WO2019021988A1 - 外用組成物 - Google Patents

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uridine
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光章 河村
田中　雅彦
幸代 五十嵐
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大塚製薬株式会社
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Definitions

  • the present application relates to a topical composition for moisturizing, anti-wrinkling, anti-sagging, wound healing, preventing hair loss, hair growth, prevention / treatment of atopic dermatitis, cell growth promotion, and hyaluronic acid production promotion. Furthermore, the present application relates to a method of enhancing skin moisture, a method of suppressing wrinkles, a method of suppressing slack, a method of treating wounds, a method of preventing hair loss, a method of promoting hair growth, and a method of preventing / treating atopic dermatitis , A method of promoting the growth of cells, and a method of promoting the production of hyaluronic acid.
  • the skin originally has a moisturizing function
  • the sebaceous membrane on the surface of the skin prevents the evaporation of water from the body, and natural moisturizing factors such as amino acids and mineral salts in the skin retain the water inside the skin .
  • natural moisturizing factors such as amino acids and mineral salts in the skin retain the water inside the skin .
  • the amount of sebum and natural moisturizing factors decreases and the moisturizing function of the skin declines.
  • Hyaluronic acid which is one of the natural moisturizing factors, is a linear high-molecular polysaccharide made of ⁇ -D-N-acetylglucosamine and ⁇ -D-glucuronic acid alternately linked, and has high water retention ability .
  • the skin has a layered structure of the epidermis, the dermis, and the subcutaneous tissue in order from the outside.
  • Hyaluronic acid is mainly formed by keratinocytes present in the epidermis and fibroblasts present in the dermis, filling the extracellular space of the epidermis and the network structure of the dermis, deeply maintaining the function of the cells and maintaining the homeostasis of the skin. Involved.
  • the skin is particularly abundant in the dermis, and the amount of hyaluronic acid in the skin is reduced by physiological aging.
  • Hyaluronic acid is used as a typical moisturizing ingredient in many cosmetics and the like.
  • hyaluronic acid has been reported to have many functions such as promoting tissue regeneration although the whole body has not yet been clarified, and many more uses, for example, wrinkles It is used in the treatment of sagging (S. A.) and in the treatment of wounds (S. A.) and in the treatment of atopic dermatitis (S. A.).
  • the molecular weight of hyaluronic acid generally formulated in cosmetics etc. is 1,000,000 or more, and it is known that it is applied to the skin even if it is applied to the skin. Delivery is difficult. That is, although the external preparation containing hyaluronic acid can moisturize the skin surface, it can not enhance the water retention ability inside the skin. Therefore, for example, although a hyaluronic acid-containing external preparation is useful for epidermal wrinkles, an effect can not be expected for dermal wrinkles, and for dermal wrinkles, an invasive method such as direct injection of hyaluronic acid into the skin is used. It is performed (nonpatent literature 1).
  • Patent Documents 1 and 2 disclose that acetylglucosamine, glucuronic acid, and the like are substances that promote hyaluronic acid production. .
  • these documents only disclose the effect on the stratum corneum which is the outermost layer of the epidermis, and the effect on the dermis in which a large amount of hyaluronic acid is present has not been confirmed.
  • the dermal papilla cells are said to be the commanding tower for hair growth signals, and are central to hair care research. Many studies focusing on hair papilla cells have been accumulated so far in hair growth and hair loss, and it is known that hair papilla cell growth promotion brings about a hair growth effect. Although these agents based on the dermal papilla cell growth promoting action have been developed (for example, Patent Documents 6 and 7), there is still a need for new hair growth promoting agents and hair loss preventing agents.
  • Uridine monophosphate is one of the nucleotides and is a phosphate ester of uridine.
  • Patent Document 2 Patent Document 3 and Patent Document 4 disclose that uridine monophosphate is used as an enhancer for other active ingredients, but in any of these documents, uridine monophosphate alone is used. There is no disclosure of functioning as an active ingredient.
  • Patent Document 5 discloses that when keratocytes are treated with uridine, production of hyaluronic acid is promoted.
  • the patent document relates to a composition for the prevention / treatment of dry eye syndrome, and is not intended to promote hyaluronic acid production in the skin.
  • the subject of the present application is an external composition useful for moisturizing, anti-wrinkling, anti-sagging, wound treatment, preventing hair loss, hair growth, or prevention / treatment of atopic dermatitis, which promotes the production of hyaluronic acid in skin epidermis and skin dermis. It is to provide a thing. Furthermore, the subject of the present application is a method of enhancing moisturizing of the skin, a method of suppressing wrinkles, a method of suppressing slack, a method of treating wounds, a method of preventing hair loss, a method of promoting hair growth, and prevention / atopic dermatitis It is to provide a method of treatment.
  • uridine phosphate alone has an excellent cell growth promoting action, and hyaluronic acid in skin epidermis and skin dermis. It has been found that production can be promoted, and the present invention has been made.
  • the present invention provides the following: [1] Uridine phosphate or its physiologically acceptable salt, active ingredient for moisturizing, anti-wrinkling, anti-sagging, wound healing, prevention of hair loss, hair growth, or prevention / treatment of atopic dermatitis
  • a composition for external use characterized in that it contains [2] The composition according to [1], comprising the phosphoric acid ester of uridine or a physiologically acceptable salt thereof as the sole active ingredient. [3] to [1] or [2] without an effective amount of moisturizing, anti-wrinkling, anti-sagging, wound healing, prevention of hair loss, hair growth, or other active ingredients for prevention / treatment of atopic dermatitis Composition as described.
  • the uridine phosphate ester or a physiologically acceptable salt thereof is selected from uridine monophosphate, uridine diphosphate, uridine triphosphate, or a physiologically acceptable salt thereof.
  • [5] Any one of [1] to [4], wherein the phosphate ester of uridine or a physiologically acceptable salt thereof is selected from uridine monophosphate or a physiologically acceptable salt thereof The composition as described in.
  • [6] Any one of [1] to [5], wherein the phosphate ester of uridine or a physiologically acceptable salt thereof is selected from uridine 5'-phosphate or a physiologically acceptable salt thereof The composition according to item 1.
  • composition according to any one of [1] to [6], which is an external composition for use in skin [8] The composition according to any one of [1] to [7], wherein the composition is used for the purpose of promoting cell growth or for the purpose of promoting hyaluronan production. [9] The composition according to any one of [1] to [8], which is a cosmetic, an external preparation, or a quasi-drug for external use.
  • a composition for external use comprising a phosphate of uridine or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient for promoting cell growth or hyaluronic acid production.
  • the composition according to [10] which comprises the uridine phosphate ester or a physiologically acceptable salt thereof as the sole active ingredient.
  • the composition according to [10] or [11] which does not contain an effective amount of other active ingredients for promoting cell growth or hyaluronic acid production.
  • the uridine phosphate ester or a physiologically acceptable salt thereof is selected from uridine monophosphate, uridine diphosphate, uridine triphosphate, or a physiologically acceptable salt thereof, The composition according to any one of [10] to [12].
  • composition according to any one of [10] to [16] used for applications selected from moisturizing, anti-wrinkling, anti-sagging, wound healing, prevention of hair loss, hair growth, or prevention / treatment of atopic dermatitis
  • the composition according to [17] which does not contain an effective amount of other active ingredients for moisturizing, anti-wrinkle, anti-sagging, wound healing, prevention of hair loss, hair growth, or prevention / treatment of atopic dermatitis .
  • a method comprising applying uridine phosphate or a physiologically acceptable salt thereof to the skin, said method comprising the steps of (1) to (9): (1) Enhances moisturizing of skin (2) Suppresses wrinkles (3) Suppresses sagging (4) Treats wounds (5) Prevents hair loss (6) Promotes hair growth (7) Atopic dermatitis (8) promoting the proliferation of cells (9) a method used for the purpose selected from promoting hyaluronic acid production.
