WO2005034902A1

WO2005034902A1 - コラーゲン産生促進用組成物

Info

Publication number: WO2005034902A1
Application number: PCT/JP2004/015298
Authority: WO
Inventors: Shigeo Shinohara; Mitsuaki Kawamura
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date: 2003-10-08
Filing date: 2004-10-08
Publication date: 2005-04-21
Also published as: AU2004279248A1; ATE536167T1; JPWO2005034902A1; EP1671618B1; CN100569213C; KR20060132817A; EP1671618A4; CA2541584A1; TWI347846B; AU2004279248B2; CN1867316A; US20070135374A1; EP1671618A1; US7557093B2; JP2010215648A; JP4614886B2; BRPI0415229A; CA2541584C; HK1093891A1; ES2376062T3

Abstract

本発明の目的は、コラーゲンの産生、特にヒトの皮膚真皮におけるコラーゲンの産生を促進できるコラーゲン産生促進用組成物を提供することである。また、本発明の目的は、コラーゲンの産生を促進する方法を提供することである。プリン系核酸関連物質を有効成分して含有するコラーゲン産生促進用組成物、並びに、プリン系核酸関連物質及びピリミジン系核酸関連物質を含有するコラーゲン産生促進用組成物。また、プリン系核酸関連物質、又はプリン系核酸関連物質及びピリミジン系核酸関連物質を皮膚に適用することを特徴とする、コラーゲン産生促進方法。

Description

コラーゲン産生促進用組成物技術分野

本発明は、コラ一ゲン産生促進用組成物に関する。更に、本発明は、皮膚真皮におけるコラーゲンの産生を促進する方法に関する。明

背景技術

コラーゲンは、皮膚の真皮の約 9 0 %田を占める成分であり、皮膚構造の支持、細胞の生存環境の提供、水分保持等の役割を担っている。コラーゲンは、紫外線暴露や乾燥等により皮膚が特定の外因的影響を受けることによって喪失されることが知られている。また、加齢やストレスによっても、コラーゲンが失われてしまうことも分かっている。また、外因的影響や加齢は、線維芽細胞のコラーゲンの産生量の減少をも引き起こすことも分かっている。

コラーゲン量を適度保持し、かつ優れたコラーゲン産生能を備えていることは、皮膚を健康に保つ上で極めて重要である。従来より、コラーゲンの産生を促進する物質の検索が盛んに行われているが（例えば、特開 2 0 0 1— 3 1 6 2 4 0号公報及び特開 2 0 0 3 - 2 7 8 7 8 3号公報参照）、核酸及びその関連物質にコラ —ゲンの産生を促進する作用があることについては報告されていない。発明の開示

そこで本発明は、コラーゲンの産生、特にヒトの皮膚真皮におけるコラーゲンの産生を促進できるコラーゲン産生促進用組成物を提供することを目的とするものである。また、本発明は、外用剤として使用される上記コラーゲン産生促進用組成物を提供することを目的とするものである。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討したところ、プリン系核酸関連物質、特にアデノシン 5'—一リン酸又はその塩には、皮膚真皮におけるコラーゲンの産生を促進する作用があることを見出した。また、ピリミジン系核酸関連物質には、プリン系核酸関連物質のコラーゲン産生促進作用を増強する効果があることを見出した。本発明はかかる知見に基づいて、更に検討を重ねて開発されたものである。

即ち、本発明は、下記に掲げるコラーゲン産生促進用組成物である：項 1 . プリン系核酸関連物質を含有する、コラーゲン産生促進用組成物。

項 2 . 更に、ピリミジン系核酸関連物質を含有する、項 1に記載のコラーゲン産生促進用組成物。

項 3 . プリン系核酸関連物質が、アデニン、アデノシン、アデノシンのリン酸ェステル、アデノシンのリン酸エステルの代謝産物、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも 1種である、項 1に記載のコラーゲン産生促進用組成物。項 4. プリン系核酸関連物質が、アデノシン一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも 1種である、項 1に記載のコラーゲン産生促進用組成物。項 5 . プリン系核酸関連物質が、アデノシン 5 '——リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも 1種である、項 1に記載のコラーゲン産生促進用組成物。

項 6 . ピリミジン系核酸関連物質が、ゥラシル、ゥリジン、ゥリジンのリン酸ェステル、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも 1種である、項 2 に記載のコラーゲン産生促進用組成物。

