を抑制し、Ｔｈ２
細胞の産生するＩＬ−４，ＩＬ−１０は、Ｔｈ１細胞の
活性を抑制する。Ｔｈ１およびＴｈ２細胞に対するヌク
レオチドや核酸の作用の面から見ると、これまで、ｉｎ
ｖｉｔｒｏでＴｈ１とＴｈ２細胞のクローンにヌクレ
オチドを添加した場合には、ヌクレオチドの添加はサイ
トカインの産生パターンにほとんど影響を与えず、Ｔｈ
１細胞がＴｈ２細胞よりも強く活性化されるという結果
は得られていない（H. Jyonouchi : Journal of Nutrit
ion 124 : 138S, 1994）。しかし、経口摂取したヌクレ
オチドや核酸が、サイトカイン及び抗体の産生パターン
に与える影響に関するｉｎ ｖｉｖｏでの報告はほとん
どなく、まだ十分明らかにされていない。
【０００５】Ｔｈ１細胞とＴｈ２細胞のバランスにおい
て、喘息、花粉症、アトピー性皮膚炎などのＩ型アレル
ギーでは、Ｔｈ２細胞が優位な状態になっていることが
知られている。また、ＨＩＶの感染においてもＴｈ２細
胞が優位になることが報告されている。さらに、Ｔｈ１
細胞が優位になることにより、マクロファージや細胞障
害性Ｔ細胞、ＮＫ細胞の活性を促進し、ガンに対する抵
抗性が上昇することが知られている。これまで、Ｔｈ１
細胞とＴｈ２細胞のバランスを修飾する物質として、Ｉ
Ｌ−１２が知られている。ＩＬ−１２はマクロファー
ジ、Ｂ細胞、肥満細胞などから産生され、ＮＫ細胞やＴ
ｈ１細胞の活性を高めるサイトカインである。ＩＬ−１
２はＴｈ１細胞とＴｈ２細胞のバランスをＴｈ１細胞が
優位な方向に誘導することにより、抗腫瘍効果、抗アレ
ルギー効果、ＨＩＶの抑制効果などを示す。しかし、Ｉ
Ｌ−１２は医薬品であり、臨床分野で使用されているに
すぎない。ＩＬ−１２のような活性を有し、食品などに
も広範に応用できる物質はこれまで知られていなかっ
た。
て、喘息、花粉症、アトピー性皮膚炎などのＩ型アレル
ギーでは、Ｔｈ２細胞が優位な状態になっていることが
知られている。また、ＨＩＶの感染においてもＴｈ２細
胞が優位になることが報告されている。さらに、Ｔｈ１
細胞が優位になることにより、マクロファージや細胞障
害性Ｔ細胞、ＮＫ細胞の活性を促進し、ガンに対する抵
抗性が上昇することが知られている。これまで、Ｔｈ１
細胞とＴｈ２細胞のバランスを修飾する物質として、Ｉ
Ｌ−１２が知られている。ＩＬ−１２はマクロファー
ジ、Ｂ細胞、肥満細胞などから産生され、ＮＫ細胞やＴ
ｈ１細胞の活性を高めるサイトカインである。ＩＬ−１
２はＴｈ１細胞とＴｈ２細胞のバランスをＴｈ１細胞が
優位な方向に誘導することにより、抗腫瘍効果、抗アレ
ルギー効果、ＨＩＶの抑制効果などを示す。しかし、Ｉ
Ｌ−１２は医薬品であり、臨床分野で使用されているに
すぎない。ＩＬ−１２のような活性を有し、食品などに
も広範に応用できる物質はこれまで知られていなかっ
た。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、このような
技術の現状に鑑み、上記した当業界のニーズに応える目
的でなされたものであって、経口摂取も可能な免疫調節
組成物を新たに開発する目的でなされたものである。
技術の現状に鑑み、上記した当業界のニーズに応える目
的でなされたものであって、経口摂取も可能な免疫調節
組成物を新たに開発する目的でなされたものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】上記目的を達成する為、
本発明者らは、ヌクレオチド、ヌクレオシド、核酸（Ｒ
ＮＡ，ＤＮＡ）又はその構成成分である塩基を任意の割
合で配合して、それを自由摂取したマウスのパイエル板
細胞のＩｇＡ産生能やマイトジェン応答性に与える影響
を調べた結果、ヌクレオチド、ヌクレオシド及び核酸
（ＲＮＡ，ＤＮＡ）にパイエル板細胞の活性の低下を抑
制する作用があることを見出した。
本発明者らは、ヌクレオチド、ヌクレオシド、核酸（Ｒ
ＮＡ，ＤＮＡ）又はその構成成分である塩基を任意の割
合で配合して、それを自由摂取したマウスのパイエル板
細胞のＩｇＡ産生能やマイトジェン応答性に与える影響
を調べた結果、ヌクレオチド、ヌクレオシド及び核酸
（ＲＮＡ，ＤＮＡ）にパイエル板細胞の活性の低下を抑
制する作用があることを見出した。
【０００８】また、本発明者らは、ヌクレオチド、ヌク
レオシド、核酸（ＲＮＡ、ＤＮＡ）又はその構成成分で
ある塩基を任意の割合で配合して、それを経口摂取した
マウスの血清中の抗体のクラスや脾臓細胞の産生するサ
イトカインへの影響を調べた結果、ヌクレオチド、ヌク
レオシド及び核酸（ＲＮＡ、ＤＮＡ）はＴｈ1，Ｔｈ2細
胞のバランスをＴｈ1細胞が優位な状態にする作用を有
することを見出した。
レオシド、核酸（ＲＮＡ、ＤＮＡ）又はその構成成分で
ある塩基を任意の割合で配合して、それを経口摂取した
マウスの血清中の抗体のクラスや脾臓細胞の産生するサ
イトカインへの影響を調べた結果、ヌクレオチド、ヌク
レオシド及び核酸（ＲＮＡ、ＤＮＡ）はＴｈ1，Ｔｈ2細
胞のバランスをＴｈ1細胞が優位な状態にする作用を有
することを見出した。
【０００９】以上より、ヌクレオチド、ヌクレオシド、
核酸（ＲＮＡ，ＤＮＡ）又はその構成成分である塩基
は、腸管免疫系のリンパ細胞の活性化及びＩ型アレルギ
ー、細菌への感染、ガンやＨＩＶの予防や治療に有効で
あるとの有用新知見を得た。
核酸（ＲＮＡ，ＤＮＡ）又はその構成成分である塩基
は、腸管免疫系のリンパ細胞の活性化及びＩ型アレルギ
ー、細菌への感染、ガンやＨＩＶの予防や治療に有効で
あるとの有用新知見を得た。
【００１０】本発明は、これらの有用新知見に基づき、
更に検討した結果遂に完成されたものであって、ヌクレ
オチド、ヌクレオシド、核酸、及び／又は、その構成成
分である塩基を有効成分として含有する免疫調節組成物
を基本的技術思想とするものである。以下、本発明につ
いて詳述する。
更に検討した結果遂に完成されたものであって、ヌクレ
オチド、ヌクレオシド、核酸、及び／又は、その構成成
分である塩基を有効成分として含有する免疫調節組成物
を基本的技術思想とするものである。以下、本発明につ
いて詳述する。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明は、核酸（ＲＮＡ，ＤＮ
Ａ）やヌクレオチド、ヌクレオシドまたはその構成成分
である塩基を食品や薬品などに添加することにより、腸
管免疫系のリンパ細胞の活性を高め、それによって、細
菌感染への抵抗性を高め、その予防や治療を行えるよう
にするものである。この点を解決すべく、発明者らは、
経口摂取されたヌクレオチドが腸管免疫系に与える影響
をパイエル板細胞のマイトジェン応答性、ＩｇＡ産生能
を比較することにより検討した。
Ａ）やヌクレオチド、ヌクレオシドまたはその構成成分
である塩基を食品や薬品などに添加することにより、腸
管免疫系のリンパ細胞の活性を高め、それによって、細
菌感染への抵抗性を高め、その予防や治療を行えるよう
にするものである。この点を解決すべく、発明者らは、
経口摂取されたヌクレオチドが腸管免疫系に与える影響