  • a phosphate of uridine or a physiologically acceptable salt thereof in the preparation of an external composition containing the physiologically acceptable salt thereof Or the use of a phosphate of uridine or a physiologically acceptable salt thereof in the preparation of an external composition containing the physiologically acceptable salt thereof.
  • a phosphate or ester of uridine for use in moisturizing, anti-wrinkling, anti-sagging, wound healing, preventing hair loss, hair growth, prevention / treatment of atopic dermatitis, cell growth promotion, or hyaluronic acid production promotion Its physiologically acceptable salt.
  • compositions of the present application can promote cell growth.
  • the composition of the present application can promote the production of hyaluronic acid in skin epidermal cells and skin dermal cells, impart moisture retention and flexibility to the skin, and can maintain a firm and firm skin.
  • the composition of the present application can prevent hair loss or promote hair growth.
  • FIG. 7 is a view showing the amount of hyaluronic acid produced when human epidermal keratinocytes were cultured in media containing UMP2Na or uridine at various concentrations in Test Example 1.
  • FIG. 7 is a diagram showing the amount of hyaluronic acid produced when human dermal fibroblasts were cultured in media containing various concentrations of UMP2Na or uridine in Test Example 1.
  • Experiment 2 it is a figure which shows a cell count at the time of culture
  • Experiment 3 it is a figure which shows the cell count at the time of culturing human hair papilla cells in the culture medium containing UMP2Na of various density
  • Experiment 4 it is a figure which shows the produced
  • composition of the present invention is used as an active ingredient for moisturizing, anti-wrinkle, anti-sagging, wound healing, preventing hair loss, hair growth, prevention / treatment of atopic dermatitis, cell growth promotion, or hyaluronic acid production promotion. It is characterized in that it contains a phosphoric acid ester or a physiologically acceptable salt thereof.
  • the active ingredient is a substance that can independently exhibit the intended physiological action on the skin, and it is expected that the composition containing the active ingredient exhibits the intended physiological action.
  • physiological actions for the purpose include moisturizing action, anti-wrinkle action, anti-sag action, wound healing action, hair loss preventing action, hair growth promoting action, atopic dermatitis prevention / treatment action, cells (eg hyaluronic acid-producing cells) (For example, keratinocytes, fibroblasts, dermal papilla cells) Growth promoting action or hyaluronic acid production promoting action can be mentioned.
  • the active ingredient alone can exhibit a desired physiological action
  • the desired physiological action may be additively or synergistically enhanced by being used in combination with other ingredients.
  • the sole active ingredient means that the phosphate ester of uridine or a physiologically acceptable salt thereof does not depend on the interaction with other active ingredients, and the moisturizing action, anti-wrinkle action, anti-sag action, wound treatment Action, hair loss prevention action, hair growth promotion action, atopic dermatitis prevention / treatment action, cell (for example, hyaluronic acid-producing cells (eg, keratinocytes, fibroblasts), dermal papilla cells) growth promotion action, or hyaluronic acid production promotion It is meant to be capable of exerting an action, and does not exclude that the composition of the present invention contains other active ingredients.
  • the term "effective amount” refers to moisturizing, anti-wrinkle, anti-sagging, wound healing, prevention of hair loss, hair growth, prevention / treatment of atopic dermatitis, cell growth promotion, or hyaluronic acid production promotion. Means an effective amount.
  • moistureturizing, anti-wrinkle, anti-sagging, wound treatment, prevention of hair loss, hair growth, or other active ingredients for the prevention / treatment of atopic dermatitis means moisturizing, anti-wrinkle, anti-sagging, wound
  • uridine means an ingredient other than uridine phosphate or a physiologically acceptable salt thereof which is known as an active ingredient for treatment, prevention of hair loss, hair growth, or prevention / treatment of atopic dermatitis.
  • uridine monophosphate uridine 5'-phosphate, uridine 3'-phosphate, uridine 2'-phosphate
  • uridine diphosphate uridine triphosphate
  • uridine triphosphate examples of phosphate esters of uridine.
  • uridine cyclic phosphate examples of preferred uridine phosphate esters include uridine monophosphate, more preferably uridine 5'-phosphate.
  • physiologically acceptable salts of uridine phosphate include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; bases such as arginine and lysine Amino acid salts; ammonium salts such as ammonium salts and tricyclohexylammonium salts; monoethanolamine salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts, monoisopropanolamine salts, diisopropanolamine salts and various alkanolamine salts such as triisopropanolamine It can be mentioned.
  • Preferred salts are alkali metal salts such as sodium salts. Examples of such alkali metal salts include uridine monophosphate monosodium and uridine monophosphate disodium (hereinafter UMP2Na).
  • the phosphate ester of uridine or a physiologically acceptable salt thereof is a single phosphate ester of uridine or a salt thereof, a mixture of multiple types of phosphate esters of uridine or a salt thereof It may be
  • the amount of phosphate ester of uridine or a physiologically acceptable salt thereof to be incorporated into the composition of the present invention includes the type of phosphate ester of uridine or a physiologically acceptable salt thereof, and the composition Although it varies depending on the use, the form and the like, it can be appropriately selected, for example, from the range of usually 0.0001 to 20% by weight, preferably 0.0001 to 10% by weight, with respect to the total weight of the composition.
  • it is 0.001 wt% to 10 wt%, more preferably 0.01 wt% to 10 wt%, more preferably 0.01 wt% to 5 wt%, still more preferably 0.1 wt% to 10 wt% %, Particularly preferably 0.5% to 5% by weight, preferably 0.05% to 3% by weight, and more preferably 0.1% to 1% by weight.
  • the upper limit of the content of uridine phosphate or the physiologically acceptable salt thereof contained in the composition of the present application preferably 10% by weight, 7% by weight relative to the total weight of the composition %, 5% by weight, 3% by weight, and 2% by weight, and particularly preferably 1% by weight.
  • the lower limit of the content of uridine phosphate or the physiologically acceptable salt thereof contained in the composition of the present application preferably 0.01% by weight based on the total weight of the composition, 0.05% by weight, 0.1% by weight, 0.5% by weight and 0.7% by weight and particularly preferably 1% by weight.
  • composition of the present invention can be prepared in various forms in combination with a pharmaceutically or cosmetically acceptable base or carrier, in addition to the uridine phosphate or its physiologically acceptable salt.
  • a pharmaceutically or cosmetically acceptable base and carrier those known in the art can be used.
  • the composition of the present invention may be blended with known various components to be incorporated in the composition for external use applied to the skin and mucous membranes such as cosmetics and external medicines / quasi-drugs if necessary. it can.
  • surfactants for example, surfactants, dyes (dyes, pigments), fragrances, preservatives, bactericides (antimicrobial agents), thickeners, antioxidants, sequestering agents, refreshing agents, deodorants, Moisturizers, UV absorbers, UV scatterers, vitamins, plant extracts, skin astringents, anti-inflammatory agents (anti-inflammatory agents), whitening agents, cell activators, vasodilators, blood circulation enhancers, skin function enhancers, etc. Can be mentioned.
  • surfactants include higher fatty acid soaps, alkyl sulfates, polyoxyethylene alkyl ether sulfates, alkyl ether phosphates, N-acyl amino acid salts, acyl N-methyl taurine salts
  • Anionic surfactants such as: alkyltrimethylammonium chloride, cationic surfactants such as dialkyldimethylammonium chloride; alkyldimethylaminoacetic acid betaines, alkylamidodimethylaminoacetic acid betaines, 2-alkyl-N-carboxy-N-hydroxyimidazolinium Amphoteric surfactants such as betaine; and nonionic surfactants such as polyoxyethylene type, polyhydric alcohol ester type, ethylene oxide / propylene oxide block copolymer and the like can be mentioned. Also, without being particularly limited, surfactants belonging to high molecular weight surfactants and natural surfactants can also be used.
  • preservatives ethyl parahydroxybenzoate, salicylic acid, sorbic acid and the like can be exemplified.
  • thickener xanthan gum, sodium carboxymethylcellulose, carboxyvinyl polymer and the like can be exemplified.