項 7 . ピリミジン系核酸関連物質が、ゥリジン一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも 1種である、項 2に記載のコラーゲン産生促進用組成物。項 8 . ピリミジン系核酸関連物質が、ゥリジン 5 '—一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも 1種である、項 2に記載のコラーゲン産生促進用組成物。

項 9 . プリン系核酸関連物質が、アデニン、アデノシン、アデノシンのリン酸ェステル、アデノシンのリン酸エステルの代謝産物、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも 1種であり、ピリミジン系核酸関連物質が、ゥラシル、ゥリジン、ゥリジンのリン酸エステル、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも 1種である、項 2に記載のコラーゲン産生促進用組成物。

項 1 0 . プリン系核酸関連物質がアデノシン一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも 1種であり、ピリミジン系核酸関連物質がゥリジン一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも 1種である、項 2に記載のコラーゲン産生促進用組成物。

項 11.プリン系核酸関連物質がアデノシン 5 '——リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも 1種であり、ピリミジン系核酸関連物質がゥリジン 5' —一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも 1種である、項 2に記載のコラーゲン産生促進用組成物。

項 12. プリン系核酸関連物質 1重量部に対して、ピリミジン系核酸関連物質を 0. 001〜 100重量部の割合で含有する、項 2に記載のコラーゲン産生促進用組成物。

項 13.プリン系核酸関連物質が、コラーゲン産生促進用組成物の総量に対して、 0. 01〜1 0重量％の割合で含まれる、項 1に記載のコラーゲン産生促進用組成物。

項 14. ピリミジン系核酸関連物質が、コラーゲン産生促進用組成物の総量に対して、 0. 0 001〜 10重量％の割合で含まれる、項 1に記載のコラーゲン産生促進用組成物。

項 15. 化粧料、外用医薬品又は外用医薬部外品である、項 1に記載のコラーゲン産生促進用組成物。

項 16. 化粧料である、項 1に記載のコラーゲン産生促進用組成物。

また、本発明は、下記に掲げるコラ一ゲンの産生促進方法である：

項 17. プリン系核酸関連物質を皮膚に適用することを特徴とする、コラーゲンの産生促進方法。

項 18. プリン系核酸関連物質と共に、ピリミジン系核酸関連物質を皮膚に適用することを特 ί敷とする、項 17に記載のコラーゲンの産生促進方法。

項 19. プリン系核酸関連物質を含有する外用組成物を皮膚に適用する、項 17 に記載のコラーゲンの産生促進方法。

項 20. プリン系核酸関連物質及びピリミジン系核酸関連物質含有する外用組成物を皮膚に適用する、項 18に記載のコラーゲンの産生促進方法。

項 21. プリン系核酸関連物質が、アデニン、アデノシン、アデノシンのリン酸エステル、アデノシンのリン酸エステルの代謝産物、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも 1種である、項 1 7に記載のコラーゲンの産生促進方法。

項 2 2 . プリン系核酸関連物質が、アデノシン一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも 1種である、項 1 7に記載のコラーゲンの産生促進方法。項 2 3 . プリン系核酸関連物質が、アデノシン 5 '—一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも 1種である、項 1 7に記載のコラーゲンの産生促進方法。

項 2 4 . ピリミジン系核酸関連物質が、ゥラシル、ゥリジン、ゥリジンのリン酸エステル、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも 1種である、項 1 8に記載のコラーゲンの産生促進方法。

項 2 5 . ピリミジン系核酸関連物質が、ゥリジン一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも 1種である、項 1 8に記載のコラーゲンの産生促進方法。

項 2 6 . ピリミジン系核酸関連物質が、ゥリジン 5 '——リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも 1種である、項 1 8に記載のコラーゲンの産生促進方法。

項 2 7 . プリン系核酸関連物質が、アデニン、アデノシン、アデノシンのリン酸エステル、アデノシンのリン酸エステルの代謝産物、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも 1種であり、ピリミジン系核酸関連物質が、ゥラシル、ゥリジン、ゥリジンのリン酸エステル、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも 1種である、項 1 8に記載のコラーゲンの産生促進方法。

項 2 8 . プリン系核酸関連物質がアデノシン一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも 1種であり、ピリミジン系核酸関連物質がゥリジン一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも 1種である、項 1 8に記載のコラーゲンの産生促進方法。

項 2 9 .プリン系核酸関連物質がアデノシン 5 '—一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも 1種であり、ピリミジン系核酸関連物質がゥリジン 5 ' 一一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも 1種である、請求項 18に記載のコラーゲンの産生促進方法。

