JPH1135468A - 核酸とその成分を用いたｉ型アレルギー 抑制食品及び抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 ヌクレオチド、ヌクレオシド、核酸、そ
の構成成分である塩基から選ばれる１種又は２種以上を
有効成分として含有するＩ型アレルギー抑制組成物。 【効果】 喘息、アレルギー性鼻炎、花粉症、アトピー
性皮膚炎などのＩ型アレルギー抑制作用を有する医薬品
タイプ又は飲食品タイプの組成物が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、Ｉ型アレルギー抑
制組成物に関し、更に詳細には、核酸及び／又はその成
分を用いたＩ型アレルギー抑制食品及び抑制剤に関する
ものである。

【０００２】

【従来の技術】人乳は、人工乳と比べて、ヌクレオチド
や核酸を多く含む。ヌクレオチドや核酸は、ヘルパーＴ
細胞の活性を高めることが報告されている（C. T. Van
Burenら、Transplantation 40 : 694, 1985）。

【０００３】一方、生体免疫系において、ヘルパーＴ細
胞には、ｌ型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ１）と２型ヘルパー
Ｔ細胞（Ｔｈ２）とが存在する。これらの内Ｔｈ１細胞
は、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γを産生し、ＩｇＧ２ａの産生
を誘導し、遅延型過敏反応を高める。それに対し、Ｔｈ
２細胞はＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０を
産生し、ＩｇＥ、ＩｇＧ１の産生を誘導する。生産され
たこれらのサイトカインは相互に作用し合って、免疫、
アレルギー反応を調節する。先に、本発明者らは、特願
平８−１６２５２４として出願したように、経口摂取さ
れたヌクレオチドや核酸が、非特異的な抗体及びサイト
カインの産生パターンから、Ｔｈ１とＴｈ２のバランス
をＴｈ１優位にすることを見出した。しかし、経口摂取
されたヌクレオチドがＩ型アレルギーの発症に深く関わ
る各種生体異物（スギ花粉、食物タンパク質等）に対す
る抗原特異的なＩｇＥ抗体応答やその他のクラスの抗原
特異的な抗体応答に与える影響については知られていな
い。

【０００４】一方、ヒトのアレルギーの発症には、遺伝
的な素因が深く関わることが知られている。しかし、こ
れまでの報告では、アレルギー発症リスクの高い宿主を
用いて、ヌクレオチドがアレルギーの発症に与える影響
については検討されていない。

【０００５】アレルギーの内、Ｉ型アレルギーには、喘
息、アレルギー性鼻炎、花粉症、アトピー性皮膚炎など
があり、これらの疾患は近年急速に増加している。Ｉ型
アレルギーの免疫学的機序は、以下のようなものであ
る。すなわち、アレルギーの原因となる抗原物質（アレ
ルゲン）が生体内に入ってくると、アレルゲンに特異的
なＩｇＥが産生される。このＩｇＥは、目、鼻、肺など
の粘膜内のマスト細胞や好塩基球の細胞表面にＦｃレセ
プターを介して結合する。再び侵入したアレルゲンがこ
のＩｇＥに結合すると、細胞からヒスタミンやロイコト
リエンなどの化学伝達物質が放出され、細胞は脱顆粒を
起こす。これらの化学伝達物質により、血管透過性亢
進、平滑筋収縮、粘液分泌亢進、白血球遊走などの反応
が起こり、Ｉ型アレルギーとなる。このようにＩ型アレ
ルギーの発症には、抗原特異的なＩｇＥが非常に深く関
わる。

【０００６】ところで、ヘルパーＴ細胞であるＴｈ１細
胞とＴｈ２細胞のバランスにおいて、喘息、花粉症、ア
トピー性皮膚炎などのＩ型アレルギーでは、Ｔｈ２細胞
が優位な状態になっていることが知られている。また、
ＨＩＶの感染においてもＴｈ２細胞が優位になることが
報告されている。さらに、Ｔｈ１細胞が優位になること
により、マクロファージや細胞障害性Ｔ細胞、ＮＫ細胞
の活性を促進し、ガンに対する抵抗性が上昇することが
知られている。

【０００７】一方、既述したように、本発明者らは、先
に、ヌクレオチド、ヌクレオシド、核酸（ＲＮＡ、ＤＮ
Ａ）またはその構成成分である塩基を任意の割合で配合
して、それを経口摂取したマウスの血清中の非特異的な
抗体のクラスや脾臓細胞の産生するサイトカインへの影
響を調べた結果、ヌクレオチド、ヌクレオシドおよび核
酸（ＲＮＡ、ＤＮＡ）にｌ型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ１細
胞）の活性を促進する作用があることを見出し、既に特
許出願を行ったところである（特願平８−１６２５２
４）。

【０００８】しかしながら、これまで、ヌクレオチドが
抗原特異的な抗体応答に与える影響については全く知ら
れていないし、ましてや、ヌクレオチドがＩ型アレルギ
ーの抑制に有用であることなど何も知られていないのが
現状である。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、このような
技術の現状に鑑み、近年急速に増加しているＩ型アレル
ギーの有効な抑制システムの開発が希求されている当業
界のニーズに応える目的でなされたものであって、経口
摂取も可能なＩ型アレルギー抑制組成物を創製する目的
でなされたものである。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、上記目的を達
成するためになされたものであって、既述したようにヌ
クレオチドが抗原特異的な抗体応答に与える影響につい
ては何も知られていない技術の現状に鑑み、この点に着
目して本発明者らは、抗原特異的な抗体産生に与えるヌ
クレオチドの影響をさらに鋭意に検討した。その結果、
抗原特異的な免疫応答の観点からも、ヌクレオチドがＴ
ｈ１−Ｔｈ２のバランスをＴｈ１優位にすることを見出
した。