をパイエル板細胞のマイトジェン応答性、ＩｇＡ産生能
を比較することにより検討した。
【００１２】すなわち、３週齢のマウス（ＢＡＬＢ／
ｃ）に、母乳とほぼ同じ組成のヌクレオチドを０．４％
添加した飼料と無添加の飼料を４週間自由摂取させて、
パイエル板細胞の増殖能及びＩｇＡ産生能を比較した。
その結果、両群間でこれらの値にほとんど差が認められ
なかった。また、３週齢のマウスに上記と同じ２種類の
飼料を４週間摂取させた後、２日間の絶食という形で、
ストレスを与えたところ、両群間のパイエル板細胞のＩ
ｇＡ産生能にＣｏｎＡ刺激下で差が見られ、ヌクレオチ
ド添加食が有意に高かった。
ｃ）に、母乳とほぼ同じ組成のヌクレオチドを０．４％
添加した飼料と無添加の飼料を４週間自由摂取させて、
パイエル板細胞の増殖能及びＩｇＡ産生能を比較した。
その結果、両群間でこれらの値にほとんど差が認められ
なかった。また、３週齢のマウスに上記と同じ２種類の
飼料を４週間摂取させた後、２日間の絶食という形で、
ストレスを与えたところ、両群間のパイエル板細胞のＩ
ｇＡ産生能にＣｏｎＡ刺激下で差が見られ、ヌクレオチ
ド添加食が有意に高かった。
【００１３】以上の結果より、通常の食餌状態では、腸
管免疫系に対するヌクレオチドの影響は潜在化している
ものの、、絶食によるストレス下では、ヌクオレチドは
パイエル板リンパ細胞のＩｇＡ産生能や増殖能の低下を
抑制する作用を有することが示唆された。すなわち、核
酸（ＲＮＡ，ＤＮＡ）やヌクレオチド、ヌクレオシドま
たはその構成成分である塩基は、絶食やタンパク質の欠
乏、手術や完全静脈栄養（ＴＰＮ）時などのストレス時
における細菌やウィルス、酵母などの感染症の予防や治
療に有効であると考えられる。
管免疫系に対するヌクレオチドの影響は潜在化している
ものの、、絶食によるストレス下では、ヌクオレチドは
パイエル板リンパ細胞のＩｇＡ産生能や増殖能の低下を
抑制する作用を有することが示唆された。すなわち、核
酸（ＲＮＡ，ＤＮＡ）やヌクレオチド、ヌクレオシドま
たはその構成成分である塩基は、絶食やタンパク質の欠
乏、手術や完全静脈栄養（ＴＰＮ）時などのストレス時
における細菌やウィルス、酵母などの感染症の予防や治
療に有効であると考えられる。
【００１４】さらに、本発明は、核酸（ＲＮＡ，ＤＮ
Ａ）やヌクレオチド、ヌクレオシドまたはその構成成分
である塩基を食品や薬品などに添加することにより、Ｔ
ｈ１，Ｔｈ２細胞のバランスをＴｈ１細胞が優位な状態
にし、それによって、Ｔｈ２細胞が優位な状態で起こり
やすくなるアトピー性皮膚炎、喘息、花粉症などのＩ型
アレルギーの治療や予防を行うことである。また、Ｔｈ
１細胞を優位な状態にすることで、ＨＩＶ、ガンや細菌
感染への抵抗性を高め、その予防や治療を行うこともで
きるようにするものである。
Ａ）やヌクレオチド、ヌクレオシドまたはその構成成分
である塩基を食品や薬品などに添加することにより、Ｔ
ｈ１，Ｔｈ２細胞のバランスをＴｈ１細胞が優位な状態
にし、それによって、Ｔｈ２細胞が優位な状態で起こり
やすくなるアトピー性皮膚炎、喘息、花粉症などのＩ型
アレルギーの治療や予防を行うことである。また、Ｔｈ
１細胞を優位な状態にすることで、ＨＩＶ、ガンや細菌
感染への抵抗性を高め、その予防や治療を行うこともで
きるようにするものである。
【００１５】この点を解決すべく、さらに、発明者ら
は、経口摂取されたヌクレオチドが生体内のＴｈ１，Ｔ
ｈ２細胞のバランスに与える影響をヌクレオチド摂取マ
ウスの血清ＩｇＥ，ＩｇＧ１，ＩｇＧ２ａ濃度を対照マ
ウスと比較することにより検討した。また、このときの
脾臓細胞を培養し、その上清中のＩＦＮ−γ，ＩＬ−４
濃度をＥＬＩＳＡで測定した。
は、経口摂取されたヌクレオチドが生体内のＴｈ１，Ｔ
ｈ２細胞のバランスに与える影響をヌクレオチド摂取マ
ウスの血清ＩｇＥ，ＩｇＧ１，ＩｇＧ２ａ濃度を対照マ
ウスと比較することにより検討した。また、このときの
脾臓細胞を培養し、その上清中のＩＦＮ−γ，ＩＬ−４
濃度をＥＬＩＳＡで測定した。
【００１６】すなわち、発明者らは、１０週間、上述の
ヌクレオチドをマウス（ＢＡＬＢ／ｃ）に経口摂取さ
せ、マウスの血清中のＩｇＥ濃度を測定した。その結
果、ヌクレオチド添加食（ＮＴ食）のマウスでは、ヌク
レオチド無添加食（Ｃｏｎｔｒｏｌ食）のマウスに比
べ、血清中のＩｇＥ濃度の上昇が有意に抑えられた。ま
た、上記と同様に、２世代にわたってヌクレオチドを経
口摂取したマウスの血清中のＩｇＧ１，ＩｇＧ２ａ濃度
を測定した結果、ＩｇＧ１とＩｇＧ２ａの濃度比（Ｉｇ
Ｇ１／ＩｇＧ２ａ）がヌクレオチド添加食で有意に低下
した。また、ＮＴ食、Ｃｏｎｔｒｏｌ食をマウスに自由
摂食させ、その脾臓細胞の培養上清中のＩＦＮ−γ，Ｉ
Ｌ−４濃度についてＥＬＩＳＡで測定した。その結果、
ＩＦＮ−γ濃度については、Ｃｏｎｔｒｏｌ食よりＮＴ
食の方が有意に上昇していた。一方、ＩＬ−４について
は、ＮＴ食よりＣｏｎｔｒｏｌ食の方が有意に上昇して
いた。これらの結果より、ヌクレオチドの飼料への添加
により、生体内のＴｈ１細胞とＴｈ２細胞のバランスが
Ｔｈ１細胞側に傾くことが示唆された。Ｔｈ１細胞が優
位になると、ＩＦＮ−γ産生が上昇し、Ｔｈ２細胞の誘
導するＩｇＥ産生が抑えられるので、ヌクレオチドの経
口摂取は、アトピー性皮膚炎、喘息、花粉症などのＩ型
アレルギーの抑制につながるものと期待される。また、
Ｔｈ１細胞を優位な状態にすることで、核酸（ＲＮＡ，
ＤＮＡ）やヌクレオチド、ヌクレオシドまたはその構成
成分である塩基は、ＨＩＶ、ガンや細菌感染への抵抗性
を高め、その予防や治療を行うことができる。
ヌクレオチドをマウス（ＢＡＬＢ／ｃ）に経口摂取さ
せ、マウスの血清中のＩｇＥ濃度を測定した。その結
果、ヌクレオチド添加食（ＮＴ食）のマウスでは、ヌク
レオチド無添加食（Ｃｏｎｔｒｏｌ食）のマウスに比
べ、血清中のＩｇＥ濃度の上昇が有意に抑えられた。ま
た、上記と同様に、２世代にわたってヌクレオチドを経
口摂取したマウスの血清中のＩｇＧ１，ＩｇＧ２ａ濃度
を測定した結果、ＩｇＧ１とＩｇＧ２ａの濃度比（Ｉｇ
Ｇ１／ＩｇＧ２ａ）がヌクレオチド添加食で有意に低下
した。また、ＮＴ食、Ｃｏｎｔｒｏｌ食をマウスに自由
摂食させ、その脾臓細胞の培養上清中のＩＦＮ−γ，Ｉ
Ｌ−４濃度についてＥＬＩＳＡで測定した。その結果、
ＩＦＮ−γ濃度については、Ｃｏｎｔｒｏｌ食よりＮＴ
食の方が有意に上昇していた。一方、ＩＬ−４について
は、ＮＴ食よりＣｏｎｔｒｏｌ食の方が有意に上昇して
いた。これらの結果より、ヌクレオチドの飼料への添加
により、生体内のＴｈ１細胞とＴｈ２細胞のバランスが
Ｔｈ１細胞側に傾くことが示唆された。Ｔｈ１細胞が優
位になると、ＩＦＮ−γ産生が上昇し、Ｔｈ２細胞の誘
導するＩｇＥ産生が抑えられるので、ヌクレオチドの経
口摂取は、アトピー性皮膚炎、喘息、花粉症などのＩ型
アレルギーの抑制につながるものと期待される。また、
Ｔｈ１細胞を優位な状態にすることで、核酸（ＲＮＡ，
ＤＮＡ）やヌクレオチド、ヌクレオシドまたはその構成
成分である塩基は、ＨＩＶ、ガンや細菌感染への抵抗性