  • sequestering agent sodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid, phosphoric acid, citric acid and the like can be exemplified.
  • the composition of the present invention can be used as an external composition applied or sprayed on the skin.
  • the composition of the present invention can be used as an external preparation (skin care agent) such as a cosmetic, an external preparation, or an external preparation.
  • cosmetics are preferred from the viewpoint that they can usually promote the production of hyaluronic acid in the skin.
  • Such external preparations include various hair cosmetics such as hair-growing agents and hair-growing agents, or shampoos, rinses, and hair lotions (including tonics and liquids) that are effective for hair growth and hair growth.
  • the composition of the present invention is preferably formulated into the hair cosmetics exemplified above.
  • the composition of the present invention can also be used as an agent for promoting hair loss / anti-hair loss such as eyebrows, eyelashes, etc. which the user desires to increase / elongate.
  • Hair growth means healthy growth of existing hair including hair growth, and also includes promotion of generation of new hair.
  • the prevention of hair loss means preventing the existing hair from falling off.
  • composition of the present invention When the composition of the present invention is used for the prevention of hair growth or hair loss, the composition of the present invention has uses associated with these uses (eg, prevention or treatment of thin hair, hair growth promotion, hair growth) It can be used for promotion, treatment of hair loss after illness and postpartum, hair growth etc.).
  • composition of the present invention is not particularly limited as long as it is applicable to the skin and mucous membranes, and, for example, paste, mousse, gel, liquid, emulsion, suspension, cream, ointment And solid, sheet, aerosol, spray and liniment agents can be exemplified.
  • paste, mousse, gel liquid, emulsion, suspension, cream, ointment And solid, sheet, aerosol, spray and liniment agents
  • emulsions such as emollient emulsions, milky lotions, nourishing emulsions, cleansing emulsions, etc.
  • emollient creams massage creams, cleansing creams, makeup creams, etc. creams; lip creams etc.
  • soap emulsions
  • emollient creams emollient creams
  • massage creams cleansing creams, makeup creams, etc. creams
  • a hair product such as a hair-growing agent or a hair-growing agent
  • tonics hair creams, hair lotions, aerosols (sprays), mousses, shampoos, rinses, liquids and the like
  • hair creams hair lotions
  • aerosols sprays
  • mousses hair creams
  • shampoos rinses
  • liquids liquids and the like
  • composition of the present invention can be used by directly applying, spraying or sticking on the skin as a cosmetic, an external preparation or an external preparation.
  • the rate of use depends on the age of the user (human), sex, use, the degree of symptoms of the affected area, etc., and the effective dose to achieve the desired effect is once per day or five or six times per day. Administered transdermally to the skin.
  • the duration of use of the composition of the present invention is not limited, but is preferably used continuously to effectively sustain cell growth promotion and / or hyaluronic acid production promotion, for example, one month (preferably) It can be used for 2 months or more).
  • the composition of the present invention can be used for anti-aging, moisturizing, anti-wrinkle, anti-sagging, hair growth, hair loss prevention, wound healing, atopy by promoting cell growth and / or promoting the production of hyaluronic acid. It is possible to exert preventive / therapeutic effects such as prevention / treatment of xeroderma dermatitis, xerostomia and the like. Therefore, the composition of the present invention is intended for the prevention / treatment of anti-aging, moisturizing, anti-wrinkle, anti-sagging, hair growth, prevention of hair loss, wound treatment, atopic dermatitis prevention / treatment, senile xerosis etc. It can be used as a cosmetic, an external medicine or an external medicine.
  • acetyl glucosamine, glucuronic acid, glucuronic acid salts, or derivatives thereof are proposed to be formulated in cosmetics in combination with a phosphate of uridine in JP-A-2014-88329. And the like.
  • a derivative of acetylglucosamine has the following chemical formula (1): (R 1 is a hydrogen atom or an alkyl group having 2 to 18 carbon atoms. R 2, R 3 and R 4 are a hydrogen atom or an acyl group having 2 to 18 carbon atoms.
  • the steric structure at position 1 may be either ⁇ or ⁇ , provided that all of R 1, R 2, R 3 and R 4 should not be hydrogen atoms.
  • Glucuronic acid salts are potassium salts, sodium salts, and other physiologically acceptable salts.
  • Derivatives of glucuronic acid are glucuronolactone and glucuronoxylan.
  • a purine nucleic acid-related substance proposed to be incorporated in cosmetics etc. in combination with a phosphate ester of uridine in International Publication Nos. WO 2003/084485 and WO 2005/034902
  • the composition which does not contain is mentioned.
  • the purine nucleic acid-related substance includes adenine, adenosine, phosphate ester of adenosine [adenosine 2'-phosphate, adenosine 3'-phosphate, adenosine 5'-phosphate, adenosine 5'-diphosphate Adenosine 5'-triphosphate, adenosine cyclic phosphate, adenylosuccinate, nicotinamide adenine monodinucleotide (NMN), nicotinamide adenine dinucleotide (NAD), nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP), flavin adenine di Nucleotides (FAD)], their metabolites [hypoxanthine, inosine, inosinic acid] and salts thereof; guanine, guanosine, phosphate of guanosine [gua
  • the above salts are alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts, magnesium salts and barium salts; basic amino acid salts such as arginine and lysine; ammonium salts and tricyclohexyl ammonium salts Monoethanolamine salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts, monoisopropanolamine salts, diisopropanolamine salts and alkanolamine salts such as triisopropanolamine.
  • the present invention provides a method for enhancing skin moisturization, a method for suppressing wrinkles, a method for suppressing sagging, a method for treating wounds, a method for preventing hair loss, a method for promoting hair growth, and a method for preventing / treating atopic dermatitis
  • Methods methods of promoting proliferation of cells (eg, hyaluronic acid-producing cells (eg, keratinocytes, fibroblasts), dermal papilla cells), and methods of promoting the production of hyaluronic acid are provided.
  • the method is carried out by applying uridine phosphate ester or a physiologically acceptable salt thereof to the skin.
  • the application of the substance to the skin can be conveniently performed by applying, spraying or sticking the composition according to the present invention on the skin.
  • the frequency and amount of application of uridine phosphate or its physiologically acceptable salt to the skin are not particularly limited. For example, depending on the subject's age, sex, expected effects, degree of skin symptoms, etc., the appropriate amount is applied to the skin percutaneously in a number of times from once a day to 5 or 6 times a day .
  • the application ratio of the composition to the area of skin to be applied is 0.5 to 10 mg / cm 2
  • An amount that falls within the range of 1 can be used as a measure of the amount applied once.
  • the use period of the method of the present invention is not limited, but is preferably used continuously to effectively sustain cell growth promotion and hyaluronic acid production promotion, for example, one month (preferably two months) Or more) can be used.
  • w / v% means weight (g) contained in 100 mL.
  • Example 1 Lotion Water (pH 6.5) UMP2Na 3.0 (% by weight) Polyoxyethylene (E.O. 60) hydrogenated castor oil 0.7 Ethanol 5.0 Glycerin 2.0 Preservative Suitable amount Perfume Suitable amount pH adjuster Appropriate amount Purified water residue 100.0% by weight in total According to a conventional method, a lotion of the above formulation is prepared.
  • Example 2 Latex (pH 6.5) UMP2Na 1.5 (weight%) Carboxy vinyl polymer 0.3 Decaglycerin monomyristate 2.0 Squalane 5.0 Ethanol 1.0 Glycerin 6.0 Preservative Appropriate amount pH Adjuster Appropriate amount Purified water Residual Total 100.0% by weight
  • Example 3 Hair restorer (pH 7.0) UMP2Na 3 (% by weight) Polyoxyethylene polyoxypropylene decyl tetradecyl ether 0.5 Ethanol 30 1,3-butylene glycol 2.5 Preservative Suitable amount Perfume Suitable amount pH adjuster Appropriate amount Purified water Remaining total 100.0% by weight According to a conventional method, the hair growth preparation of the above formulation is prepared.