【００１１】ところで、ヒトのアレルギーの発症には、
遺伝的な素因が深く関わることが知られている、一方、
これまで本発明者らは、通常のマウスについてヌクレオ
チドがＴｈ１とＴｈ２のバランスに与える影響を調べた
が、アレルギー発症リスクの高い宿主については検討し
ていない。そこで、通常の条件下で飼育した場合、成長
とともにアトピー性皮膚炎を発症するマウス（ＮＣマウ
ス）を用いて、ヌクレオチドがＴｈ１とＴｈ２のバラン
スに与える影響についても検討した。その結果、ヌクレ
オチドの経口摂取により血清Ｔｏｔａｌ ＩｇＥ濃度が
低下することも見出した。

【００１２】以上のように、ヌクレオチド、ヌクレオシ
ド、核酸（ＲＮＡ、ＤＮＡ）またはその構成成分である
塩基の摂取により、通常のマウスの血清中の食物抗原特
異ＩｇＥ抗体価およびアレルギー発症リスクの高いマウ
スの血清ＩｇＥ濃度が低下し、Ｉ型アレルギーの予防や
治療に有効であることが明らかになった。また、ヌクレ
オチド、ヌクレオシド、核酸（ＲＮＡ、ＤＮＡ）または
その構成成分である塩基がガンやＨＩＶに対する抗原特
異的なＴ細胞応答のＴｈ１−Ｔｈ２のバランスをＴｈ１
優位（細胞内寄生生物に対する生体防御反応の亢進）に
することにより、これらの疾患の予防や治療に有効であ
ることも明らかとなり、これらの有用な新知見に基づ
き、更に研究の結果、本発明は遂に完成されたものであ
る。

【００１３】すなわち本発明は、ヌクレオチド、ヌクレ
オシド、核酸、その構成成分である塩基から選ばれる１
種又は２種以上を有効成分として含有することを特徴と
するＩ型アレルギー抑制組成物を基本的技術思想とする
ものであって、該組成物としては、例えばＩ型アレルギ
ー抑制食品（飲料や飼餌料も包含する）、Ｉ型アレルギ
ー抑制剤等飲食品タイプの組成物及び医薬品タイプの組
成物がいずれも包含される。以下、本発明について詳述
する。

【００１４】

【発明の実施の形態】本発明は、核酸（ＲＮＡ、ＤＮ
Ａ）やヌクレオチド、ヌクレオシドまたはその構成成分
である塩基を食品や薬品などに添加することにより、Ｔ
ｈ１−Ｔｈ２細胞のバランスをＴｈ１細胞が優位な状態
にし、それによって、Ｔｈ２細胞が優位な状態で誘導さ
れやすくなる抗原特異的なＩｇＥ抗体の産生を抑制し、
アトピー性皮膚炎、喘息、花粉症などのＩ型アレルギー
の治療や予防を行うことである。また、Ｔｈ１細胞を優
位な状態にすることで、ＨＩＶ、ガンや細菌感染への抵
抗性を高め、その予防や治療を行うこともできるように
することである。

【００１５】上記の問題点を解決すべく、本発明者ら
は、経口摂取されたヌクレオチドが生体内のＴｈ１−Ｔ
ｈ２の細胞バランスに与える影響を、ヌクレオチド摂取
マウスの血清中の特異ＩｇＥ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ抗
体価を対照マウスと比較することにより検討した。ま
た、ヌクレオチドをＮＣマウスに自由摂取させ、その血
清中のＴｏｔａｌ ＩｇＥ濃度をＥＬＩＳＡで測定し
た。

【００１６】ヌクレオチドが食物抗原特異的な抗体応答
に与える影響について、抗原を経口摂取した場合と抗原
を免疫した場合について検討した。

【００１７】抗原を経口摂取した場合については、３週
齢のマウス（ＤＢＡ／２）に、蛋白源をカゼインとした
ヌクレオチド無添加の飼料（Ｃ−ＮＴ（−）食）と母乳
とほぼ同じ組成のヌクレオチドを０．４％添加した飼料
（Ｃ−ＮＴ（＋）食）を１群１０匹で４週間自由摂取さ
せ、マウスの血清中のカゼイン特異ＩｇＧ１およびＩｇ
Ｇ２ａ抗体価を測定した。その結果、Ｃ−ＮＴ（＋）食
のマウスでは、Ｃ−ＮＴ（−）食のマウスに比べ、血清
中のカゼイン特異ＩｇＧ１抗体価はほとんど変わらなか
ったものの、カゼイン特異ＩｇＧ２ａ抗体価が有意に上
昇した。