を高め、その予防や治療を行うことができる。
【００１７】以上述べたように、そしてまた下記する試
験例、実施例からも明らかなように、本発明は、ヌクレ
オチド、ヌクレオシド、核酸、その構成成分である塩基
から選ばれる１種又は２種以上を有効成分として含有す
る免疫調節組成物を基本的技術思想とするものであっ
て、本組成物は、すぐれた腸管免疫賦活能、免疫応答修
飾能等の生理活性を有するものであり、本有効成分は本
来食品中に含まれるものであって安全性についても問題
がなく、各種のタイプに使用することができる。
験例、実施例からも明らかなように、本発明は、ヌクレ
オチド、ヌクレオシド、核酸、その構成成分である塩基
から選ばれる１種又は２種以上を有効成分として含有す
る免疫調節組成物を基本的技術思想とするものであっ
て、本組成物は、すぐれた腸管免疫賦活能、免疫応答修
飾能等の生理活性を有するものであり、本有効成分は本
来食品中に含まれるものであって安全性についても問題
がなく、各種のタイプに使用することができる。
【００１８】本組成物は、例えば、ヒト又は動物用の医
薬品、飲食品、調製粉乳、経腸栄養剤、健康飲食品、飼
餌料添加物、培養細胞の培地添加物等各種タイプの組成
物として実用に供することができる。また、投与方法
は、経口投与、静脈内投与、患部への直接投与のどの方
法で用いてもよい。
薬品、飲食品、調製粉乳、経腸栄養剤、健康飲食品、飼
餌料添加物、培養細胞の培地添加物等各種タイプの組成
物として実用に供することができる。また、投与方法
は、経口投与、静脈内投与、患部への直接投与のどの方
法で用いてもよい。
【００１９】本組成物において使用する有効成分に関
し、ここでいう塩基は、アデニン、グアニン、ヒポキサ
ンチン、キサンチン、シトシン、ウラシル、チミンのこ
とである。ここでいうヌクレオシドは、ウリジン、アデ
ノシン、グアノシン、シチジン、リボチミジン、デオキ
シアデノシン、デオキシグアノシン、デオキシウリジ
ン、デオキシシチジン、チミジン、イノシン、キサント
シンのことである。ここでいうヌクレオチドは、ヌクレ
オシドの糖部分にリン酸がエステル結合で結合している
化合物のことで、結合するリン酸の位置はどこでもよ
く、結合するリン酸の数もいくつでもよい。また、例え
ば、１つのリン酸が５′，３′位の両方に結合する化合
物もヌクレオチドに含める。この場合も結合するリン酸
の数や位置はどこでもよい。ここでいう核酸は、ＤＮ
Ａ、ＲＮＡなどのポリヌクレオチドや上記したヌクレオ
チドが結合したポリヌクレオチドのことである。
し、ここでいう塩基は、アデニン、グアニン、ヒポキサ
ンチン、キサンチン、シトシン、ウラシル、チミンのこ
とである。ここでいうヌクレオシドは、ウリジン、アデ
ノシン、グアノシン、シチジン、リボチミジン、デオキ
シアデノシン、デオキシグアノシン、デオキシウリジ
ン、デオキシシチジン、チミジン、イノシン、キサント
シンのことである。ここでいうヌクレオチドは、ヌクレ
オシドの糖部分にリン酸がエステル結合で結合している
化合物のことで、結合するリン酸の位置はどこでもよ
く、結合するリン酸の数もいくつでもよい。また、例え
ば、１つのリン酸が５′，３′位の両方に結合する化合
物もヌクレオチドに含める。この場合も結合するリン酸
の数や位置はどこでもよい。ここでいう核酸は、ＤＮ
Ａ、ＲＮＡなどのポリヌクレオチドや上記したヌクレオ
チドが結合したポリヌクレオチドのことである。
【００２０】有効成分の配合量は、任意でよいが、使用
目的（予防、保健、又は治療）、患者の年令、投与方
法、剤型等に応じて適宜定めればよく、通常、０．００
０１〜１０％の範囲が適当である。しかしながら、長期
間に亘って保健上ないし健康維持の目的で摂取する場合
には、上記範囲よりも少量であってもよいし、また本有
効成分は、安全性について問題がないので、上記範囲よ
りも多量に使用しても一向にさしつかえない。現にマウ
スを用いた１０日間の急性毒性試験の結果、１０００ｍ
ｇ／ｋｇの経口投与でも死亡例は認められなかった。
目的（予防、保健、又は治療）、患者の年令、投与方
法、剤型等に応じて適宜定めればよく、通常、０．００
０１〜１０％の範囲が適当である。しかしながら、長期
間に亘って保健上ないし健康維持の目的で摂取する場合
には、上記範囲よりも少量であってもよいし、また本有
効成分は、安全性について問題がないので、上記範囲よ
りも多量に使用しても一向にさしつかえない。現にマウ
スを用いた１０日間の急性毒性試験の結果、１０００ｍ
ｇ／ｋｇの経口投与でも死亡例は認められなかった。
【００２１】ヌクレオチド、ヌクレオシド、核酸（ＲＮ
Ａ，ＤＮＡ）またはその構成成分である塩基の由来は、
酵母、細菌、乳、魚介類、動物、植物など制限はない。
また、核酸（ＲＮＡ，ＤＮＡ）やヌクレオチド、ヌクレ
オシドまたはその構成成分である塩基の精製方法につい
ても制限はなく、完全に精製されてないものを用いても
よい。したがって、精製物のほか、粗製物、含有物等も
自由に使用することができ、乾燥品〜ペースト状物〜液
状ないし懸濁状物にした処理物も広く使用することがで
きる。
Ａ，ＤＮＡ）またはその構成成分である塩基の由来は、
酵母、細菌、乳、魚介類、動物、植物など制限はない。
また、核酸（ＲＮＡ，ＤＮＡ）やヌクレオチド、ヌクレ
オシドまたはその構成成分である塩基の精製方法につい
ても制限はなく、完全に精製されてないものを用いても
よい。したがって、精製物のほか、粗製物、含有物等も
自由に使用することができ、乾燥品〜ペースト状物〜液
状ないし懸濁状物にした処理物も広く使用することがで
きる。
【００２２】飲食品タイプの組成物として使用する場合
には、本有効成分（その処理物）をそのまま、使用した
り、他の食品ないし食品成分と併用したりして適宜常法
にしたがって使用できる。本有効成分を用いる本発明に
係る組成物は、固体状（粉末、顆粒状その他）、ペース
ト状、液状ないし懸濁状のいずれでもよいが、甘味料、
酸味料、ビタミン剤その他ドリンク剤製造に常用される
各種成分を用いて、健康ドリンクに製剤化すると好適で
ある。
には、本有効成分（その処理物）をそのまま、使用した
り、他の食品ないし食品成分と併用したりして適宜常法
にしたがって使用できる。本有効成分を用いる本発明に
係る組成物は、固体状（粉末、顆粒状その他）、ペース
ト状、液状ないし懸濁状のいずれでもよいが、甘味料、
酸味料、ビタミン剤その他ドリンク剤製造に常用される
各種成分を用いて、健康ドリンクに製剤化すると好適で
ある。
【００２３】医薬品タイプの組成物として使用する場
合、本有効成分は、種々の形態で投与される。その投与
形態としては例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、
シロップ剤等による経口投与をあげることができる。こ
れらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁
剤、コーティング剤などの医薬の製剤技術分野において
通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することが