項 30. プリン系核酸関連物質 1重量部に対して、ピリミジン系核酸関連物質を 0. 001〜 1 00重量部の割合で含有する、項 18に記載のコラーゲンの産生促進方法。

項 31. プリン系核酸関連物質が、外用組成物の総量に対して、 0. 0 1〜10 重量％の割合で含まれる、項 1 9に記載のコラーゲンの産生促進方法。

項 32. ピリミジン系核酸関連物質が、組成物の総量に対して、 0. 000 1〜

10重量％の割合で含まれる、項 20に記載のコラーゲンの産生促進方法。項 33. 外用組成物が、化粧料、外用医薬品又は外用医薬部外品である、項 1 9 に記載のコラーゲンの産生促進方法。

項 34.外用組成物が化粧料である、項 1 9に記載のコラーゲンの産生促進方法。項 35. 項 1に記載のコラーゲン産生促進用組成物を皮膚に適用する、項 1 Ί に記載のコラーゲンの産生促進方法。

項 36. 項 2に記載のコラーゲン産生促進用組成物を皮膚に適用する、項 18 に記載のコラーゲンの産生促進方法。

更に、本発明は、下記態様の使用である：

項 37. プリン系核酸関連物質の、コラーゲン産生促進用組成物の製造のための使用。

項 38. プリン系拡散関連物質及びピリミジン系核酸関連物質の、コラーゲン産生促進用組成物の製造のための使用。

項 39. プリン系核酸関連物質の、コラーゲンを産生するための使用。

項 40. プリン系拡散関連物質及びピリミジン系核酸関連物質の、コラーゲンを産生するための使用。図面の簡単な説明

図 1は、試験例 1において、各種濃度の AMP 2 N a含有培地でヒト皮膚線維芽細胞を培養した際に、産生された P I CPの濃度を示す図である。

図 2は、試験例 2において、各種濃度の AMP 2 N a及び UMP 2 N a含有培地でヒト皮膚 1¾維芽細胞を培養した際に、産生された P I CPの濃度を示す図である。発明を実施するための最良の形態

(I)コラ一ゲン産生促進用組成物

本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、有効成分として、プリン系核酸関連物質を含有することを特徴とするものである。ここで、プリン系核酸関連物質とは、プリン又はプリン核を骨格とする各種の誘導体及びそれらの塩である。

本発明に用いられるプリン系核酸関連物質としては、化粧料や外用の医薬品又は医薬部外品中に配合できるものであれば、特に制限されない。好ましくは水溶性若しくは親水性のものである。プリン系核酸関連物質としては、一般にアデ二ン、アデノシン、アデノシンのリン酸エステル〔例えばアデノシン 2 ' -リン酸、アデノシン 3 ' _リン酸、アデノシン 5 '—リン酸、アデノシン 5 '—ニリン酸、ァデノシン 5，一三リン酸、アデノシン環状リン酸、アデニロコハク酸、ニコチンァミドアデニンモノジヌクレオチド (NMN)、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NA D：)、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NAD P )、フラビンアデニンジヌクレオチド（F AD) 等〕、これらの代謝産物〔例えばヒポキサンチン、イノシン、イノシン酸等〕、及びこれらの塩などのアデニン系核酸関連物質；グァニン、グアノシン、グアノシンのリン酸エステル〔グアノシン 3 '—リン酸、グアノシン 5 '—リン酸、グアノシン 5 '—二リン酸、グアノシン 5 '—三リン酸等〕、これらの代謝産物〔例えば、キサンチル酸、キサンチン等〕、及びこれらの塩などのグァニン系核酸関連物質を挙げることができる。

中でも好ましいプリン系核酸関連物質としては、上記に掲げるアデニン系核酸関連物質を例示できる。より好ましくは、アデノシンのリン酸エステル、その代謝物及びこれらの塩であり、更に好ましくはアデノシンのリン酸エステル及びその塩である。ここでアデノシンのリン酸エステルの内、好適に使用されるものとして、アデノシン 2 ' —リン酸、アデノシン 3 ' —リン酸、アデノシン 5 ' —リン酸等のアデノシンーリン酸、特にアデノシン 5 '—リン酸（AM P)を挙げることができる。

なお、上記の塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩およびバリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルギニンやリジン等の塩基性アミノ酸塩；アンモニゥム塩ゃトリシクロへキシルァンモニゥム塩等のアンモニゥム塩；モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モノイソプロパノ一ルァミン塩、ジイソプロパノ一ルアミン; ^及びトリイソプロパノ一ルァミンなどの各種のアル力ノ一ルァミン塩等を挙げることができる。好ましくはナトリゥム塩などのアル力リ金属塩である。かかるアルカリ金属塩として、具体的にはアデノシン一リン酸ーナトリウム、及びアデノシンーリン酸ニナトリゥムを例示することができる。