【００１８】また、抗原を免疫した場合については、マ
ウス（ＢＡＬＢ／ｃ）に３週齢から、蛋白源をWhey Pro
tein Isolate（ＷＰＩ）としてヌクレオチド無添加の飼
料（Ｗ−ＮＴ（−）食）と上述のヌクレオチドを０．４
％添加した飼料（Ｗ−ＮＴ（＋）食）を１群１０匹で自
由摂取させた。オボアルブミン（ＯＶＡ）をＡｌｕｍ
（水酸化アルミニウム）とともに３週齢と５週齢で腹腔
免疫し、その血清中のＯＶＡ特異ＩｇＧ１、ＩｇＧ２
ａ、ＩｇＥをＥＬＩＳＡで測定した。その結果、７週齢
でＷ−ＮＴ（＋）食のマウスでは、Ｗ−ＮＴ（−）食の
マウスに比べ、血清中のＯＶＡ特異ＩｇＧ１抗体価はほ
とんど変わらなかったものの、血清中のＯＶＡ特異Ｉｇ
Ｇ２ａ抗体価が上昇した。血清中のＯＶＡ特異ＩｇＥ抗
体価については、Ｗ−ＮＴ（＋）食のマウスの方が、Ｗ
−ＮＴ（−）食のマウスより有意に低下した。以上の結
果より、ヌクレオチドの飼料への添加により、抗原特異
的な抗体応答に関しても生体内のＴｈ１細胞とＴｈ２細
胞のバランスがＴｈ１細胞側に傾き、血清中の抗原特異
ＩｇＥ抗体価が抑制されることが示唆された。

【００１９】上述の研究では、通常のマウスについて検
討した。さらに、Ｔｈ１−Ｔｈ２バランスが極端にＴｈ
２側に傾いていると考えられるＮＣマウスについて検討
した。ＮＣマウスは、通常の条件下で飼育したとき、成
長とともにアトピー性皮膚炎様の症状を示し、血清Ｉｇ
Ｅ濃度が上昇するため、アトピーのモデルとして使われ
ている。本研究では、３週齢のＮＣマウスに１群７匹
で、Ｗ−ＮＴ（＋）食とＷ−ＮＴ（−）食を自由摂取さ
せ、ヌクレオチドが血清Ｔｏｔａｌ ＩｇＥに与える影
響を検討した。その結果、Ｔｏｔａｌ ＩｇＥ濃度は、
７週齢でＷ−ＮＴ（＋）食群の方が低下した。この結果
は、ヌクレオチドのＴｈ１−Ｔｈ２バランス調節作用
が、アレルギー発症リスクの高い宿主においても有効で
ある可能性を示唆するものと考えられた。

【００２０】以上より、Ｔｈ１細胞が優位になると、血
清中の抗原特異的なＩｇＥやＴｏｔａｌ ＩｇＥの産生
が抑えられるので、ヌクレオチドの経口摂取は、アトピ
ー性皮膚炎、喘息、花粉症などのＩ型アレルギーの抑制
につながるものと期待される。また、Ｔｈ１細胞を優位
な状態にすることで、核酸（ＲＮＡ、ＤＮＡ）やヌクレ
オチド、ヌクレオシドまたはその構成成分である塩基
は、ＨＩＶ、ガンや細菌感染への抵抗性を高め、その予
防や治療を行うことができる。

【００２１】以上述べたように、そしてまた後記する試
験例、実施例からも明らかなように、本発明にしたがっ
て、ヌクレオチド、ヌクレオシド、核酸（ＲＮＡ、ＤＮ
Ａ）またはその構成成分である塩基を任意の割合で配合
したものは、医薬品、飲食品、調製粉乳、経腸栄養剤、
健康食品、培養細胞の培地の添加物、家畜用の飼料とし
て用いることができる。核酸（ＲＮＡ、ＤＮＡ）やヌク
レオチド、ヌクレオシドまたはその構成成分である塩基
は、経口投与、静脈内投与、患部への直接投与等のどの
方法で用いてもよい。本発明で用いる核酸（ＲＮＡ、Ｄ
ＮＡ）やヌクレオチド、ヌクレオシドまたはその構成成
分である塩基は、凍結乾燥体、ドリンク剤、錠剤などど
のような形態でもよく、その精製方法についても制限は
ないし、これらは、本来食品中に含まれるものであって
安全性についても問題はない。

【００２２】本組成物において使用する有効成分に関
し、ここでいう塩基は、アデニン、グアニン、ヒボキサ
ンチン、キサンチン、シトシン、ウラシル、チミンのこ
とである。ここでいうヌクレオシドは、ウリジン、アデ
ノシン、グアノシン、シチジン、リボチミジン、デオキ
シアデノシン、デオキシグアノシン、デオキシウリジ
ン、デオキシシチジン、チミジン、イノシン、キサント
シンのことである。ここでいうヌクレオチドは、ヌクレ
オシドの糖部分にリン酸がエステル結合で結合している
化合物のことで、結合するリン酸の位置はどこでもよ
く、結合するリン酸の数もいくつでもよい。また、例え
ば、１つのリン酸が５′，３′位の両方に結合する化合
物もヌクレオチドに含める。この場合も結合するリン酸
の数や位置はどこでもよい。ここでいう核酸は、ＤＮ
Ａ、ＲＮＡなどのポリヌクレオチドや上記したヌクレオ
チドが結合したポリヌクレオチドのことである。