できる。その使用量は症状、年令、体重、投与方法およ
び剤形等によって異なるが、通常は、成人に対して、１
日当り、静脈投与の場合は、体重１ｋｇ当り、０．０１
ｍｇ〜１０００ｍｇを投与することができ、筋肉投与の
場合は同じく０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇを投与するこ
とができる。また、経口投与の場合には同じく０．５〜
２０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇの範囲内で
投与するのがよい。
合、本有効成分は、種々の形態で投与される。その投与
形態としては例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、
シロップ剤等による経口投与をあげることができる。こ
れらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁
剤、コーティング剤などの医薬の製剤技術分野において
通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することが
できる。その使用量は症状、年令、体重、投与方法およ
び剤形等によって異なるが、通常は、成人に対して、１
日当り、静脈投与の場合は、体重１ｋｇ当り、０．０１
ｍｇ〜１０００ｍｇを投与することができ、筋肉投与の
場合は同じく０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇを投与するこ
とができる。また、経口投与の場合には同じく０．５〜
２０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇの範囲内で
投与するのがよい。
【００２４】以下に、本発明の試験例を示す。
【００２５】
【試験例１】以下の割合で配合したヌクレオチドを０．
４％添加した食餌（ＮＴ食）およびヌクレオチド無添加
の食餌（Ｃｏｎｔｒｏｌ食）をそれぞれマウス（ＢＡＬ
Ｂ／ｃ）に３週齢から７週齢まで自由摂取させ、小腸パ
イエル板細胞のＩｇＡ産生能およびマイトジェン応答性
について検討した。 グアニジン５′−一リン酸２ナトリウム １４．２２％ シチジン５′−一リン酸 ３９．５％ ウリジン５′−一リン酸２ナトリウム １９．７２％ イノシン５′−一リン酸２ナトリウム ２６．５６％
４％添加した食餌（ＮＴ食）およびヌクレオチド無添加
の食餌（Ｃｏｎｔｒｏｌ食）をそれぞれマウス（ＢＡＬ
Ｂ／ｃ）に３週齢から７週齢まで自由摂取させ、小腸パ
イエル板細胞のＩｇＡ産生能およびマイトジェン応答性
について検討した。 グアニジン５′−一リン酸２ナトリウム １４．２２％ シチジン５′−一リン酸 ３９．５％ ウリジン５′−一リン酸２ナトリウム １９．７２％ イノシン５′−一リン酸２ナトリウム ２６．５６％
【００２６】小腸パイエル板細胞は、マイトジェン（Ｃ
ｏｎＡ：４μｇ／ｍｌ、ＬＰＳ：５０μｇ／ｍｌ、ＰＨ
Ａ：５０μｇ／ｍｌ）とともに１％の同系マウス血清を
添加したＲＰＭＩ培地で培養した。マイトジェン応答性
については、パイエル板細胞を７２時間培養し、3Ｈ−
ＴｄＲを１μＣｉ添加し、3Ｈ−ＴｄＲの細胞への取り
込みを液体シンチレーションカウンターで測定した。ま
た、ＩｇＡ産生能の測定については、パイエル板細胞を
５日間培養し、その培養上清中のＩｇＡ濃度をＥＬＩＳ
Ａで測定した。
ｏｎＡ：４μｇ／ｍｌ、ＬＰＳ：５０μｇ／ｍｌ、ＰＨ
Ａ：５０μｇ／ｍｌ）とともに１％の同系マウス血清を
添加したＲＰＭＩ培地で培養した。マイトジェン応答性
については、パイエル板細胞を７２時間培養し、3Ｈ−
ＴｄＲを１μＣｉ添加し、3Ｈ−ＴｄＲの細胞への取り
込みを液体シンチレーションカウンターで測定した。ま
た、ＩｇＡ産生能の測定については、パイエル板細胞を
５日間培養し、その培養上清中のＩｇＡ濃度をＥＬＩＳ
Ａで測定した。
【００２７】小腸パイエル板細胞のマイトジェン応答性
やＩｇＡ産生能を測定した結果、ＬＰＳ（リポポリサッ
カライド：Ｂ細胞を刺激するマイトジェン）、Ｃｏｎ
Ａ、ＰＨＡ（コンカナバリンＡ、フィトヘマグルチニ
ン：Ｔ細胞を刺激するマイトジェン）のいずれのマイト
ジェンを用いた場合も、ＮＴ食とＣｏｎｔｒｏｌ食で小
腸パイエル板細胞のマイトジェン応答性（図１）やＩｇ
Ａ産生能（図２）に有意差はなかった。また、マイトジ
ェンによる刺激を行わなくとも、小腸パイエル板細胞の
マイトジェン応答性（図１）やＩｇＡ産生能（図２）に
有意差はなかった。
やＩｇＡ産生能を測定した結果、ＬＰＳ（リポポリサッ
カライド：Ｂ細胞を刺激するマイトジェン）、Ｃｏｎ
Ａ、ＰＨＡ（コンカナバリンＡ、フィトヘマグルチニ
ン：Ｔ細胞を刺激するマイトジェン）のいずれのマイト
ジェンを用いた場合も、ＮＴ食とＣｏｎｔｒｏｌ食で小
腸パイエル板細胞のマイトジェン応答性（図１）やＩｇ
Ａ産生能（図２）に有意差はなかった。また、マイトジ
ェンによる刺激を行わなくとも、小腸パイエル板細胞の
マイトジェン応答性（図１）やＩｇＡ産生能（図２）に
有意差はなかった。
【００２８】
【試験例２】ＮＴ食およびＣｏｎｔｒｏｌ食をそれぞれ
マウス（ＢＡＬＢ／ｃ）に３週齢から７週齢まで自由摂
取させ、２日間絶食を行った。絶食後の小腸パイエル板
細胞のＩｇＡ産生能およびマイトジェン応答性について
検討した。
マウス（ＢＡＬＢ／ｃ）に３週齢から７週齢まで自由摂
取させ、２日間絶食を行った。絶食後の小腸パイエル板
細胞のＩｇＡ産生能およびマイトジェン応答性について
検討した。
【００２９】上述の方法で、小腸パイエル板細胞のマイ
トジェン応答性やＩｇＡ産生能を測定した結果、ＬＰＳ
刺激下では、ＮＴ食とControl食で小腸パイエル板細胞
のマイトジェン応答性（図３）やＩｇＡ産生能（図４）
に有意差は見られなかった。しかし、ＣｏｎＡあるいは
ＰＨＡで刺激した場合では、ＮＴ食でマイトジェン応答
性及びＩｇＡ産生能が有意に高くなった。また、この場
合、マイトジェンによる刺激を行わなくても、ＮＴ食で
有意にマイトジェン応答性及びＩｇＡ産生能が高くなっ
た。したがって、絶食という形でストレスを与えると、
ヌクレオチドはパイエル板中のＴ細胞の活性の低下を抑
制する作用があることが示唆された。以上２つの試験例
より、経口摂取されたヌクレオチドは潜在的に腸管免疫
系のＴ細胞に対する活性化能を有するが、その影響は特
に絶食のようなストレス下で顕著であることが示唆され
た。
トジェン応答性やＩｇＡ産生能を測定した結果、ＬＰＳ
刺激下では、ＮＴ食とControl食で小腸パイエル板細胞
のマイトジェン応答性（図３）やＩｇＡ産生能（図４）
に有意差は見られなかった。しかし、ＣｏｎＡあるいは
ＰＨＡで刺激した場合では、ＮＴ食でマイトジェン応答
性及びＩｇＡ産生能が有意に高くなった。また、この場
合、マイトジェンによる刺激を行わなくても、ＮＴ食で
有意にマイトジェン応答性及びＩｇＡ産生能が高くなっ
た。したがって、絶食という形でストレスを与えると、