なお、これらのプリン系核酸関連物賀は、本発明のコラーゲン産生促進用組成物の有効成分として 1種単独で使用してもよいし、また 2種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

本発明のコラーゲン産生促進用組成物に配合されるプリン系核酸関連物質の割合としては、プリン系核酸関連物質の種類、後述するピリミジン系核酸関連物質の有無や種類、該組成物の用途や形態等によっても異なるが、該組成物の総重量に対して、通常 0 . 0 1〜1 0重量％の範囲から適宜選択して調整することができる。好ましく «：1〜1 0重量％、さらに好ましくは 3〜6重量％が例示される。また、本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、上記プリン系核酸関連物質に加えて、ピリミジン系核酸関連物質を含有していることが望ましく、これによつて、プリン系核酸関連物質のコラーゲン産生促進作用を一層高めることができる。ここで、ピリミジン系核酸関連物質とは、ピリミジン又はピリミジン核を骨格とする各種の誘導体及びそれらの塩である。

本発明のコラーゲン産生促進用組成物に配合されるピリミジン系核酸関連物質は、化粧料や外用の医薬品又は医薬部外品に使用できるものであれば、特に制限されない。好ましいピリミジン系核酸関連物質としては、水溶性若しくは親水性のものが挙げられる。かかるピリミジン系核酸関連物質としては、具体的にはゥラシル、ゥリジン、ゥリジンのリン酸エステル〔ゥリジン一リン酸 (ゥリジン 5 ' -リン酸、ゥリジン 3 '—リン酸、ゥリジン 2 '—リン酸）、ゥリジンニリン酸、ゥリジン三リン酸、ゥリジン環状リン酸等〕、デォキシゥリジン、デォキシゥリジンのリン酸エステル〔5 '—デォキシゥリジン二リン酸（dUD P )、 5 ' -デォキシゥリジル酸（dUMP) 等〕及びこれらの塩等のゥラシル系核酸関連物質；ン、シチジン、シチジンのリン酸エステル（CMP) 〔シチジン一リン酸（シチジン 5 ' -リン酸、シチジン 3 ' -リン酸、シチジン 2 ' -リン酸）、シチジン Ξリン酸（ C TP)、シチジン二リン酸（CDP)〕、デォキシシチジン、デォキシシチジンのリン酸エステル（5' _デォキシシチジン三リン酸（dCTP)、 5 '-デォキシシチジンニリン酸（dCDP)、 5'—デォキシシチジル酸（dCMP) 等）及びこれらの塩等のシトシン系核酸関連物質；チミン、チミジン、チミジンのリン酸エステル〔チミジル酸（dTMP)、チミジン二リン酸（dTDP)、チミジン三リン酸（d TTP) 等〕、ォロト酸、 5 '—才ロトチジル酸、及びこれらの塩等のチミン系核酸関連物質を例示することができる。

なお、ここでピリミジン系核酸関連物質として、上記の各成分を含有するものであれ特に、その精製度（純度）を問うものではない。当該ピリミジン系核酸関連物質として、例えばアブラナ科植物（特に種子）又はマメ科植物の抽出液等の上記成分を含有する植物抽出物を用いることもできる。

特に、上記に掲げるゥラシル系核酸関連物質は、プリン系核酸関連物質のコラ一ゲン産生作用をより一層効果的に増強できるので、好適に使用されるピリミジン系核酸関連物質である。中でも、好ましくは、ゥリジン、ゥリジンのリン酸ェステルまたはそれらの塩であり、より好ましくはゥリジンのリン酸エステルまたはそれらの塩である。ここでゥリジンのリン酸エステルの内、好適なものとしてゥリジン一リン酸、特にゥリジン 5'—リン酸（UMP)を挙げることができる。また上記の塩としては、いずれもナトリゥム塩や力リゥム塩等のアル力リ金属塩；カノレシゥム塩、マグネシウム塩及びバリウム塩等のアルカリ土類金属塩；ァルギニンやリジン等の塩基性アミノ酸塩；アンモニゥム塩ゃトリシクロへキシルアンモニゥム塩等のアンモニゥム塩；モノエタノールアミン塩、ジエタノールァミン塩、トリエタノールアミン塩、モノイソプロパノ一ルァミン塩、ジイソプロパノーノレアミン塩及びトリイソプロパノールアミンなどの各種のアル力ノールァミン塩等を挙げることができる。