【００２３】有効成分の配合量は、任意でよいが、使用
目的（予防、保健、又は治療）、患者の年齢、投与方
法、剤形等に応じて適宜定めればよく、通常、０．００
０１〜１０％の範囲が適当である。しかしながら、長期
間に亘って保健上ないし健康維持の目的で摂取する場合
には、上記範囲よりも少量であってもよいし、また本有
効成分は、安全性について問題がないので、上記範囲よ
りも多量に使用しても一向にさしつかえない。現にマウ
スを用いた１０日間の急性毒性試験の結果、１０００ｍ
ｇ／ｋｇの経口投与でも死亡例は認められなかった。

【００２４】ヌクレオチド、ヌクレオシド、核酸（ＲＮ
Ａ、ＤＮＡ）またはその構成成分である塩基の由来は、
酵母、細菌、乳、魚介類、動物、植物など制限はない。
また、核酸（ＲＮＡ、ＤＮＡ）やヌクレオチド、ヌクレ
オシドまたはその構成成分である塩基の精製方法につい
ても制限はなく、完全に精製されてないものを用いても
よい。したがって、精製物のほか、粗製物、含有物等も
自由に使用することができ、乾燥品〜ペースト状物〜液
状ないし懸濁状物にした処理物も広く使用することがで
きる。

【００２５】飲食品タイプの組成物として使用する場合
には、本有効成分（その処理物）をそのまま、使用した
り、他の食品ないし食品成分と併用したりして適宜常法
にしたがって使用できる。本有効成分を用いる本発明に
係る組成物は、固体状（粉末、顆粒状その他）、ペース
ト状、液状ないし懸濁状のいずれでもよいが、甘味料、
酸味料、ビタミン剤その他ドリンク剤製造に常用される
各種成分を用いて、健康ドリンクに製剤化すると好適で
ある。

【００２６】医薬品タイプの組成物として使用する場
合、本有効成分は、種々の形態で投与される。その投与
形態としては例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、
シロップ剤等による経口投与をあげることができる。こ
れらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁
剤、コーティング剤などの医薬の製剤技術分野において
通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することが
できる。その使用量は症状、年齡、体重、投与方法およ
び剤形等によって異なるが、通常は、成人に対して、１
日当り、静脈投与の場合は、体重１ｋｇ当り、０．０１
ｍｇ〜１０００ｍｇを投与することができ、筋肉投与の
場合は同じく０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇを投与するこ
とができる。また、経口投与の場合には同じく０．５〜
２０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇの範囲内で
投与するのがよい。

【００２７】以下に、本発明の試験例及び実施例を示
す。

【００２８】（試験例１）カゼインを蛋白源としたヌク
レオチド無添加の食餌（Ｃ−ＮＴ（−）食）および以下
の割合で配合したヌクレオチドを０．４％添加した食餌
（Ｃ−ＮＴ（＋）食）をそれぞれ１群１０匹でマウス
（ＤＢＡ／２）に３週齢から７週齢まで自由摂取させ、
血清中のカゼイン特異ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ抗体価につ
いて検討した。 シチジン５′−一リン酸 １．６２ｇ／Ｋｇ グアノシン５′−一リン酸 ０．５７ｇ／Ｋｇ イノシン５′−一リン酸 １．１０ｇ／Ｋｇ ウリジン５′−一リン酸 ０．７１ｇ／Ｋｇ

【００２９】その結果、カゼイン特異ＩｇＧ１について
は、両群間でほとんど差は見られなかった。一方、カゼ
イン特異ＩｇＧ２ａの抗体価については、５週齢でＣ−
ＮＴ（＋）食群の方が、Ｃ−ＮＴ（−）食群より有意に
高くなった（図１）。なお、このとき、乳蛋白を含まな
い食餌（ＭＦ食：オリエンタル酵母工業（株）製）を自
由摂取させたマウスの血清からは、カゼイン特異ＩｇＧ
１、ＩｇＧ２ａ抗体は、ほとんど検出されなかった。

【００３０】（試験例２）マウス（ＢＡＬＢ／ｃ）に３
週齢から、蛋白源をWhey Protein Isolate（ＷＰＩ）と
したヌクレオチド無添加の飼料（Ｗ−ＮＴ（−）食）お
よび上述のヌクレオチドを０．４％添加した飼料（Ｗ−
ＮＴ（＋）食）を１群１０匹で自由摂取させた。オボア
ルブミン（ＯＶＡ）をＡｌｕｍとともに３週齢と５週齢
で腹腔免疫し、その血清中のＯＶＡ特異ＩｇＧ１、Ｉｇ
Ｇ２ａ、ＩｇＥをＥＬＩＳＡで測定した。その結果、Ｏ
ＶＡ特異ＩｇＧ１抗体価については、両群間でほとんど
差は見られなかったものの、ＯＶＡ特異ＩｇＧ２ａ抗体
価については、７週齢でＷ−ＮＴ（＋）食群の方が、Ｗ
−ＮＴ（−）食群より高くなった（図２）。ＯＶＡ特異
ＩｇＥ抗体価については、７週齢でＷ−ＮＴ（＋）食を
摂食したマウスの方が、Ｗ−ＮＴ（−）食に比べ有意に
低下した（図３）。