ヌクレオチドはパイエル板中のＴ細胞の活性の低下を抑
制する作用があることが示唆された。以上２つの試験例
より、経口摂取されたヌクレオチドは潜在的に腸管免疫
系のＴ細胞に対する活性化能を有するが、その影響は特
に絶食のようなストレス下で顕著であることが示唆され
た。
【００３０】
【試験例３】上述のＮＴ食およびＣｏｎｔｒｏｌ食をそ
れぞれマウス（ＢＡＬＢ／ｃ）に１０週間自由摂取させ
（１群２０匹）、血清中のＩｇＥ濃度をＥＬＩＳＡで測
定した。その結果、血清中のＩｇＥ濃度について、ＮＴ
食を摂食したマウスの方が、Ｃｏｎｔｒｏｌ食に比べＩ
ｇＥの上昇が有意に抑制された（図５）。
れぞれマウス（ＢＡＬＢ／ｃ）に１０週間自由摂取させ
（１群２０匹）、血清中のＩｇＥ濃度をＥＬＩＳＡで測
定した。その結果、血清中のＩｇＥ濃度について、ＮＴ
食を摂食したマウスの方が、Ｃｏｎｔｒｏｌ食に比べＩ
ｇＥの上昇が有意に抑制された（図５）。
【００３１】
【試験例４】ＮＴ食およびＣｏｎｔｒｏｌ食をそれぞれ
マウス（ＢＡＬＢ／ｃ）に２世代にわたって摂取させ、
血清中のＩｇＧ１およびＩｇＧ２ａ濃度について検討し
た。仔マウスは３週齢で離乳させ、その後３週間ＮＴ食
とＣｏｎｔｒｏｌ食を自由摂取した。この仔マウスの血
清中のＩｇＧ１およびＩｇＧ２ａ濃度についてＥＬＩＳ
Ａで測定した。ＩｇＧ１／ＩｇＧ２ａの比について、Ｎ
Ｔ食のマウスの方が有意に低くなった（図６）。
マウス（ＢＡＬＢ／ｃ）に２世代にわたって摂取させ、
血清中のＩｇＧ１およびＩｇＧ２ａ濃度について検討し
た。仔マウスは３週齢で離乳させ、その後３週間ＮＴ食
とＣｏｎｔｒｏｌ食を自由摂取した。この仔マウスの血
清中のＩｇＧ１およびＩｇＧ２ａ濃度についてＥＬＩＳ
Ａで測定した。ＩｇＧ１／ＩｇＧ２ａの比について、Ｎ
Ｔ食のマウスの方が有意に低くなった（図６）。
【００３２】
【試験例５】ＮＴ食およびＣｏｎｔｒｏｌ食をそれぞれ
３週齢のマウス（ＢＡＬＢ／ｃ）に１０週間自由摂取さ
せた後、マウスを解剖し、その脾臓細胞を１μｇ／ｍｌ
のＣｏｎＡとともにＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。
培養１日後、その上清中のＩＦＮ−γ濃度についてＥＬ
ＩＳＡで測定した。また、脾臓細胞を１０μｇ／ｍｌＰ
ＷＭとともにＲＰＭ１６４０培地で培養し、培養３日後
の上清のＩＬ−４濃度についてＥＬＩＳＡで測定した。
その結果、ＩＦＮ−γ濃度については、Ｃｏｎｔｒｏｌ
食よりＮＴ食の方が有意に上昇していた（図７）。ま
た、ＩＬ−４濃度については、Ｃｏｎｔｒｏｌ食の方が
ＮＴ食に比べ、有意に高くなった（図８）。これより、
経口摂取されたヌクレオチドは生体免疫系においてＴｈ
１細胞の活性を高めることがサイトカイン産生の面から
も示唆された。
３週齢のマウス（ＢＡＬＢ／ｃ）に１０週間自由摂取さ
せた後、マウスを解剖し、その脾臓細胞を１μｇ／ｍｌ
のＣｏｎＡとともにＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。
培養１日後、その上清中のＩＦＮ−γ濃度についてＥＬ
ＩＳＡで測定した。また、脾臓細胞を１０μｇ／ｍｌＰ
ＷＭとともにＲＰＭ１６４０培地で培養し、培養３日後
の上清のＩＬ−４濃度についてＥＬＩＳＡで測定した。
その結果、ＩＦＮ−γ濃度については、Ｃｏｎｔｒｏｌ
食よりＮＴ食の方が有意に上昇していた（図７）。ま
た、ＩＬ−４濃度については、Ｃｏｎｔｒｏｌ食の方が
ＮＴ食に比べ、有意に高くなった（図８）。これより、
経口摂取されたヌクレオチドは生体免疫系においてＴｈ
１細胞の活性を高めることがサイトカイン産生の面から
も示唆された。
【００３３】以下に本発明の実施例を示す。
【００３４】
【実施例１】ヌクレオチド、ヌクレオシド、核酸（ＲＮ
Ａ，ＤＮＡ）またはその構成成分である塩基の混合物
０．０１％を市販の育児用調製粉乳（明治乳業（株）
製）に以下の割合で配合した。 グアノシン５′−一リン酸２ナトリウム １４．２２％ シチジン５′−一リン酸 ３９．５％ ウリジン５′−一リン酸２ナトリウム １９．７２％ イノシン５′−一リン酸２ナトリウム ２６．５６％
Ａ，ＤＮＡ）またはその構成成分である塩基の混合物
０．０１％を市販の育児用調製粉乳（明治乳業（株）
製）に以下の割合で配合した。 グアノシン５′−一リン酸２ナトリウム １４．２２％ シチジン５′−一リン酸 ３９．５％ ウリジン５′−一リン酸２ナトリウム １９．７２％ イノシン５′−一リン酸２ナトリウム ２６．５６％
【００３５】なお、本発明による育児用粉乳を製造する
にあたり、ヌクレオチド、ヌクレオシド、核酸（ＲＮ
Ａ，ＤＮＡ）またはその構成成分である塩基は、上記の
使用量を１例として使用することができるが、本発明に
おいては、粉乳１ｇあたり、０．１ｍｇ、好ましくは
０．０１〜４ｍｇを使用すればよい。しかしながら、一
般にヌクレオチド、ヌクレオシド、核酸（ＲＮＡ，ＤＮ
Ａ）またはその構成成分である塩基は、魚介類や肉など
の食品に含まれているので安全である。したがって、上
記範囲を越えて使用しても何ら差し支えはないし、予防
ないし保健を目的とする場合は、上記範囲よりも少量使
用してもよい。また、育児用粉乳以外の飲食品を調製す
る場合も、上記範囲を参考にしてヌクレオチド、ヌクレ
オシド、核酸または塩基の使用量を定めればよい。
にあたり、ヌクレオチド、ヌクレオシド、核酸（ＲＮ
Ａ，ＤＮＡ）またはその構成成分である塩基は、上記の
使用量を１例として使用することができるが、本発明に
おいては、粉乳１ｇあたり、０．１ｍｇ、好ましくは
０．０１〜４ｍｇを使用すればよい。しかしながら、一
般にヌクレオチド、ヌクレオシド、核酸（ＲＮＡ，ＤＮ
Ａ）またはその構成成分である塩基は、魚介類や肉など
の食品に含まれているので安全である。したがって、上
記範囲を越えて使用しても何ら差し支えはないし、予防
ないし保健を目的とする場合は、上記範囲よりも少量使
用してもよい。また、育児用粉乳以外の飲食品を調製す
る場合も、上記範囲を参考にしてヌクレオチド、ヌクレ
オシド、核酸または塩基の使用量を定めればよい。
【００３６】
【実施例２】ビタミンＣ２０ｇまたはビタミンＣとクエ
ン酸の等量混合物２０ｇ、グラニュー糖５０ｇ、コーン
スターチと乳糖の等量混合物３０ｇに、ヌクレオチド、
ヌクレオシド、核酸（ＲＮＡ，ＤＮＡ）またはその構成
成分である塩基を２０ｇ加えて十分に混合した。混合物
を１００等分して袋に詰め、１袋１．１ｇのスティック
状栄養健康食品を１００袋製造した。
ン酸の等量混合物２０ｇ、グラニュー糖５０ｇ、コーン
スターチと乳糖の等量混合物３０ｇに、ヌクレオチド、
ヌクレオシド、核酸（ＲＮＡ，ＤＮＡ）またはその構成
成分である塩基を２０ｇ加えて十分に混合した。混合物
を１００等分して袋に詰め、１袋１．１ｇのスティック
状栄養健康食品を１００袋製造した。
【００３７】
【実施例３】次の配合により免疫応答修飾剤または腸管
免疫賦活剤を製造した。（１）ヌクレオチド、ヌクレオ
シド、核酸（ＲＮＡ，ＤＮＡ）またはその構成成分であ
る塩基を５０ｇ、（２）ラクトース９０ｇ、（３）コー