これらの中で、好ましくはナトリウム塩などのアルカリ金属塩である。かかるアルカリ金属塩として、具体的にはゥリジン一リン酸一ナトリウム、及びゥリジンーリン酸ニナトリゥムが例示される。

なお、これらのピリミジン系核酸関連物質は、本発明のコラーゲン産生促進用組成物に 1種単独で配合してもよいし、また 2種以上を任意に組み合わせて配合してもよい。

本発明のコラーゲン産生促進用組成物に配合されるピリミジン系核酸関連物質の割合は、上記コラーゲン産生促進増強効果を奏する範囲であれば特に制限されず、例えば、プリン系核酸関連物質 1重量部に対してピリミジン系核酸関連物質が 0 . 0 0 1〜1 0 0重量部の割合となるような範囲から適宜選択することができる。好ましくは、プリン系核酸関連物質 1重量部に対してピリミジン系核酸関連物質が 0 . 0 1〜1 0 0重量部、更に好ましくは 0 . 0 1〜1 0重量部、より好ましくは 0 . 0 1〜1重量部である。また、コラーゲン産生促進用組成物の総重量に対するピリミジン系核酸関連物質の割合としては、例えば、ピリミジン系核酸関連物質が総量で 0 . 0 0 0 1〜1 0重量％、好ましくは 0 . 0 0 0 1〜1重量％、更に好ましくは 0 . 0 0 0 1〜0 . 1重量％を挙げることができる。

本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、上記成分の他に、薬学的又は香粧的に許容される基剤や担体を組み合わせて各種の形態に調製される。薬学的又は香粧的に許容される基剤や担体については、従来公知のものを用いることができる。また、本発明のコラーゲン産生促進用組成物には、必要に応じて化粧料や外用の医薬品 ·医薬部外品等の皮膚や粘膜に適用される外用組成物に配合される公知の各種成分を配合することができる。このような成分として、例えば、界面活性剤、色素（染料、顔料)、香料、防腐剤、殺菌剤（抗菌剤)、増粘剤、酸化防止剤、金属封鎖剤、、清涼化剤、防臭剤、保湿剤、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤、ビタミン類、植物エキス、皮膚収斂剤、抗炎症剤（消炎剤)、美白剤、細胞賦活剤、血管拡張剤、血行促進剤、及び皮膚機能亢進剤等を挙げることができる。

上記成分の内、界面活性剤の具体例としては、高級脂肪酸石けん、アルキル硫酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、アルキルエーテルリン酸エステレ塩、 N—ァシルアミノ酸塩、ァシル N—メチルタウリン塩等のァ二オン界面活' I生剤；塩化アルキルトリメチルアンモニゥム、塩化ジアルキルジメチルアンモニゥムなどのカチオン界面活性剤；アルキルジメチルァミノ酢酸ベタイン、アルキルアミドジメチルァミノ酢酸べタイン、 2—アルキル一 N—カルボキシー N—ヒドロキシイミダゾリニゥムベタインなどの両性界面活性剤；ポリオキシエチレン型、多価アルコールエステル型、エチレンォキシド ·プロピレンォキシドブロック共重合体などの非イオン界面活性剤等を挙げることができる。また特に制限されることなく、高分子界面活性剤や天然界面活性剤に属する界面活性剤も使用することができる。

また防腐剤の具体例として、パラォキシ安息香酸ェチル、サリチル酸、及びソルビン酸等を例示することができる。増粘剤の具体例として、キサンタンガム、カルポキシメチルセルロースナトリウム、力ルポキシビ二ルポリマ一等を例示することができる。金属封鎖剤の具体例として、エチレンジァミン四酢酸のナトリゥム塩、リン酸、クェン酸等を例示することができる。

本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、皮膚に塗布又は噴霧される外用組成物として使用される。具体的には、本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、化粧料、外用医薬品又は外用医薬部外品等の外用剤（外皮用剤）として使用される。これらの内、日常的に皮膚のコラーゲン産生を促進できるという観点から化粧料が好ましい。なお、かかる外用剤には、養毛剤や育毛剤、または養毛や育毛に効果のあるシャンプー、リンス、ヘアローション（トニック、リキッドを含む) 等の各種のヘア化粧料が含まれる。