【００３１】（試験例３）上述のＷ−ＮＴ（＋）食およ
びＷ−ＮＴ（−）食をそれぞれ３週齢のマウス（ＮＣ）
に４週間自由摂取させ、５週齢と７週齢の血清中のＴｏ
ｔａｌ ＩｇＥ濃度についてＥＬＩＳＡ法で測定した。
その結果、５週齢で差が見られなかったものの、７週齢
では、Ｗ−ＮＴ（＋）食のマウスの方がＴｏｔａｌ Ｉ
ｇＥが低くなった（図４）。

【００３２】

【実施例１】ヌクレオチド、ヌクレオシド、核酸（ＲＮ
Ａ、ＤＮＡ）またはその構成成分である塩基の混合物
０．０１％を市販の育児用調製粉乳（明治乳業（株）
製）に以下の割合で配合した。 シチジン５′−一リン酸 １．６２ｇ／Ｋｇ グアノシン５′−一リン酸 ０．５７ｇ／Ｋｇ イノシン５′−一リン酸 １．１０ｇ／Ｋｇ ウリジン５′−一リン酸 ０．７１ｇ／Ｋｇ

【００３３】なお、本発明による育児用粉乳を製造する
にあたり、ヌクレオチド、ヌクレオシド、核酸（ＲＮ
Ａ、ＤＮＡ）またはその構成成分である塩基は、上記の
使用量を１例として使用することができるが、本発明に
おいては、粉乳１ｇあたり、０．１ｍｇ、好ましくは
０．０１〜４ｍｇを使用すればよい。また、一般にヌク
レオチド、ヌクレオシド、核酸（ＲＮＡ、ＤＮＡ）また
はその構成成分である塩基は、魚介類や肉などの食品に
含まれているので安全である。したがって、上記範囲を
越えて使用しても何ら差し支えはないし、予防ないし保
健を目的とする場合は、上記範囲よりも少量使用しても
よい。また、育児用粉乳以外の飲食品を調製する場合
も、上記範囲を参考にしてヌクレオチド、ヌクレオシ
ド、核酸または塩基の使用量を定めればよい。

【００３４】

【実施例２】アレルゲンとなる蛋白質を酵素分解した育
児用調製粉乳（明治乳業（株）製；調製粉乳Ａ、調製粉
乳Ｂ）に、ヌクレオチド、ヌクレオシド、核酸（ＲＮ
Ａ、ＤＮＡ）またはその構成成分である塩基の混合物
０．０１％を配合した。この場合、調製粉乳Ａは乳清蛋
白質を酵素分解し、調製粉乳Ｂはカゼインを酵素分解し
たものである。しかし、酵素分解するタンパク質に制限
はないし、分解に用いる酵素にも制限はない。製品の配
合組成は下記表１の通りである。なお、ヌクレオチドの
配合割合は実施例１の通りである。

【００３５】

【表１】

【００３６】なお、本発明による育児用粉乳を製造する
にあたり、ヌクレオチド、ヌクレオシド、核酸（ＲＮ
Ａ、ＤＮＡ）またはその構成成分である塩基は、上記の
使用量を１例として使用することができるが、本発明に
おいては、粉乳１ｇあたり、０．１ｍｇ、好ましくは
０．０１〜４ｍｇを使用すればよい。また、上記範囲を
越えて使用しても何ら差し支えはないし、予防ないし保
健を目的とする場合は、上記範囲よりも少量使用しても
よい。

【００３７】

【実施例３】ビタミンＣ４０ｇまたはビタミンＣとクエ
ン酸の等量混合物４０ｇ、グラニュー糖１００ｇ、コー
ンスターチと乳糖の等量混合物６０ｇに、ヌクレオチ
ド、ヌクレオシド、核酸（ＲＮＡ、ＤＮＡ）またはその
構成成分である塩基を４０ｇ加えて十分に混合した。混
合物を１００等分して袋に詰め、１袋１．５ｇのステッ
ク状栄養健康食品を１５０袋製造した。

【００３８】

【実施例４】次の配合によりＩ型アレルギー抑制剤を製
造した。（１）ヌクレオチド、ヌクレオシド、核酸（Ｒ
ＮＡ、ＤＮＡ）またはその構成成分である塩基５０ｇ、
（２）ラクトース９０ｇ、（３）コーンスターチ２９
ｇ、（４）ステアリン酸マグネシウム１ｇ。先ず、
（１）、（２）、（３）（但し１７ｇ）を混合し、
（３）（但し７ｇ）から調製したペーストとともに顆粒
化した。得られた顆粒に（３）（但し５ｇ）と（４）を
加えてよく混合し、この混合物を圧縮錠剤機により圧縮
して、１錠あたりヌクレオチド、ヌクレオシド、核酸
（ＲＮＡ、ＤＮＡ）またはその構成成分である塩基を１
０ｍｇ含有する錠剤１００個を製造した。

【００３９】投与量は、患者の症状、年齢によっても異
なるが、０．１〜１５００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで１日１
〜４回投与する。本発明において用いるヌクレオチド、
ヌクレオシド、核酸（ＲＮＡ、ＤＮＡ）、塩基は、本来
食品由来のものであり、既述のように安全性にはほとん
ど問題はなく、したがって、上記用量を越えて、投与し
て差し支えはない。また、健康の維持増進、保健栄養剤
等としてこれを利用する場合は、上記用量より少ない量
を長期間にわたって服用すればよい。また、既述のよう
に本発明による錠剤は、経口投与以外の方法でも投与す
ることができるが、静脈投与および筋肉投与の場合は
０．０１〜１２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙである。