ンスターチ２９ｇ、（４）ステアリン酸マグネシウム１
ｇ。先ず、（１）、（２）、（３）（但し１７ｇ）を混
合し、（３）（但し７ｇ）から調製したペーストととも
に顆粒化した。得られた顆粒に（３）（但し５ｇ）と
（４）を加えてよく混合し、この混合物を圧縮錠剤機に
より圧縮して、１錠あたりヌクレオチド、ヌクレオシ
ド、核酸（ＲＮＡ，ＤＮＡ）またはその構成成分である
塩基を１０ｍｇ含有する錠剤１０００個を製造した。
免疫賦活剤を製造した。（１）ヌクレオチド、ヌクレオ
シド、核酸（ＲＮＡ，ＤＮＡ）またはその構成成分であ
る塩基を５０ｇ、（２）ラクトース９０ｇ、（３）コー
ンスターチ２９ｇ、（４）ステアリン酸マグネシウム１
ｇ。先ず、（１）、（２）、（３）（但し１７ｇ）を混
合し、（３）（但し７ｇ）から調製したペーストととも
に顆粒化した。得られた顆粒に（３）（但し５ｇ）と
（４）を加えてよく混合し、この混合物を圧縮錠剤機に
より圧縮して、１錠あたりヌクレオチド、ヌクレオシ
ド、核酸（ＲＮＡ，ＤＮＡ）またはその構成成分である
塩基を１０ｍｇ含有する錠剤１０００個を製造した。
【００３８】投与量は、患者の症状、年齢によっても異
なるが、０．１〜１５００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで１日１
〜４回投与する。本発明において用いるヌクレオチド、
ヌクレオシド、核酸（ＲＮＡ，ＤＮＡ）、塩基は、本来
食品由来のものであり、既述のように安全性にほとんど
問題はなく、したがって、上記用量を越えて、投与して
も差し支えはない。また、健康の維持増進、保健栄養剤
等としてこれを利用する場合は、上記用量より少ない量
を長期間にわたって服用すればよい。また、既述のよう
に本発明による錠剤は、経口投与以外の方法でも投与す
ることができるが、静脈投与および筋肉投与の場合は
０．０１〜１２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙである。
なるが、０．１〜１５００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで１日１
〜４回投与する。本発明において用いるヌクレオチド、
ヌクレオシド、核酸（ＲＮＡ，ＤＮＡ）、塩基は、本来
食品由来のものであり、既述のように安全性にほとんど
問題はなく、したがって、上記用量を越えて、投与して
も差し支えはない。また、健康の維持増進、保健栄養剤
等としてこれを利用する場合は、上記用量より少ない量
を長期間にわたって服用すればよい。また、既述のよう
に本発明による錠剤は、経口投与以外の方法でも投与す
ることができるが、静脈投与および筋肉投与の場合は
０．０１〜１２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙである。
【００３９】
【実施例４】次の配合を用意した。（１）ヌクレオチ
ド、ヌクレオシド、核酸（ＲＮＡ，ＤＮＡ）またはその
構成成分である塩基１ｇ、（２）塩化ナトリウム８ｇ、
（３）クロロブタノール４ｇ、（４）炭酸水素ナトリウ
ム１ｇ。全成分を蒸留水１０００ｍｌに溶解し、これを
５００ｍｌの点滴ビン２本に分注し、免疫応答修飾剤ま
たは腸管免疫賦活剤を製造した。
ド、ヌクレオシド、核酸（ＲＮＡ，ＤＮＡ）またはその
構成成分である塩基１ｇ、（２）塩化ナトリウム８ｇ、
（３）クロロブタノール４ｇ、（４）炭酸水素ナトリウ
ム１ｇ。全成分を蒸留水１０００ｍｌに溶解し、これを
５００ｍｌの点滴ビン２本に分注し、免疫応答修飾剤ま
たは腸管免疫賦活剤を製造した。
【００４０】
【発明の効果】本発明では、ヌクレオチド、ヌクレオシ
ド、核酸（ＲＮＡ，ＤＮＡ）やその構成成分である塩基
が、ストレス時における腸管免疫系のリンパ細胞の抗体
産生能や増殖能の低下を抑制する作用を利用するもので
ある。腸管免疫系は、消化管における細菌感染やBacter
ial translocationの防御や食物アレルギーのアレルゲ
ンの生体内への侵入の予防に中心的な役割を果たしてい
る。核酸（ＲＮＡ，ＤＮＡ）やヌクレオチド、ヌクレオ
シドまたはその構成成分である塩基の自由摂取により、
パイエル板細胞による抗体産生を増強し、感染症や食物
アレルゲンの生体への侵入阻止に有効である。
ド、核酸（ＲＮＡ，ＤＮＡ）やその構成成分である塩基
が、ストレス時における腸管免疫系のリンパ細胞の抗体
産生能や増殖能の低下を抑制する作用を利用するもので
ある。腸管免疫系は、消化管における細菌感染やBacter
ial translocationの防御や食物アレルギーのアレルゲ
ンの生体内への侵入の予防に中心的な役割を果たしてい
る。核酸（ＲＮＡ，ＤＮＡ）やヌクレオチド、ヌクレオ
シドまたはその構成成分である塩基の自由摂取により、
パイエル板細胞による抗体産生を増強し、感染症や食物
アレルゲンの生体への侵入阻止に有効である。
【００４１】本発明によるヌクレオチド、ヌクレオシ
ド、核酸（ＲＮＡ，ＤＮＡ）やその構成成分である塩基
は、経口投与が可能であり、絶食やタンパク質の欠乏、
手術や完全静脈栄養（ＴＰＮ）などのストレス時におい
て、食物アレルギーや細菌感染への抵抗性を高め、その
予防や治療を目的として、医薬品、飲食品、飼料の素材
としても用いることができる。
ド、核酸（ＲＮＡ，ＤＮＡ）やその構成成分である塩基
は、経口投与が可能であり、絶食やタンパク質の欠乏、
手術や完全静脈栄養（ＴＰＮ）などのストレス時におい
て、食物アレルギーや細菌感染への抵抗性を高め、その
予防や治療を目的として、医薬品、飲食品、飼料の素材
としても用いることができる。
【００４２】ところで、Ｔ細胞は、免疫反応において調
節細胞、効果細胞として、中心的な役割を果たしてい
る。ヘルパーＴ細胞はサイトカインや抗体のクラスの産
生パターンに基づいて、機能的にも異なったＴｈ１とＴ
ｈ２のサブセットに分類され、Ｔｈ１，Ｔｈ２細胞のバ
ランスが免疫反応の方向性を規定している。例えば、ア
レルギーの観点からは、Ｔｈ１細胞が優位になると、遅
延型過敏症（ＩＶ型アレルギー）の発症に、またＴｈ２
細胞は即時型過敏症（Ｉ型アレルギー）の発症に関与す
る。このようにＴｈ１，Ｔｈ２細胞間の不均衡がアレル
ギーの発症や疾患に関与する。ヌクレオチド、ヌクレオ
シド、核酸（ＲＮＡ，ＤＮＡ）やその構成成分である塩
基は、Ｔｈ１，Ｔｈ２細胞のバランスをＴｈ１優位な状
態にできる。
節細胞、効果細胞として、中心的な役割を果たしてい
る。ヘルパーＴ細胞はサイトカインや抗体のクラスの産
生パターンに基づいて、機能的にも異なったＴｈ１とＴ
ｈ２のサブセットに分類され、Ｔｈ１，Ｔｈ２細胞のバ
ランスが免疫反応の方向性を規定している。例えば、ア
レルギーの観点からは、Ｔｈ１細胞が優位になると、遅
延型過敏症（ＩＶ型アレルギー）の発症に、またＴｈ２
細胞は即時型過敏症（Ｉ型アレルギー）の発症に関与す
る。このようにＴｈ１，Ｔｈ２細胞間の不均衡がアレル
ギーの発症や疾患に関与する。ヌクレオチド、ヌクレオ
シド、核酸（ＲＮＡ，ＤＮＡ）やその構成成分である塩
基は、Ｔｈ１，Ｔｈ２細胞のバランスをＴｈ１優位な状