本発明のコラーゲン産生促進用組成物の形態については、皮膚や粘膜に適用可能なものであれば特に制限されず、例えば、ぺ一スト状、ムース状、ジエル状、液状、乳液状、懸濁液状、クリーム状、軟膏状、シート状、エアゾール状、スプレー状、リニメント剤を例示することができる。特に化粧料とする場合であれば、ローション；ェモリエント乳液、ミルキーローション、ナリシング乳液、クレンジング乳液等の乳液；ェモリエントクリーム、マッサ一ジクリーム、クレンジングクリーム、メイクアップクリーム等のクリーム等を例示することができる。また、特に養毛剤や育毛剤等のヘア製品とする場合であれば、トニック、ヘアクリーム、ヘアローション、エアゾール（噴霧剤）、ムース、シャンプー、リンス、リキッド等を例示することができる。

本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、化粧料、外用医薬品又は外用医薬部外品として、皮膚や粘膜に直接塗布、噴霧又は貼付して使用することができる。その使用割合は、使用者（ヒト）の年齢、性別、用途、患部の症状の程度等に応じて、コラーゲン産生を促進する有効量を、 1回/日から 5又は 6回/日の回数で皮膚に経皮的に投与される。

本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、コラーゲンの産生を促進することにより、抗老化、保湿、抗ァクネ、抗シヮ、抗たるみ、抗くすみ、育毛、抗フケ、美爪、創傷治療等の効果を奏する。故に、本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、抗老化、保湿、抗ァクネ、抗シヮ、抗たるみ、杭くすみ、育毛、抗フケ、美爪、創傷治療等を目的とする化粧料、外用医薬品又は外用医薬部外品として用いることができる。中でも、本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、抗老化、保湿、抗ァクネ、抗シヮ、抗たるみ、抗くすみ、育毛、美爪、創傷治療を目的とする各種外用剤として有用である。特に、本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、抗シヮ作用を効果的に発揮できるので、抗シヮを目的とする各種外用剤として有用である。

本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、皮膚に適用されることによって、優れたコラーゲン産生促進効果を奏する。従って、更に、本発明は、プリン系核酸関連物質の、コラーゲン産生促進用組成物の製造のための使用；及びプリン系核酸関連物質及びピリミジン系核酸関連物質の、コラーゲン産生促進用組成物の製造のための使用を提供する。

(Π )コラーゲンの産生促進方法

また本発明は、コラーゲンの産生促進方法を提供する。当該方法は、プリン系核酸関連物質を皮膚に適用することによって実施される。

また、本発明の方法において、プリン系核酸関連物質と共に、ピリミジン系核酸関連物質を皮膚に適用することによって、一層顕著にコラーゲン産生促進効果が奏される。

本発明の方法において、上記物質の皮膚への適用は、簡便には、上記（I)のコラ一ゲン産生促進用組成物を皮膚に塗布、噴霧又は貼付することにより行うことができる。本発明の方法において、プリン系核酸関連物質又は、プリン系核酸関連物質とピリミジン系核酸関連物質を皮膚に適用する頻度及び量については、特に制限されない。例えば、対象者の年齢、性別、期待される効果、皮膚症状の程度等に応じて、 1回ノ日から 5又は 6回/日の回数で、適当量を皮膚に経皮的に適用される。具体的には、上記（I) のコラーゲン産生促進用組成物を使用して本発明の方法を実施する場合であれば、例えば適用される皮膚の面積に対する該組成物の適用割合が 0.5〜1 Omg/cm²の範囲となるような量を 1回適用量の目安とすることができる。実施例

以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の試験例において、 wZv%とは、 100ml 中に含まれる重量（g) を意味するものである。実施例 1 化粧水（ρΗ6· 5)

アデノシンーリン酸ニナトリゥム 3.0

ゥリジン一リン酸ニナトリウム 0.1

ボリオキシエチレン（Ε.Ο.60)硬化ヒマシ油 0.7

エタノール 5.0

グリセリン 2.0

防腐剤 0.2

香料

Ρ Η調整剤

精製水残余

合計 1 00.0 重量％

常法にしたがって、上記処方の化粧水を調製した。実施例 2 乳液（ ρ Η 6.5 )