【００４０】

【実施例５】次の配合を用意した。（１）ヌクレオチ
ド、ヌクレオシド、核酸（ＲＮＡ、ＤＮＡ）またはその
構成成分である塩基１ｇ、（２）塩化ナトリウム８ｇ、
（３）クロロブタノール４ｇ、（４）炭酸水素ナトリウ
ム１ｇ。全成分を蒸留水１０００ｍｌに溶解し、これを
５００ｍｌの点滴ビン２本に分注し、Ｉ型アレルギー抑
制剤を製造した。

【００４１】

【実施例６】次の配合を用意した。（１）ヌクレオチ
ド、ヌクレオシド、核酸（ＲＮＡ、ＤＮＡ）またはその
構成成分である塩基０．５ｇ、（２）殺菌乳１Ｌ。
（１）を（２）に無菌的に混合し、ビン詰めした。本発
明においては、殺菌乳１Ｌあたり、（１）を０．０１〜
１０ｇを混合すればよい。

【００４２】

【実施例７】実施例１の配合割合のヌクレオチドを有効
成分として用い、下記に示す組成にて皮膚外用剤を調製
した。処方例の配合中、「適量」とは、全体で１００％
重量になる量を意味する。

【００４３】 処方例１ クリーム（１） Ａ （重量％） モノステアリン酸 ポリエチレングリコール(40.E.O.) ２．０ 自己乳化型モノステアリン酸グリセリン ５．０ ステアリン酸 ５．０ ベヘニルアルコール １．０ 流動パラフィン １０．０ トリオクタン酸グリセリル １０．０ ビタミンＥ ０．１ ヌクレオチド １．０ Ｂ グリセリン ５．０ エチルパラベン ０．１ 精製水 適量 Ａに属する成分を加熱溶解する。別に、Ｂに属する成分
を加熱溶解する。ＡにＢを添加して撹拌、乳化後、冷却
してクリームを製造した。

【００４４】 処方例２ クリーム（２） Ａ （重量％） モノステアリン酸 ポリエチレングリコール(40.E.O.) ２．０ 自己乳化型モノステアリン酸グリセリン ５．０ ステアリン酸 ５．０ ベヘニルアルコール １．０ 流動パラフィン １０．０ トリオクタン酸グリセリル １０．０ ビタミンＥ ０．２ ヌクレオチド ０．５ Ｂ グリセリン ５．０ エチルパラベン ０．１ 精製水 適量 Ａに属する成分を加熱溶解する。別に、Ｂに属する成分
を加熱溶解する。ＡにＢを添加して撹拌、乳化後、冷却
してクリームを製造した。

【００４５】 処方例３ 乳液 Ａ （重量％） モノステアリン酸 ポリオキシエチレンソルビタン(20.E.O.) １．０ モノステアリン酸 ポリオキシエチレンソルビタン(60.E.O.) ０．５ 親油型モノステアリン酸グリセリン １．０ ステアリン酸 ０．５ ベヘニルアルコール ０．５ アボガド油 ４．０ トリオクタン酸グリセリル ４．０ ヌクレオチド ５．０ Ｂ １，３−ブチレングリコール ５．０ エチルパラベン ０．１ 精製水 適量 Ａに属する成分を加熱溶解する。別に、Ｂに属する成分
を加熱溶解する。ＡにＢを添加して撹拌、乳化後、冷却
して乳液を製造した。

【００４６】 処方例４ 化粧水 （重量％） ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(60.E.O.) ８．０ エタノール １５．０ ヌクレオチド ０．１ エチルパラベン ０．１ クエン酸 ０．１ クエン酸ナトリウム ０．３ １，３−ブチレングリコール ４．０ エデト酸二ナトリウム ０．０１ 精製水 適量 上記の各成分を混合、均一に撹拌、溶解し、化粧水を製
造した。

【００４７】 処方例５ 親水性軟膏 Ａ （重量％） ポリオキシエチレンセチルエーテル ２．０ グリセリンモノステアレート １０．０ 流動パラフィン １０．０ ワセリン ４．０ セタノール ５．０ ヌクレオチド ３．０ Ｂ プロピレングリコール １０．０ メチルパラベン ０．１ 精製水 適量 Ａに属する成分を加熱溶解する。別に、Ｂに属する成分
を加熱溶解する。ＡにＢを添加して撹拌、乳化後、冷却
して親水性軟膏を製造した。

【００４８】本発明においては、実施例１の配合割合の
ヌクレオチドだけでなく、ヌクレオチド、ヌクレオシ
ド、核酸（ＲＮＡ、ＤＮＡ）またはその構成成分である
塩基のいずれを用いてもよい。また、上記範囲を越えて
使用しても何ら差し障りはないし、上記範囲よりも少量
使用してもよい。好ましくは、皮膚外用剤１ｇあたり、
ヌクレオチド、ヌクレオシド、核酸（ＲＮＡ、ＤＮＡ）
またはその構成成分である塩基を０．１〜１００ｍｇ使
用すればよい。