  • Example 1 Evaluation of hyaluronic acid production promoting effect of UMP 2 Na and uridine in cultured human epidermal keratinocytes and dermal fibroblasts>
  • the precultured primary cultured human epidermal keratinocytes (manufactured by Kurabo) are cultured in a growth factor-containing EpiLife liquid medium (ThermoFisher Scientific) in a 96-well microplate, and then each concentration (0%) in a growth factor-free medium. , 10 -6 , 10 -5 , 10 -4 , 10 -3 , 10 -2 mol / L), and the solution was exchanged with UMP 2 Na or uridine solution.
  • the precultured primary cultured dermal fibroblasts (manufactured by Kurabo) are cultured in serum-containing Medium 106 liquid medium (manufactured by ThermoFisher Scientific) in a 96-well microplate, and then each concentration (0, 10 -6 ) in serum-free medium , 10 -5 , 10 -4 , 10 -3 and 10 -2 mol / L), and the solution was exchanged with UMP 2 Na or uridine solution. These were cultured at 37 ° C., 5% CO 2 for 48 and 72 hours.
  • FIG. 1 shows the results of epidermal keratinocytes.
  • FIG. 2 shows the results of dermal fibroblasts.
  • Example 2 Evaluation of the growth promoting effect of UMP 2 Na and uridine in cultured human skin fibroblasts>
  • the precultured primary cultured human dermal fibroblasts (manufactured by Kurabo) are cultured in serum-containing Medium 106 liquid medium (manufactured by ThermoFisher Scientific) in a 96-well microplate, and after adhesion is stabilized, each concentration (0%) , 10 -6 , 10 -5 , 10 -4 , 10 -3 , 10 -2 mol / L), and the solution was exchanged with UMP 2 Na or uridine solution.
  • the number of cells in each well was detected using a WST-1 reagent (manufactured by Takara Bio Inc.), and then measured with a microplate reader. The results are shown in FIG.
  • Example 3 Evaluation of the growth promoting effect of UMP2Na on cultured human dermal papilla cells> Drug-containing test prepared by culturing precultured primary cultured human dermal papilla cells (Takara Bio Inc.) in a dermal papilla cell growth medium (Takara Bio Inc.) in a 96-well microplate and stabilizing the adhesion to various concentrations The medium was replaced. This was cultured at 37 ° C., 5% CO 2 for 72, 96 and 120 hours. After culture for each time, cell nuclei were stained and the number of cells in each well was counted. The results are shown in FIG.
  • ⁇ Test Example 4 Evaluation of the hyaluronic acid production promoting effect of adenosine monophosphate disodium in cultured human dermal fibroblasts>
  • the precultured primary cultured dermal fibroblasts (manufactured by Kurabo) are cultured in serum-containing Medium 106 liquid medium (manufactured by ThermoFisher Scientific) in a 96-well microplate, and then each concentration (0, 10 -8 ) in serum-free medium , 10 ⁇ 6 , 10 ⁇ 4 w / v%) was exchanged to adenosine diphosphate disodium (AMP 2 Na) prepared. This was cultured at 37 ° C., 5% CO 2 for 48 and 96 hours.

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Abstract

本発明は、ウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩を、保湿、抗シワ、抗たるみ、創傷治療、脱毛の防止、育毛、またはアトピー性皮膚炎の予防／治療のための有効成分として含有する外用組成物を提供する。

Description

外用組成物
　本願は保湿、抗シワ、抗たるみ、創傷治療、脱毛の防止、育毛、アトピー性皮膚炎の予防／治療、細胞増殖促進、およびヒアルロン酸産生促進のための外用組成物に関する。さらに本願は皮膚の保湿を高める方法、シワを抑制する方法、たるみを抑制する方法、創傷を治療する方法、脱毛を防止する方法、育毛を促進する方法、アトピー性皮膚炎を予防／治療する方法、細胞の増殖を促進する方法、およびヒアルロン酸の産生を促進する方法に関する。
　皮膚はもともと保湿機能を備えており、皮膚表面の皮脂膜が体内からの水分の蒸散を防ぎ、また、皮膚の中のアミノ酸、無機塩類等の天然保湿因子が皮膚内部の水分を保持している。しかしながら、皮膚が老化したり、乾燥状態が続いたりすると、皮脂や天然保湿因子の量が減少して皮膚の保湿機能は衰える。
　天然保湿因子の一つであるヒアルロン酸はβ－Ｄ－Ｎ－アセチルグルコサミンとβ－Ｄ－グルクロン酸が交互に結合してできた直鎖状の高分子多糖であり、高い水分保持能を有する。皮膚は外側から順に、表皮、真皮、および皮下組織の層状の構造をしている。ヒアルロン酸は表皮に存在する角化細胞および真皮に存在する線維芽細胞で主につくられ、表皮の細胞外空間や真皮の網目構造を満たして、細胞の機能維持、皮膚の恒常性維持に深く関与している。皮膚では特に真皮に多く含まれ、生理的老化により皮膚のヒアルロン酸量は減少する。
　ヒアルロン酸は代表的な保湿成分として多くの化粧品等に使用されている。また、ヒアルロン酸はその高い保水能に加え、依然全貌は明らかになってはいないものの、組織再生を促進するなどの多くの機能を有することが報告されており、さらに多くの用途、例えば、シワおよびたるみの治療（非特許文献１および２）、創傷の治療（非特許文献３および４）、アトピー性皮膚炎の治療（非特許文献５）に使用されている。
　経皮吸収されるには分子量５００以下であることが望ましいことが知られるところ、一般的に化粧品などに配合されているヒアルロン酸の分子量は１００万以上であり、皮膚に塗布しても皮膚内に送達させることは困難である。つまり、ヒアルロン酸を含有する外用剤は皮膚表面を保湿することはできるものの、皮膚内部の保水能を高めることはできない。そのため、例えば、ヒアルロン酸含有外用剤は表皮性シワには有用であるものの、真皮性シワには効果は期待できず、真皮性シワには皮膚内へのヒアルロン酸の直接注入といった侵襲的手法が行われている（非特許文献１）。
　皮膚のヒアルロン酸産生能自体を高める化粧料等が開発されており、特許文献１、特許文献２には、アセチルグルコサミン、グルクロン酸等がヒアルロン酸産生を促進する物質であることが開示されている。しかし、これらの文献で開示されているのは表皮の最外層である角層に対する効果のみであって、多くのヒアルロン酸が存在する真皮に対する効果は確認されていない。