アデノシン一リン酸ニナトリウム 5 (重量％) ゥリジン一リン酸ニナトリゥム 0.0

力ルポキシビ二ルポリマ一 0.3

モノミリスチン酸デカダリセリン 2.0

スクヮラン 5.0

エタノール 1.0

グリセリン 6.0

防腐剤 0.2

P H調整剤

精製水残余

合計 100.0 ;% 常法にしたがって、上記処方の乳液を調製した。実施例 3 養毛剤

アデノシンーリン酸ニナトリゥム 10.0 (重量％) ゥリジンーリン酸ニナトリウム 1.0

サリチル酸 0.1

エタノール 20.0

ダリセリン 2.0

防腐剤 0.2

香料

精製水残余

合計 1 00.0 重量％常法にしたがって、上記処方の養毛剤を調製した。実施例 4 乳液（ p H 6.5 )

アデノシンーリン酸ニナトリウム 4.0 (重量％) ゥリジン一リン酸ニナトリウム 1.0

力ルポキシビ二ルポリマー 0.3

モノミリスチン酸デカグリセリン 2.0 5.0

エタノール 1.0

グリセリン 6.0

防腐剤 0.2

p H調整剤

精製水残余

n ロ厂 00.0

常法にしたがって、上記処方の乳液を調製した。試験例 1 アデノシンーリン酸ニナトリゥムの培養ヒト皮膚線維芽細胞のコラ一ゲン産生促進効果の評価

初代培養ヒト皮膚線維芽細胞 (クラボウ社製）を 1 Ocmシャーレに培養し、サブコンフルェント状態において回収し凍結保存した。この細胞を用いて、アデノシン一リン酸ニナトリウム（以下 AMP 2N aという）のコラーゲン産生促進効果について評価を行った。なお、以下、 AMP 2Naについては、 AMPの濃度に換算して記載した。

<評価方法 >

1) 凍結保存した細胞を LSGS (Low Serum Growth Supplement) 含有 Mediuml06S 液体培地（クラボウ社製）に溶解して、 30000cells/100 l となるように細胞濃度及び培地量を調整した、当該細胞含有液を試験プレー卜のゥエルに、 1ゥエルあたり 100 1ずつの割合で注入した。

2) 滅菌リン酸緩衝液を用いて各種濃度の AMP 2 N a溶液を調製し、フィルタ —ろ過により滅菌した。これを Mediuml06S液体培地（クラボウ社製）に加えて、各種濃度（0〜： L X 10— ⁵wZv%) の AMP 2 N a含有培地を調製した。

3)プレー卜の各ゥエルへの細胞注入から 24時間後、細胞のゥエル上への接着を確認し、各ゥエルから培地を除去した。次いで、各ゥエルに上記 2) で調製した各種濃度の AMP 2 N a含有培地（200 1)を添加した。これを 37°C、 5%(0₂の条件下で 2日間培養した。

4) 各ゥエル中の培養上清を回収し、当該培養上清中のコラーゲン量の指標として、 Procollagen type I C - peptide ( PICP ) 量を、 Procollagen type I C-pe tide(PIP)EIA Kit (TaKaRa社製）を用いて測定した。

<結果 >

得られた結果を図 1に示す。図 1から分かるように、 AMP 2 N aの濃度が 1 X 10—⁸〜10— ⁵wZv%の培地で培養した細胞は、 AMP無添加の培地で培養した細胞に比して、 P I CP量が増加していた。特に、 AMP 2Naの濃度が I X 1 (T⁵wZv%のものでは、 AMP無添加に比して約 1. 4倍量の P I CPが産生されていることが確認された。試験例 2 アデノシンーリン酸ニナトリウムとゥリジンーリン酸ニナトリウムの併用による培養ヒト皮膚線維芽細胞のコラ一ゲン産生促進効果の評価

AMP 2N aとゥリジン一リン酸ニナトリウム（以下、 UMP2Naという）を併用することによって奏されるコラーゲン産生促進効果を評価した。具体的には、下表 1に示す割合で AMP 2 N a及び UMP 2Naを含有する培地（試験培地 1〜4) を調製し、これらを使用すること以外は、上記試験例 1と同様の方法で培養ヒト皮膚線維芽細胞のコラーゲン産生促進効果の評価を行った。なお、表 1中、 AMP 2Na及び UMP 2Naについては、それぞれ AMP及び UMPの濃度に換算して記載した。表 1

得られた結果を図 2に示す。図 2から、 AMP 2 Naにはコラーゲン産生促進作用があること、並びに、 UMP 2N a自体にはコラーゲン産生促進作用がないが、 AMP 2 N aのコラーゲン産生促進作用を飛躍的に増強することが明らかとなった。産業上の利用可能性