【００４９】

【発明の効果】喘息、アレルギー性鼻炎、花粉症、アト
ピー性皮膚炎などのＩ型アレルギーは、近年急速に増加
している。Ｉ型アレルギーの免疫学的機序は、以下のよ
うなものである。アレルゲンが生体内に入ると、これに
特異的なＩｇＥが産生される。このＩｇＥは、マスト細
胞や好塩基球の細胞表面に結合し、さらに、再び侵入し
たアレルゲンがこのＩｇＥに結合すると、細胞からヒス
タミンやロイコトリエンなどの化学伝達物質が放出され
る。これらの化学伝達物質により、血管透過性亢進、平
滑筋収縮、粘液分泌亢進、白血球遊走などの反応が起こ
り、Ｉ型アレルギーとなる。このようにＩ型アレルギー
の発症には、抗原特異的なＩｇＥが非常に深く関わる。

【００５０】ところで、ヘルパーＴ細胞は機能的に異な
ったｌ型（Ｔｈ１）と２型（Ｔｈ２）の２つのサブセッ
トに分類される。Ｔｈ１とＴｈ２はそれぞれ異なったク
ラスの抗体を誘導し、異なったサイトカインを産生す
る。このＴｈ１−Ｔｈ２のバランスが、生体内の免疫反
応の方向性に影響を与えている。例えば、アレルギーに
関しては、Ｔｈ１細胞が優位になると、遅延型過敏症
（ＩＶ型アレルギー）の発症に、また、Ｔｈ２細胞が優
位になると、即時型過敏症（Ｉ型アレルギー）の発症に
関与する。本発明では、血清中の抗原特異的な抗体応答
の観点から、ヌクレオチド、ヌクレオシド、核酸（ＲＮ
Ａ、ＤＮＡ）やその構成成分である塩基の摂取により、
Ｔｈ１−Ｔｈ２細胞のバランスをＴｈ１優位な状態にで
き、血清中の抗原特異ＩｇＥ抗体価が抑制されることを
示した。

【００５１】一方、ヒトのアレルギーの発症には、遺伝
的な素因が深く関わることが知られている。本発明者ら
は通常のマウスについて、ヌクレオチドがＴｈ１とＴｈ
２のバランスに与える影響を調べたが、アレルギー発症
リスクの高い宿主については検討していない。そこで、
成長とともにアトピー性皮膚炎を発症するマウス（ＮＣ
マウス）を用いて、ヌクレオチドがＴｈ１とＴｈ２のバ
ランスに与える影響についても検討した。その結果、Ｎ
Ｃマウスにおいても、ヌクレオチドの経口摂取により血
清Ｔｏｔａｌ ＩｇＥ濃度が低下することを示した。

【００５２】これによって、抗原特異ＩｇＥ抗体価やＴ
ｏｔａｌ ＩｇＥが低下することで、喘息、アレルギー
性鼻炎、花粉症、アトピー性皮膚炎などのＩ型アレルギ
ーの予防と治療に有効である。

【００５３】従来の栄養剤には、生体内のヘルパーＴ細
胞のバランスを修飾するという観点から配合されている
ものはほとんどない。これに対し、上述の理由により、
ヌクレオチド、ヌクレオシド、核酸（ＲＮＡ、ＤＮＡ）
やその構成成分である塩基は、生体内のＴｈ１細胞を優
位な状態にし、抗原特異ＩｇＥ抗体価を抑制すること
で、喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎やアトピー性皮膚
炎などのＩ型アレルギーの予防と治療を行うことができ
る。さらに、これを目的として、医薬品、飲食品、飼料
の素材として用いることができる。また、ヌクレオチ
ド、ヌクレオシド、核酸（ＲＮＡ、ＤＮＡ）やその構成
成分である塩基は、Ｔｈ１細胞を優位な状態にすること
で、ＨＩＶ、ガンや細菌感染への予防や治療を目的とし
て、医薬品、飲食品、飼料の素材としても用いることが
できる。しかも、核酸（ＲＮＡ、ＤＮＡ）やその成分で
あるヌクレオチド、ヌクレオシド、塩基は、日常的な食
品である魚介類や肉類に多く含まれるため、安全性の点
でも問題がない。

【図面の簡単な説明】

【図１】３週齢からＣ−ＮＴ（−）、Ｃ−ＮＴ（＋）食
を自由摂取したマウス（ＤＢＡ／２）の血清カゼイン特
異ＩｇＧ１およびＩｇＧ２ａの抗体価（＊；ｐ＜０．０
５）を示す。

【図２】３週齢からＷ−ＮＴ（−）、Ｗ−ＮＴ（＋）食
を自由摂取したマウス（ＢＡＬＢ／ｃ）の血清オボアル
ブミン特異ＩｇＧ１およびＩｇＧ２ａの抗体価を示す。

【図３】３週齢からＷ−ＮＴ（−）、Ｗ−ＮＴ（＋）食
を自由摂取したマウス（ＢＡＬＢ／ｃ）の血清オボアル
ブミン特異ＩｇＥの抗体価（＊；ｐ＜０．０５）を示
す。

【図４】３週齢からＷ−ＮＴ（−）、Ｗ−ＮＴ（＋）食
をそれぞれ４週間自由摂取したＮＣマウスの血清Ｔｏｔ
ａｌ ＩｇＥの濃度を示す。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成１０年７月２３日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１８