　使用者の状態に応じた外用剤を開発できるよう、ヒアルロン酸産生促進物質の種類の増加、特に皮膚表皮に加え皮膚真皮の細胞にも効果があるヒアルロン酸産生促進物質が強く望まれている。
　毛乳頭細胞は発毛シグナルの司令塔といわれ、ヘアケア研究の中心的存在となっている。育毛・脱毛に関しこれまで多くの毛乳頭細胞に着目した研究が積み重ねられ、毛乳頭細胞増殖促進は増毛効果をもたらすことが知られている。毛乳頭細胞増殖促進作用に基づくこれらの薬剤が開発されているにも関わらず（例えば特許文献６および７）、依然新たな育毛促進剤、脱毛防止剤を求めるニーズは高い。
　ウリジン一リン酸はヌクレオチドの一つで、ウリジンのリン酸エステルである。
　特許文献２、特許文献３、特許文献４にはウリジン一リン酸が他の有効成分の増強剤として使用されることが開示されているが、これらの文献いずれにもウリジン一リン酸が単独で有効成分として機能することは開示されていない。
　特許文献５には、角膜実質細胞をウリジンで処置したとき、ヒアルロン酸の産生が促進されたことが開示されている。当該特許文献は眼球乾燥症候群の予防／治療用組成物に関するものであって、皮膚のヒアルロン酸産生促進を対象とするものではない。
特開２００１－２５５１号公報 特開２０１４－８８３２９号公報 国際公開第２００３／０８４４８５号 国際公開第２００５／０３４９０２号 特表２００９－５１７３８０号公報 国際公開第２０１６／０７９９１２号 特開２０１５－１３８４９号公報
宮地、外２名著、Advanced Cosmetic Dermatology 2、 しわ・たるみを取る 患者の満足度を高める治療法のすべて、南江堂、２００６年６月、５３～５９頁 Nobile V, Buonocore D, Michelotti A, Marzatico F (2014) Anti-aging and filling efficacy of six types hyaluronic acid based dermo-cosmetic treatment: double blind, randomized clinical trial of efficacy and safety. J Cosmet Dermatol 13: 277-287. WYJ Chen, G Abatangelo (1999) Functions of hyaluronan in wound repair. Wound Repair and Regeneration, Vol 7, No. 2: 79-89 Neuman, M.G.; Nanau, R.M.; Oruna-Sanchez, L.; Coto, G. Hyaluronic acid and wound healing. J. Pharm. Pharm. Sci. 2015, 18, 53-60. Draelos ZD. A clinical evaluation of the comparable efficacy of hyaluronic acid-based foam and ceramide-containing emulsion cream in the treatment of mild-to-moderate atopic dermatitis. J Cosmet Dermatol. 2011;10:185-188
　本明細書において引用する先行技術文献の開示は全て参照することにより、本明細書に組み込まれる。
　本願の課題は、皮膚表皮および皮膚真皮においてヒアルロン酸の産生を促進する、保湿、抗シワ、抗たるみ、創傷治療、脱毛の防止、育毛、またはアトピー性皮膚炎の予防／治療に有用な外用組成物を提供することである。さらに本願の課題は皮膚の保湿を高める方法、シワを抑制する方法、たるみを抑制する方法、創傷を治療する方法、脱毛を防止する方法、育毛を促進する方法、およびアトピー性皮膚炎を予防／治療する方法を提供することである。
　本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、驚くべきことにウリジンのリン酸エステルが単独で優れた細胞増殖促進作用を有すること、および皮膚表皮と皮膚真皮においてヒアルロン酸産生を促進することができることを見出し、本願発明に至った。
　本願発明は、下記を提供する：
［１］　ウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩を、保湿、抗シワ、抗たるみ、創傷治療、脱毛の防止、育毛、またはアトピー性皮膚炎の予防／治療のための有効成分として含有することを特徴とする、外用組成物。
［２］　該ウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩を単独の有効成分として含む、［１］に記載の組成物。
［３］　保湿、抗シワ、抗たるみ、創傷治療、脱毛の防止、育毛、またはアトピー性皮膚炎の予防／治療のための他の有効成分を有効量含まない、［１］または［２］に記載の組成物。
［４］　該ウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩が、ウリジン一リン酸、ウリジン二リン酸、ウリジン三リン酸、またはそれらの生理学的に許容される塩から選択される、［１］～［３］のいずれか１項に記載の組成物。
［５］　該ウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩が、ウリジン一リン酸またはその生理学的に許容される塩から選択される、［１］～［４］のいずれか１項に記載の組成物。
［６］　該ウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩が、ウリジン５’－リン酸またはその生理学的に許容される塩から選択される、［１］～［５］のいずれか１項に記載の組成物。
［７］　該組成物が皮膚に使用される外用組成物である、［１］～［６］のいずれか１項に記載の組成物。
［８］　該組成物が細胞増殖を促進する用途のためにまたはヒアルロン酸産生を促進する用途のために使用される、［１］～［７］のいずれか１項に記載の組成物。
［９］　化粧料、外用医薬品、または外用医薬部外品である、［１］～［８］のいずれか１項に記載の組成物。
［１０］　ウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩を細胞増殖促進またはヒアルロン酸産生促進のための有効成分として含有することを特徴とする、外用組成物。
［１１］　該ウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩を単独の有効成分として含む、［１０］に記載の組成物。
［１２］　細胞増殖促進またはヒアルロン酸産生促進のための他の有効成分を有効量含まない、［１０］または［１１］に記載の組成物。
［１３］　該ウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩が、ウリジン一リン酸、ウリジン二リン酸、ウリジン三リン酸、またはそれらの生理学的に許容される塩から選択される、［１０］～［１２］のいずれか１項に記載の組成物。
［１４］　該ウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩が、ウリジン一リン酸またはその生理学的に許容される塩から選択される、［１０］～［１３］のいずれか１項に記載の組成物。
［１５］　該ウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩が、ウリジン５’－リン酸またはその生理学的に許容される塩から選択される、［１０］～［１４］のいずれか１項に記載の組成物。
［１６］　該組成物が皮膚に使用される外用組成物である、［１０］～［１５］のいずれか１項に記載の組成物。
［１７］　保湿、抗シワ、抗たるみ、創傷治療、脱毛の防止、育毛、またはアトピー性皮膚炎の予防／治療から選択される用途のために使用される、［１０］～［１６］のいずれか１項に記載の組成物。
［１８］　保湿、抗シワ、抗たるみ、創傷治療、脱毛の防止、育毛、またはアトピー性皮膚炎の予防／治療のための他の有効成分を有効量含まない、［１７］に記載の組成物。
［１９］　化粧料、外用医薬品、または外用医薬部外品である、［１０］～［１８］のいずれか１項に記載の組成物。
［２０］　ウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩を皮膚に適用することを特徴とする方法であって、該方法が下記（１）～（９）：
（１）皮膚の保湿を高める
（２）シワを抑制する
（３）たるみを抑制する
（４）創傷を治療する
（５）脱毛を防止する
（６）育毛を促進する
（７）アトピー性皮膚炎を予防／治療する
（８）細胞の増殖を促進する
（９）ヒアルロン酸の産生を促進する
から選択される目的のために使用される方法。
［２１］　保湿、抗シワ、抗たるみ、創傷治療、脱毛の防止、育毛、またはアトピー性皮膚炎の予防／治療、細胞増殖促進、またはヒアルロン酸産生促進のための有効成分としてウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩を含有する外用組成物の製造における、ウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩の使用。
［２２］　保湿、抗シワ、抗たるみ、創傷治療、脱毛の防止、育毛、アトピー性皮膚炎の予防／治療、細胞増殖促進、またはヒアルロン酸産生促進における使用のための、ウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩。
　本願の組成物は細胞の増殖を促進することができる。本願の組成物は皮膚表皮細胞および皮膚真皮細胞においてヒアルロン酸の産生を促進することができ、皮膚に保湿性および柔軟性を与え、健やかでハリのある皮膚を保つことができる。本願の組成物は脱毛を防止または育毛を促進することができる。