態にできる。
【００４３】従来の栄養組成物には、生体内の上記Ｔｈ
１およびＴｈ２細胞の機能の修飾の観点からヌクレオチ
ドを配合するという概念はない。これに対し、上述の理
由により、ヌクレオチド、ヌクレオシド、核酸（ＲＮ
Ａ，ＤＮＡ）やその構成成分である塩基は、Ｔｈ２優位
な状態で生じる喘息、花粉症、アトピー性皮膚炎などの
Ｉ型アレルギーの予防と治療を目的として、医薬品、飲
食品、飼料の素材として用いることができる。また、Ｔ
ｈ１細胞を優位な状態にすることで、ヌクレオチド、ヌ
クレオシド、核酸（ＲＮＡ，ＤＮＡ）やその構成成分で
ある塩基は、ＨＩＶ、ガンや細菌感染への抵抗性を高
め、その予防や治療を目的として、医薬品、飲食品、飼
料の素材としても用いることができる。しかも、核酸
（ＲＮＡ，ＤＮＡ）やその成分であるヌクレオチド、ヌ
クレオシド、塩基は、日常的に食べられている魚介類や
肉類に多く含まれるため、安全性の点でも問題がない。
１およびＴｈ２細胞の機能の修飾の観点からヌクレオチ
ドを配合するという概念はない。これに対し、上述の理
由により、ヌクレオチド、ヌクレオシド、核酸（ＲＮ
Ａ，ＤＮＡ）やその構成成分である塩基は、Ｔｈ２優位
な状態で生じる喘息、花粉症、アトピー性皮膚炎などの
Ｉ型アレルギーの予防と治療を目的として、医薬品、飲
食品、飼料の素材として用いることができる。また、Ｔ
ｈ１細胞を優位な状態にすることで、ヌクレオチド、ヌ
クレオシド、核酸（ＲＮＡ，ＤＮＡ）やその構成成分で
ある塩基は、ＨＩＶ、ガンや細菌感染への抵抗性を高
め、その予防や治療を目的として、医薬品、飲食品、飼
料の素材としても用いることができる。しかも、核酸
（ＲＮＡ，ＤＮＡ）やその成分であるヌクレオチド、ヌ
クレオシド、塩基は、日常的に食べられている魚介類や
肉類に多く含まれるため、安全性の点でも問題がない。
【図１】３週齢からＣｏｎｔｒｏｌ、ＮＴ食をそれぞれ
４週間自由摂取したマウス（ＢＡＬＢ／ｃ）のパイエル
板細胞のマイトジェン応答性を示す。
４週間自由摂取したマウス（ＢＡＬＢ／ｃ）のパイエル
板細胞のマイトジェン応答性を示す。
【図２】３週齢からＣｏｎｔｒｏｌ、ＮＴ食をそれぞれ
４週間自由摂取したマウス（ＢＡＬＢ／ｃ）のパイエル
板細胞のＩｇＡ産生能を示す。
４週間自由摂取したマウス（ＢＡＬＢ／ｃ）のパイエル
板細胞のＩｇＡ産生能を示す。
【図３】３週齢からＣｏｎｔｒｏｌ、ＮＴ食をそれぞれ
４週間自由摂取した後、２日間絶食したマウス（ＢＡＬ
Ｂ／ｃ）のパイエル板細胞のマイトジェン応答性（＊；
Ｐ＜０．０５）を示す。
４週間自由摂取した後、２日間絶食したマウス（ＢＡＬ
Ｂ／ｃ）のパイエル板細胞のマイトジェン応答性（＊；
Ｐ＜０．０５）を示す。
【図４】３週齢からＣｏｎｔｒｏｌ、ＮＴ食をそれぞれ
４週間自由摂取した後、２日間絶食したマウス（ＢＡＬ
Ｂ／ｃ）のパイエル板細胞のＩｇＡ産生能（＊；Ｐ＜
０．０５）を示す。
４週間自由摂取した後、２日間絶食したマウス（ＢＡＬ
Ｂ／ｃ）のパイエル板細胞のＩｇＡ産生能（＊；Ｐ＜
０．０５）を示す。
【図５】３週齢からＣｏｎｔｒｏｌ、ＮＴ食をそれぞれ
１０週間自由摂取したマウス（ＢＡＬＢ／ｃ）の血清中
のＩｇＥ濃度（＊；Ｐ＜０．０５）を示す。
１０週間自由摂取したマウス（ＢＡＬＢ／ｃ）の血清中
のＩｇＥ濃度（＊；Ｐ＜０．０５）を示す。
【図６】２世代にわたって、Ｃｏｎｔｒｏｌ、ＮＴ食を
それぞれ自由摂取したマウス（ＢＡＬＢ／ｃ）の血清中
のＩｇＧ１とＩｇＧ２ａの濃度比（ＩｇＧ１／ＩｇＧ２
ａ）（＊；Ｐ＜０．０５）を示す。
それぞれ自由摂取したマウス（ＢＡＬＢ／ｃ）の血清中
のＩｇＧ１とＩｇＧ２ａの濃度比（ＩｇＧ１／ＩｇＧ２
ａ）（＊；Ｐ＜０．０５）を示す。
【図７】マウス（ＢＡＬＢ／ｃ）の脾臓細胞培養上清中
のＩＦＮ−γ濃度（＊；Ｐ＜０．０５）を示す。
のＩＦＮ−γ濃度（＊；Ｐ＜０．０５）を示す。
【図８】マウス（ＢＡＬＢ／ｃ）の脾臓細胞培養上清中
のＩＬ−４濃度（＊；Ｐ＜０．０５）を示す。
のＩＬ−４濃度（＊；Ｐ＜０．０５）を示す。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成８年１０月１日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１３】以上の結果より、通常の食餌状態では、腸
管免疫系に対するヌクレオチドの影響は潜在化している
ものの、絶食によるストレス下では、ヌクレオチドはパ
イエル板リンパ細胞のＩｇＡ産生能や増殖能の低下を抑
制する作用を有することが示唆された。すなわち、核酸
（ＲＮＡ，ＤＮＡ）やヌクレオチド、ヌクレオシドまた
はその構成成分である塩基は、絶食やタンパク質の欠
乏、手術や完全静脈栄養（ＴＰＮ）時などのストレス時
における細菌やウイルス、酵母などの感染症の予防や治
療に有効であると考えられる。
管免疫系に対するヌクレオチドの影響は潜在化している
ものの、絶食によるストレス下では、ヌクレオチドはパ
イエル板リンパ細胞のＩｇＡ産生能や増殖能の低下を抑
制する作用を有することが示唆された。すなわち、核酸
（ＲＮＡ，ＤＮＡ）やヌクレオチド、ヌクレオシドまた
はその構成成分である塩基は、絶食やタンパク質の欠
乏、手術や完全静脈栄養（ＴＰＮ）時などのストレス時
における細菌やウイルス、酵母などの感染症の予防や治
療に有効であると考えられる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２５】
【試験例１】以下の割合で配合したヌクレオチドを０．
４％添加した食餌（ＮＴ食）およびヌクレオチド無添加
の食餌（Ｃｏｎｔｒｏｌ食）をそれぞれマウス（ＢＡＬ
Ｂ／ｃ）に３週齢から７週齢まで自由摂取させ、小腸パ
イエル板細胞のＩｇＡ産生能およびマイトジェン応答性
について検討した。 グアノシン ５’− 一リン酸２ナトリウム １４．２２％ シチジン ５’− 一リン酸 ３９．５％ ウリジン ５’− 一リン酸２ナトリウム １９．７２％ イノシン ５’− 一リン酸２ナトリウム ２６．５６％
４％添加した食餌（ＮＴ食）およびヌクレオチド無添加
の食餌（Ｃｏｎｔｒｏｌ食）をそれぞれマウス（ＢＡＬ
Ｂ／ｃ）に３週齢から７週齢まで自由摂取させ、小腸パ
イエル板細胞のＩｇＡ産生能およびマイトジェン応答性
について検討した。 グアノシン ５’− 一リン酸２ナトリウム １４．２２％ シチジン ５’− 一リン酸 ３９．５％ ウリジン ５’− 一リン酸２ナトリウム １９．７２％ イノシン ５’− 一リン酸２ナトリウム ２６．５６％
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 473/18 Ｃ０７Ｄ 473/18 473/34 ３１１ 473/34 ３１１ Ｃ０７Ｈ 21/00 Ｃ０７Ｈ 21/00 (72)発明者 米久保 明得 東京都東村山市栄町１−21−３ 明治乳業 株式会社栄養科学研究所内 (72)発明者 桑田 有 東京都東村山市栄町１−21−３ 明治乳業 株式会社栄養科学研究所内
Claims (9)
- 【請求項１】 ヌクレオチド、ヌクレオシド、核酸、そ