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１８】また、抗原を免疫した場合については、マ
ウス（ＢＡＬＢ／ｃ）に３週齢から、蛋白源をＷｈｅｙ
Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｉｓｏｌａｔｅ（ＷＰＩ）としたヌ
クレオチド無添加の飼料（Ｗ−ＮＴ（−）食）と上述の
ヌクレオチドを０．４％添加した飼料（Ｗ−ＮＴ（＋）
食）を１群１０匹で自由摂取させた。オボアルブミン
（ＯＶＡ）をＡｌｕｍ（水酸化アルミニウム）とともに
３週齢と５週齢で腹腔免疫し、その血清中のＯＶＡ特異
ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＥをＥＬＩＳＡで測定し
た。その結果、７週齢でＷ−ＮＴ（＋）食のマウスで
は、Ｗ−ＮＴ（−）食のマウスに比べ、血清中のＯＶＡ
特異ＩｇＧ１抗体価はほとんど変わらなかったものの、
血清中のＯＶＡ特異ＩｇＧ２ａ抗体価が上昇した。血清
中のＯＶＡ特異ＩｇＥ抗体価については、Ｗ−ＮＴ
（＋）食のマウスの方が、Ｗ−ＮＴ（−）食のマウスよ
り有意に低下した。以上の結果より、ヌクレオチドの飼
料への添加により、抗原特異的な抗体応答に関しても生
体内のＴｈ１細胞とＴｈ２細胞のバランスがＴｈ１細胞
側に傾き、血清中の抗原特異ＩｇＥ抗体価が抑制される
ことが示唆された。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３７

【補正方法】変更

【補正内容】

【００３７】

【実施例３】ビタミンＣ４０ｇまたはビタミンＣとクエ
ン酸の等量混合物４０ｇ、グラニュー糖１００ｇ、コー
ンスターチと乳糖の等量混合物６０ｇに、ヌクレオチ
ド、ヌクレオシド、核酸（ＲＮＡ、ＤＮＡ）またはその
構成成分である塩基を４０ｇ加えて十分に混合した。混
合物を袋に詰め、１袋１．５ｇのステック状栄養健康食
品を１５０袋製造した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＤＡ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＤＡ // Ａ６１Ｋ 7/00 7/00 Ｆ Ｃ０７Ｄ 473/00 Ｃ０７Ｄ 473/00 Ｃ０７Ｈ 19/06 Ｃ０７Ｈ 19/06 19/16 19/16 21/00 21/00 (72)発明者 矢島 高二 東京都東村山市栄町１−21−３ 明治乳業 株式会社栄養科学研究所内 (72)発明者 桑田 有 東京都東村山市栄町１−21−３ 明治乳業 株式会社栄養科学研究所内

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ヌクレオチド、ヌクレオシド、核酸、そ
   の構成成分である塩基から選ばれる１種又は２種以上を
   有効成分として含有することを特徴とするＩ型アレルギ
   ー抑制組成物。
2. 【請求項２】 塩基が、アデニン、グアニン、ヒポキサ
   ンチン、キサンチン、シトシン、ウラシル、チミンから
   選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする請求
   項１に記載のＩ型アレルギー抑制組成物。
3. 【請求項３】 ヌクレオシドが、ウリジン、アデノシ
   ン、グアノシン、シチジン、リボチミジン、デオキシア
   デノシン、デオキシグアノシン、デオキシウリジン、デ
   オキシシチジン、チミジン、イノシン、キサントシンか
   ら選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする請
   求項１又は請求項２に記載のＩ型アレルギー抑制組成
   物。
4. 【請求項４】 ヌクレオチドが、ヌクレオシドの糖部分
   にリン酸がエステル結合で結合してなる化合物であるこ
   とを特徴とする請求項１〜請求項３のいずれか１項に記
   載のＩ型アレルギー抑制組成物。
5. 【請求項５】 核酸が、ＤＮＡ、ＲＮＡ、及び請求項４
   に記載のヌクレオチドが重合したポリヌクレオチドから
   選ばれる少なくともひとつであることを特徴とする請求
   項１〜請求項４のいずれか１項に記載のＩ型アレルギー
   抑制組成物。
6. 【請求項６】 該有効成分が、酵母、細菌、乳、魚介
   類、動物、及び植物由来のものから選ばれる少なくとも
   ひとつであることを特徴とする請求項１〜請求項５のい
   ずれか１項に記載のＩ型アレルギー抑制組成物。
7. 【請求項７】 該有効成分が、精製物、粗製物、及び含
   有物から選ばれる少なくともひとつであることを特徴と
   する請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載のＩ型ア
   レルギー抑制組成物。
8. 【請求項８】 該組成物がＩ型アレルギー抑制食品であ
   ることを特徴とする請求項１〜請求項７のいずれか１項
   に記載のＩ型アレルギー抑制組成物。
9. 【請求項９】 該組成物がＩ型アレルギー抑制剤である
   ことを特徴とする請求項１〜請求項７のいずれか１項に
   記載のＩ型アレルギー抑制組成物。