本発明のコラーゲン産生促進用組成物の有効成分であるプリン系核酸関連物質には、優れたコラーゲン産生促進作用がある。特に、当該プリン系核酸関連物質のコラーゲン産生促進作用は、ピリミジン系核酸関連物質の存在によって、顕著に増強される。従って、本発明のコラーゲン産生促進用組成物は、コラーゲン産生促進剤として使用され、コラーゲンの産生、特に皮膚真皮のコラーゲンの産生を効果的に促進することができる。

また、本発明によれば、優れたコラーゲン産生促進作用を有し、抗老化、保湿、抗ァクネ、抗シヮ、抗たるみ、杭くすみ、育毛、抗フケ、美爪、創傷治療等に有用な外用剤を提供することができる。

Claims

請求の範囲

1 . プリン系核酸関連物質を含有する、コラーゲン産生促進用組成物。

2 . 更に、ピリミジン系核酸関連物質を含有する、請求項 1に記載のコラーゲン産生促進用組成物。

3 . プリン系核酸関連物質が、アデニン、アデノシン、アデノシンのリン酸エステル、アデノシンのリン酸エステルの代謝産物、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも 1種である、請求項 1に記載のコラーゲン産生促進用組成物。

4 . プリン系核酸関連物質が、アデノシン一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも 1種である、請求項 1に記載のコラーゲン産生促進用組成物。

5 . プリン系核酸関連物質が、アデノシン 5 '——リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも 1種である、請求項 1に記載のコラーゲン産生促進用組成物。

6 . ピリミジン系核酸関連物質が、ゥラシル、ゥリジン、ゥリジンのリン酸エステル、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも 1種である、請求項 2に記載のコラーゲン産生促進用組成物。

7 . ピリミジン系核酸関連物質が、ゥリジン一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも 1種である、請求項 2に記載のコラーゲン産生促進用組成物。

8 . ピリミジン系核酸関連物質が、ゥリジン 5 '—一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも 1種である、請求項 2に記載のコラーゲン産生促進用組成物。

9 . プリン系核酸関連物質が、アデニン、アデノシン、アデノシンのリン酸エステル、アデノシンのリン酸エステルの代謝産物、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも 1種であり、ピリミジン系核酸関連物質が、ゥラシル、ゥリジン、ゥリジンのリン酸エステル、及びこれらの塩よりなる群から選択される少なくとも 1種である、請求項 2に記載のコラーゲン産生促進用組成物。

1 0 . プリン系核酸関連物質がアデノシン一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも 1種であり、ピリミジン系核酸関連物質がゥリジン一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも 1種である、請求項 2に記載のコラーゲン産生促進用組成物。

1 1 .プリン系核酸関連物質がアデノシン 5 '—一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも 1種であり、ピリミジン系核酸関連物質がゥリジン 5 ' 一一リン酸及びその塩よりなる群から選択される少なくとも 1種である、請求項 2に記載のコラーゲン産生促進用組成物。

1 2 .プリン系核酸関連物質 1重量部に対して、ピリミジン系核酸関連物質を 0 . 0 0 1〜1 0 0重量部の割合で含有する、請求項 2に記載のコラーゲン産生促進用組成物。

1 3 . プリン系核酸関連物質が、コラーゲン産生促進用組成物の総量に対して、 0 . 0 1〜1 0重量％の割合で含まれる、請求項 1に記載のコラーゲン産生促進用組成物。

1 4 . ピリミジン系核酸関連物質が、コラーゲン産生促進用組成物の総量に対して、 0 . 0 0 0 1〜 1 0重量％の割合で含まれる、請求項 2に記載のコラーゲン産生促進用組成物。

15. 化粧料、外用医薬品又は外用医薬部外品である、請求項 1に記載のコラ、産生促進用組成物。

16. プリン系核酸関連物質を皮膚に適用することを特徴とする、コラーゲンの産生促進方法。

17. プリン系核酸関連物質と共に、ピリミジン系核酸関連物質を皮膚に適用することを特徴とする、請求項 16に記載のコラーゲンの産生促進方法。

18. 請求項 1に記載のコラーゲン産生促進用組成物を皮膚に適用する、請求項 16に記載のコラーゲンの産生促進方法。

19. 請求項 2に記載のコラーゲン産生促進用組成物を皮膚に適用する、請求項 17に記載のコラーゲンの産生促進方法。

20. プリン系核酸関連物質の、コラーゲン産生促進用組成物の製造のための使用。

21. プリン系拡散関連物質及びピリミジン系核酸関連物質の、コラーゲン産生促進用組成物の製造のための使用。