試験例１において、各種濃度のＵＭＰ２Ｎａまたはウリジン含有培地でヒト表皮角化細胞を培養した際に、産生されたヒアルロン酸量を示す図である。 試験例１において、各種濃度のＵＭＰ２Ｎａまたはウリジン含有培地でヒト真皮線維芽細胞を培養した際に、産生されたヒアルロン酸量を示す図である。 試験例２において、各種濃度のＵＭＰ２Ｎａまたはウリジン含有培地でヒト真皮線維芽細胞を培養した際の、細胞数を示す図である。 試験例３において、各種濃度のＵＭＰ２Ｎａ含有培地でヒト毛乳頭細胞を培養した際の、細胞数を示す図である。 試験例４において、各種濃度のＡＭＰ２Ｎａ含有培地でヒト真皮線維芽細胞を培養した際の、産生されたヒアルロン酸量を示す図である。
　本発明の組成物は、保湿、抗シワ、抗たるみ、創傷治療、脱毛の防止、育毛、アトピー性皮膚炎の予防／治療、細胞増殖促進、またはヒアルロン酸産生促進のための有効成分としてウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩を含有することを特徴とするものである。
　本発明において有効成分とは、皮膚に対して目的の生理的作用を単独で呈することができる物質であって、当該有効成分を含有する組成物がその目的の生理的作用を呈することを期待して当該組成物中に含有される物質を意味する。当該目的の生理的作用の例としては、保湿作用、抗シワ作用、抗たるみ作用、創傷治療作用、脱毛防止作用、育毛促進作用、アトピー性皮膚炎予防／治療作用、細胞（例えばヒアルロン酸産生細胞（例えば角化細胞、線維芽細胞）、毛乳頭細胞）増殖促進作用、またはヒアルロン酸産生促進作用が挙げられる。本発明において有効成分は単独で目的の生理的作用を呈しうるものの、他の成分と併用されることによってその目的の生理的作用が相加的にまたは相乗的に増強されても良い。
　本発明において単独の有効成分とは、ウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩が他の有効成分との相互作用によらず、保湿作用、抗シワ作用、抗たるみ作用、創傷治療作用、脱毛防止作用、育毛促進作用、アトピー性皮膚炎予防／治療作用、細胞（例えばヒアルロン酸産生細胞（例えば角化細胞、線維芽細胞）、毛乳頭細胞）増殖促進作用、またはヒアルロン酸産生促進作用を奏し得ることを意味するものであって、本発明の組成物に他の有効成分が含有されることを排除するものではない。
　本明細書において「有効量」とは、保湿、抗シワ、抗たるみ、創傷治療、脱毛の防止、育毛、アトピー性皮膚炎の予防／治療、細胞増殖促進、またはヒアルロン酸産生促進をするのに有効な量を意味する。
　本明細書において「保湿、抗シワ、抗たるみ、創傷治療、脱毛の防止、育毛、またはアトピー性皮膚炎の予防／治療のための他の有効成分」とは保湿、抗シワ、抗たるみ、創傷治療、脱毛の防止、育毛、またはアトピー性皮膚炎の予防／治療のための有効成分として知られる、ウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩以外の成分を意味する。
　本明細書において「細胞増殖促進またはヒアルロン酸産生促進のための他の有効成分」とは細胞増殖促進またはヒアルロン酸産生促進のための有効成分として知られる、ウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩以外の成分を意味する。
　本明細書において、ウリジンのリン酸エステルの例として、ウリジン一リン酸（ウリジン５’－リン酸、ウリジン３’－リン酸、ウリジン２’－リン酸）、ウリジン二リン酸、ウリジン三リン酸、ウリジン環状リン酸が挙げられる。好ましいウリジンのリン酸エステルの例としてウリジン一リン酸、より好ましくはウリジン５’－リン酸が挙げられる。
　ウリジンのリン酸エステルの生理学的に許容される塩の例として、ナトリウム塩やカリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩およびバリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルギニンやリジン等の塩基性アミノ酸塩；アンモニウム塩やトリシクロヘキシルアンモニウム塩等のアンモニウム塩；モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モノイソプロパノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩およびトリイソプロパノールアミンなどの各種のアルカノールアミン塩を挙げることができる。
　好ましい塩はナトリウム塩などのアルカリ金属塩である。かかるアルカリ金属塩の例として、ウリジン一リン酸一ナトリウム、およびウリジン一リン酸二ナトリウム（以下、ＵＭＰ２Ｎａ）が挙げられる。
　本発明において、ウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩は、単一のウリジンのリン酸エステルまたはその塩であっても、複数の種類のウリジンのリン酸エステルまたはその塩の混合であっても良い。
　本発明の組成物に配合されるウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩の量としては、ウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩の種類、および該組成物の用途や形態等によっても異なるが、例えば、該組成物の総重量に対して、通常０．０００１～２０重量％、好ましくは０．０００１～１０重量％の範囲から適宜選択することができる。好ましくは０．００１重量％～１０重量％、さらに好ましくは０．０１重量％～１０重量％、より好ましくは０．０１重量％～５重量％、さらにより好ましくは０．１重量％～１０重量％、特に好ましくは０．５重量％～５重量％、また好ましくは０．０５重量％～３重量％、さらに好ましくは０．１重量％～１重量％が例示される。
　本願の組成物に含まれるウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩の含量の上限値の更なる例として、該組成物の総重量に対して、好ましくは１０重量％、７重量％、５重量％、３重量％、および２重量％、および特に好ましくは１重量％が挙げられる。
　本願の組成物に含まれるウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩の含量の下限値の更なる例として、該組成物の総重量に対して、好ましくは０．０１重量％、０．０５重量％、０．１重量％、０．５重量％、および０．７重量％、および特に好ましくは１重量％が挙げられる。
　本発明の組成物は、ウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩の他に、薬学的又は香粧的に許容される基剤や担体を組み合わせて各種の形態に調製され得る。薬学的又は香粧的に許容される基剤や担体については、従来公知のものを用いることができる。また、本発明の組成物には、必要に応じて化粧料や外用の医薬品・医薬部外品等の皮膚や粘膜に適用される外用組成物に配合される公知の各種成分を配合することができる。このような成分として、例えば、界面活性剤、色素（染料、顔料）、香料、防腐剤、殺菌剤（抗菌剤）、増粘剤、酸化防止剤、金属封鎖剤、清涼化剤、防臭剤、保湿剤、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤、ビタミン類、植物エキス、皮膚収斂剤、抗炎症剤（消炎剤）、美白剤、細胞賦活剤、血管拡張剤、血行促進剤、および皮膚機能亢進剤等を挙げることができる。
　上記成分の内、界面活性剤の具体例としては、高級脂肪酸石けん、アルキル硫酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、アルキルエーテルリン酸エステル塩、Ｎ－アシルアミノ酸塩、アシルＮ－メチルタウリン塩等のアニオン界面活性剤；塩化アルキルトリメチルアンモニウム、塩化ジアルキルジメチルアンモニウムなどのカチオン界面活性剤；アルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アルキルアミドジメチルアミノ酢酸ベタイン、２－アルキル－Ｎ－カルボキシ－Ｎ－ヒドロキシイミダゾリニウムベタインなどの両性界面活性剤；ポリオキシエチレン型、多価アルコールエステル型、エチレンオキシド・プロピレンオキシドブロック共重合体などの非イオン界面活性剤等を挙げることができる。また特に制限されることなく、高分子界面活性剤や天然界面活性剤に属する界面活性剤も使用することができる。
　また防腐剤の具体例として、パラオキシ安息香酸エチル、サリチル酸、およびソルビン酸等を例示することができる。増粘剤の具体例として、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー等を例示することができる。金属封鎖剤の具体例として、エチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩、リン酸、クエン酸等を例示することができる。
　本発明の組成物は、皮膚に塗布又は噴霧される外用組成物として使用され得る。具体的には、本発明の組成物は、化粧料、外用医薬品又は外用医薬部外品等の外用剤（外皮用剤）として使用され得る。これらの内、曰常的に皮膚のヒアルロン酸産生を促進できるという観点から化粧料が好ましい。なお、かかる外用剤には、養毛剤や育毛剤、または養毛や育毛に効果のあるシャンプー、リンス、ヘアローション（トニック、リキッドを含む）等の各種のヘア化粧料が含まれる。
本発明の組成物が頭髪の育毛または脱毛の予防のために使用される場合には、本発明の組成物は、上記に例示するヘア化粧料に製剤化されることが好ましい。また、本発明の組成物は、頭髪に加え、眉毛、まつげ等、使用者が増量／伸長を希望する毛の生成促進／脱毛予防剤としても使用されうる。