の構成成分である塩基から選ばれる１種又は２種以上を
有効成分として含有することを特徴とする免疫調節組成
物。 - 【請求項２】 免疫調節組成物が腸管免疫賦活組成物及
び／又は免疫応答修飾組成物であることを特徴とする請
求項１に記載の免疫調節組成物。 - 【請求項３】 塩基が、アデニン、グアニン、ヒポキサ
ンチン、キサンチン、シトシン、ウラシル、チミンから
選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする請求
項１又は請求項２に記載の免疫調節組成物。 - 【請求項４】 ヌクレオシドが、ウリジン、アデノシ
ン、グアノシン、シチジン、リボチミジン、デオキシア
デノシン、デオキシグアノシン、デオキシウリジン、デ
オキシシチジン、チミジン、イノシン、キサントシンか
ら選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする請
求項１又は請求項２に記載の免疫調節組成物。 - 【請求項５】 ヌクレオチドが、ヌクレオシドの糖部分
にリン酸がエステル結合で結合してなる化合物であるこ
とを特徴とする請求項１〜請求項４のいずれか１項に記
載の免疫調節組成物。 - 【請求項６】 核酸が、ＤＮＡ、ＲＮＡ、及び／又は、
請求項５に記載のヌクレオチドが重合したポリヌクレオ
チドであることを特徴とする請求項１又は請求項２に記
載の免疫調節組成物。 - 【請求項７】 該有効成分が、酵母、細菌、乳、魚介
類、動物、及び／又は植物由来のものであることを特徴
とする請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の免疫
調節組成物。 - 【請求項８】 該有効成分が、精製物、粗製物、及び／
又は含有物であることを特徴とする請求項１〜請求項７
のいずれか１項に記載の免疫調節組成物。 - 【請求項９】 該組成物が、医薬品タイプ、飲食品タイ
プ、及び／又は、培地添加物タイプの組成物であること
を特徴とする請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載
の免疫調節組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16252496A JPH09323979A (ja) | 1996-06-04 | 1996-06-04 | 核酸を用いた免疫調節組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16252496A JPH09323979A (ja) | 1996-06-04 | 1996-06-04 | 核酸を用いた免疫調節組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09323979A true JPH09323979A (ja) | 1997-12-16 |
Family
ID=15756265
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16252496A Pending JPH09323979A (ja) | 1996-06-04 | 1996-06-04 | 核酸を用いた免疫調節組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09323979A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004513912A (ja) * | 2000-11-17 | 2004-05-13 | フレセニウス・カビ・ドイチュランド・ゲーエムベーハー | 危機的状態にある患者、慢性疾患患者および栄養失調の人々の、非経口栄養補給または部分的腸内／経口栄養補給のための腸内投与サプリメント |
| WO2005063264A1 (ja) * | 2003-12-25 | 2005-07-14 | Japan Science And Technology Agency | 免疫活性増強剤とこれを用いた免疫活性の増強方法 |
| JP2006083184A (ja) * | 2002-04-04 | 2006-03-30 | Coley Pharmaceutical Gmbh | 免疫賦活性ｇ、ｕ含有オリゴリボヌクレオチド |
| US8518882B2 (en) | 1998-07-31 | 2013-08-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and compositions for ameliorating or inhibiting decline in memory or intelligence or improving same |
| JP2015142566A (ja) * | 2013-12-26 | 2015-08-06 | 国立大学法人 鹿児島大学 | 養魚用飼料 |
-
1996
- 1996-06-04 JP JP16252496A patent/JPH09323979A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8518882B2 (en) | 1998-07-31 | 2013-08-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and compositions for ameliorating or inhibiting decline in memory or intelligence or improving same |
| JP2004513912A (ja) * | 2000-11-17 | 2004-05-13 | フレセニウス・カビ・ドイチュランド・ゲーエムベーハー | 危機的状態にある患者、慢性疾患患者および栄養失調の人々の、非経口栄養補給または部分的腸内／経口栄養補給のための腸内投与サプリメント |
| JP2006083184A (ja) * | 2002-04-04 | 2006-03-30 | Coley Pharmaceutical Gmbh | 免疫賦活性ｇ、ｕ含有オリゴリボヌクレオチド |
| US9428536B2 (en) | 2002-04-04 | 2016-08-30 | Zoetis Belgium Sa | Immunostimulatory G, U-containing oligoribonucleotides |
| WO2005063264A1 (ja) * | 2003-12-25 | 2005-07-14 | Japan Science And Technology Agency | 免疫活性増強剤とこれを用いた免疫活性の増強方法 |
| JP2015142566A (ja) * | 2013-12-26 | 2015-08-06 | 国立大学法人 鹿児島大学 | 養魚用飼料 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20040316 |