　育毛とは、産毛を含め既存の毛が健康に育つことを意味し、新しい毛の生成が促進されることも含まれる。脱毛の予防とは、既存の毛が抜けることを防ぐことを意味する。
　本発明の組成物が育毛または脱毛の予防のために使用される場合には、本発明の組成物は、これらの用途に付随する用途（例えば、薄毛の予防または治療、毛生促進、発毛促進、病後・産後の脱毛の治療、養毛等）のために使用されうる。
　本発明の組成物の形態については、皮膚や粘膜に適用可能なものであれば特に制限されず、例えば、ペースト状、ムース状、ジェル状、液状、乳液状、懸濁液状、クリーム状、軟膏状、固形状、シート状、エアゾール状、スプレー状、リニメント剤を例示することができる。特に化粧料とする場合であれば、ローション；エモリエント乳液、ミルキーローション、ナリシング乳液、クレンジング乳液等の乳液；エモリエントクリーム、マッサージクリーム、クレンジングクリーム、メイクアップクリーム等のクリーム；リップクリーム等を例示することができる。また、特に養毛剤や育毛剤等のヘア製品とする場合であれば、トニック、ヘアクリーム、ヘアローション、エアゾール（噴霧剤）、ムース、シャンプー、リンス、リキッド等を例示することができる。
　本発明の組成物は、化粧料、外用医薬品又は外用医薬部外品として、皮膚に直接塗布、噴霧又は貼付して使用することができる。その使用割合は、使用者（ヒト）の年齢、性別、用途、患部の症状の程度等に応じて、目的の作用を呈する有効量を、１回／日から５又は６回／日の回数で皮膚に経皮的に投与される。本発明の組成物の使用期間は限定されるものではないが、細胞増殖促進および／またはヒアルロン酸産生促進を効果的に持続させるために継続的に使用することが好ましく、例えば１箇月（好ましくは２箇月間以上）使用されうる。
　本発明の組成物は、細胞の増殖を促進することにより、および／またはヒアルロン酸の産生を促進することにより、抗老化、保湿、抗シワ、抗たるみ、育毛、脱毛の予防、創傷治療、アトピー性皮膚炎の予防／治療、老人性乾皮症等のの予防／治療効果を奏しうる。故に、本発明の組成物は、抗老化、保湿、抗シワ、抗たるみ、育毛、脱毛の予防、創傷治療、アトピー性皮膚炎予防／治療、老人性乾皮症等の予防／治療を目的とする化粧料、外用医薬品又は外用医薬部外品として用いることができる。
　本願発明の一態様として、特開２０１４－８８３２９号公報においてウリジンのリン酸エステルと組み合わせて化粧料に配合することが提案されている、アセチルグルコサミン、グルクロン酸、グルクロン酸の塩、またはそれらの誘導体を含まない組成物が挙げられる。
　本明細書において、アセチルグルコサミンの誘導体は、下記化学式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 （Ｒ１は水素原子又は炭素数２～１８のアルキル基である。Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素原子又は炭素数２～１８のアシル基であり、すべてが同じであっても何れかが異なっていてもよい。１位の立体構造はαあるいはβのどちらであってもよい。但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のすべてが水素原子であってはならない。）
の化合物である。
　具体的には、オクチル（２－アセトアミド－２－デオキシ）β－Ｄ－グルコピラノシド、２－アセトアミド－１，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－２－デオキシ－β－Ｄ－グルコピラノシド、２－アセトアミド－２－デオキシ－６－Ｏ－オクタノイル－α－Ｄ－グルコピラノース、オクチル（２－アセトアミド－２－デオキシ－６－Ｏ－オクタノイル）β－Ｄ－グルコピラノシド、ブチル（２－アセトアミド－２－デオキシ）β－Ｄ－グルコピラノシド、ペンチル（２－アセトアミド－２－デオキシ）β－Ｄ－グルコピラノシド、ラウリル（２－アセトアミド－２－デオキシ）β－Ｄ－グルコピラノシド、２－アセトアミド－２－デオキシ－６－Ｏ－パルミトイル－α－Ｄ－グルコピラノース、ゲラニル（２－アセトアミド－２－デオキシ）β－Ｄ－グルコピラノシド、エチル（２－アセトアミド－３，４，６－トリ－Ｏ－アセチル－２－デオキシ）β－Ｄ－グルコピラノシド、ペンチル（２－アセトアミド－３，４，６－トリ－Ｏ－アセチル－２－デオキシ）β－Ｄ－グルコピラノシド、オクチル（２－アセトアミド－３，４，６－トリ－Ｏ－アセチル－２－デオキシ）β－Ｄ－グルコピラノシド、ゲラニル（２－アセトアミド－３，４，６－トリ－Ｏ－アセチル－２－デオキシ）β－Ｄ－グルコピラノシドである。
　グルクロン酸の塩はカリウム塩、ナトリウム塩、およびその他生理学的に許容される塩である。グルクロン酸の誘導体は、グルクロノラクトン、およびグルクロノキシランである。
　本願発明の別の態様として、国際公開第ＷＯ２００３／０８４４８５号および国際公開ＷＯ２００５／０３４９０２号においてウリジンのリン酸エステルと組み合わせて化粧料等に配合することが提案されている、プリン系核酸関連物質を含まない組成物が挙げられる。
　本明細書において、プリン系核酸関連物質は、アデニン、アデノシン、アデノシンのリン酸エステル〔アデノシン２’－リン酸、アデノシン３’－リン酸、アデノシン５’－リン酸、アデノシン５’－二リン酸、アデノシン５’－三リン酸、アデノシン環状リン酸、アデニロコハク酸、ニコチンアミドアデニンモノジヌクレオチド（ＮＭＮ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）〕、これらの代謝産物〔ヒポキサンチン、イノシン、イノシン酸〕、およびこれらの塩；グアニン、グアノシン、グアノシンのリン酸エステル〔グアノシン３’－リン酸、グアノシン５’－リン酸、グアノシン５’－二リン酸、グアノシン５’－三リン酸等〕、これらの代謝産物〔キサンチル酸、キサンチン〕、およびこれらの塩である。
　上記の塩は、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩およびバリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルギニンやリジン等の塩基性アミノ酸塩；アンモニウム塩やトリシクロヘキシルアンモニウム塩等のアンモニウム塩；モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モノイソプロパノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩およびトリイソプロパノールアミンなどのアルカノールアミン塩である。
　本発明は、皮膚の保湿を高める方法、シワを抑制する方法、たるみを抑制する方法、創傷を治療する方法、脱毛を防止する方法、育毛を促進する方法、アトピー性皮膚炎を予防／治療する方法、細胞（例えばヒアルロン酸産生細胞（例えば角化細胞、線維芽細胞）、毛乳頭細胞）の増殖を促進する方法、およびヒアルロン酸の産生を促進する方法を提供する。当該方法は、ウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩を皮膚に適用することによって実施される。
　本発明の方法において、上記物質の皮膚への適用は、簡便には、本願発明にかかる組成物を皮膚に塗布、噴霧又は貼付することにより行うことができる。
　本発明の方法において、ウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩を皮膚に適用する頻度および量については、特に制限されない。例えば、対象者の年齢、性別、期待される効果、皮膚症状の程度等に応じて、１回／日から５又は６回／日の回数で、適当量を皮膚に経皮的に適用される。具体的には、本願発明にかかる組成物を使用して本発明の方法を実施する場合であれば、例えば適用される皮膚の面積に対する該組成物の適用割合が０．５～１０ｍｇ／ｃｍ２の範囲となるような量を１回適用量の目安とすることができる。本発明の方法の使用期間は限定されるものではないが、細胞増殖促進およびヒアルロン酸産生促進を効果的に持続させるために継続的に使用することが好ましく、例えば１箇月（好ましくは２箇月間以上）使用されうる。
　以下、実施例および試験例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の試験例において、ｗ／ｖ％とは、１００ｍＬ中に含まれる重量（ｇ）を意味するものである。
　［実施例１］  化粧水  （ｐＨ６．５）
  ＵＭＰ２Ｎａ                          　　　　　　　　３．０（重量％）
  ポリオキシエチレン（Ｅ．Ｏ．６０）硬化ヒマシ油        ０．７
  エタノール                                            ５．０
  グリセリン                                            ２．０
  防腐剤                                                適量
  香料                                                  適量
  ｐＨ調整剤                                            適量
  精製水                                                残余        
  合  計                                            １００．０重量％
常法にしたがって、上記処方の化粧水を調製する。
　［実施例２］  乳液  （ｐＨ６．５）
  ＵＭＰ２Ｎａ　　　　　　　　                          １．５（重量％）
  カルボキシビニルポリマー                              ０．３
  モノミリスチン酸デカグリセリン                        ２．０
  スクワラン                                            ５．０
  エタノール                                            １．０
  グリセリン                                            ６．０
  防腐剤                                                適量
  ｐＨ調整剤                                            適量
  精製水                                                残余
  合  計                                            １００．０重量％
［実施例３］ 育毛剤（ｐＨ７．０）
  ＵＭＰ２Ｎａ                                          ３（重量％）
  ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
  デシルテトラデシルエーテル                            ０．５
  エタノール                                          　３０
  １，３－ブチレングリコール                            ２．５
  防腐剤                                                適量
  香料                                                  適量
  ｐＨ調整剤                                            適量
  精製水                                                残余
  合  計                                            １００．０重量％
常法にしたがって、上記処方の育毛剤を調製する。
＜試験例１：ＵＭＰ２Ｎａおよびウリジンの培養ヒト表皮角化細胞および真皮線維芽細胞におけるヒアルロン酸産生促進効果の評価＞
　前培養した初代培養ヒト表皮角化細胞（クラボウ社製）を９６ウェルマイクロプレートにて、増殖因子含有EpiLife液体培地（ThermoFisher Scientific社製）で培養後、増殖因子不含培地にて各濃度（０、１０－６、１０－５、１０－４、１０－３、１０－２ｍｏｌ／Ｌ）に調製したＵＭＰ２Ｎａまたはウリジン溶液に交換した。
　前培養した初代培養真皮線維芽細胞（クラボウ社製）を９６ウェルマイクロプレートにて、血清含有Ｍｅｄｉｕｍ１０６液体培地（ThermoFisher Scientific社製）で培養後、無血清培地にて各濃度（０、１０－６、１０－５、１０－４、１０－３、１０－２ｍｏｌ／Ｌ）に調製したＵＭＰ２Ｎａまたはウリジン溶液に交換した。
　これらを３７℃、５％ＣＯ２の条件下で４８および７２時間培養した。培養後、各ウェル中の培養上清を回収し、当該培養上清中のヒアルロン酸量を、ヒアルロン酸定量キット（コスモバイオ社製）を用いて検出し、マイクロプレートリーダーにて測定した。
　図１に表皮角化細胞の結果を示す。
　図２に真皮線維芽細胞の結果を示す。
＜試験例２：ＵＭＰ２Ｎａおよびウリジンの培養ヒト皮膚線維芽細胞における増殖促進効果の評価＞
　前培養した初代培養ヒト皮膚線維芽細胞（クラボウ社製）を９６ウェルマイクロプレートにて、血清含有Ｍｅｄｉｕｍ１０６液体培地（ThermoFisher Scientific社製）で培養し、接着安定化後に同培地にて各濃度（０、１０－６、１０－５、１０－４、１０－３、１０－２ｍｏｌ／Ｌ）に調製したＵＭＰ２Ｎａまたはウリジン溶液に交換した。これを３７℃、５％ＣＯ２の条件下で４８、７２および９６時間培養した。各時間培養後、各ウェル中の細胞数をＷＳＴ－１試薬（タカラバイオ社製）を用いて検出後、マイクロプレートリーダーにて測定した。
　結果を図３に示す。
＜試験例３：ＵＭＰ２Ｎａの培養ヒト毛乳頭細胞の増殖促進効果の評価＞
　前培養した初代培養ヒト毛乳頭細胞（タカラバイオ社製）を９６ウェルマイクロプレートにて、毛乳頭細胞増殖培地（タカラバイオ社製）で培養し、接着安定化後に各種濃度に調製した薬剤含有試験培地に交換した。これを３７℃、５％ＣＯ２の条件下で７２、９６及び１２０時間培養した。各時間培養後に細胞核を染色し、各ウェル中の細胞数のカウントを行った。
　結果を図４に示す。
＜試験例４：アデノシン一リン酸二ナトリウムの培養ヒト真皮線維芽細胞におけるヒアルロン酸産生促進効果の評価＞
　前培養した初代培養真皮線維芽細胞（クラボウ社製）を９６ウェルマイクロプレートにて、血清含有Ｍｅｄｉｕｍ１０６液体培地（ThermoFisher Scientific社製）で培養後、無血清培地にて各濃度（０、１０－８、１０－６、１０－４ｗ／ｖ％）に調製したアデノシン一リン酸二ナトリウム（ＡＭＰ２Ｎａ）に交換した。
　これを３７℃、５％ＣＯ２の条件下で４８および９６時間培養した。培養後、各ウェル中の培養上清を回収し、当該培養上清中のヒアルロン酸量を、ヒアルロン酸定量キット（コスモバイオ社製）を用いて検出し、マイクロプレートリーダーにて測定した。
　結果を図５に示す。

Claims (19)

  1. 　ウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩を、保湿、抗シワ、抗たるみ、創傷治療、脱毛の防止、育毛、またはアトピー性皮膚炎の予防／治療のための有効成分として含有することを特徴とする、外用組成物。
  2. 　該ウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩を単独の有効成分として含む、請求項１に記載の組成物。
  3. 　保湿、抗シワ、抗たるみ、創傷治療、脱毛の防止、育毛、またはアトピー性皮膚炎の予防／治療のための他の有効成分を有効量含まない、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 　該ウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩が、ウリジン一リン酸、ウリジン二リン酸、ウリジン三リン酸、またはそれらの生理学的に許容される塩から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物。
  5. 　該ウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩が、ウリジン一リン酸またはその生理学的に許容される塩から選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。
  6. 　該ウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩が、ウリジン５’－リン酸またはその生理学的に許容される塩から選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の組成物。
  7. 　該組成物が皮膚に使用される外用組成物である、請求項１～６のいずれか１項に記載の組成物。
  8. 　該組成物が細胞増殖を促進する用途のためにまたはヒアルロン酸産生を促進する用途のために使用される、請求項１～７のいずれか１項に記載の組成物。
  9. 　化粧料、外用医薬品、または外用医薬部外品である、請求項１～８のいずれか１項に記載の組成物。
  10. 　ウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩を細胞増殖促進またはヒアルロン酸産生促進のための有効成分として含有することを特徴とする、外用組成物。
  11. 　該ウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩を単独の有効成分として含む、請求項１０に記載の組成物。
  12. 　細胞増殖促進またはヒアルロン酸産生促進のための他の有効成分を有効量含まない、請求項１０または１１に記載の組成物。
  13. 　該ウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩が、ウリジン一リン酸、ウリジン二リン酸、ウリジン三リン酸、またはそれらの生理学的に許容される塩から選択される、請求項１０～１２のいずれか１項に記載の組成物。
  14. 　該ウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩が、ウリジン一リン酸またはその生理学的に許容される塩から選択される、請求項１０～１３のいずれか１項に記載の組成物。
  15. 　該ウリジンのリン酸エステルまたはその生理学的に許容される塩が、ウリジン５’－リン酸またはその生理学的に許容される塩から選択される、請求項１０～１４のいずれか１項に記載の組成物。
  16. 　該組成物が皮膚に使用される外用組成物である、請求項１０～１５のいずれか１項に記載の組成物。
  17. 　保湿、抗シワ、抗たるみ、創傷治療、脱毛の防止、育毛、またはアトピー性皮膚炎の予防／治療から選択される用途のために使用される、請求項１０～１６のいずれか１項に記載の組成物。
  18. 　保湿、抗シワ、抗たるみ、創傷治療、脱毛の防止、育毛、またはアトピー性皮膚炎の予防／治療のための他の有効成分を有効量含まない、請求項１７に記載の組成物。
  19. 　化粧料、外用医薬品、または外用医薬部外品である、請求項１０～１８のいずれか１項に記載の組成物。
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