PL186537B1 - Zastosowanie flupirtyny do profilaktyki i terapiiinfekcji wirusem HIV i choroby AIDS - Google Patents
Zastosowanie flupirtyny do profilaktyki i terapiiinfekcji wirusem HIV i choroby AIDSInfo
- Publication number
- PL186537B1 PL186537B1 PL96326629A PL32662996A PL186537B1 PL 186537 B1 PL186537 B1 PL 186537B1 PL 96326629 A PL96326629 A PL 96326629A PL 32662996 A PL32662996 A PL 32662996A PL 186537 B1 PL186537 B1 PL 186537B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cells
- flupirtine
- apoptosis
- hiv
- cell
- Prior art date
Links
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 title description 4
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 title description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 2
- JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N N-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]-3-pyridinyl]carbamic acid ethyl ester Chemical compound N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- 229960003667 flupirtine Drugs 0.000 claims abstract description 52
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 66
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 29
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 13
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 12
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 7-aminoactinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=C(N)C=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 0.000 description 4
- 108700012813 7-aminoactinomycin D Proteins 0.000 description 4
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 4
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 4
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DPYIXBFZUMCMJM-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;ethyl n-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]pyridin-3-yl]carbamate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 DPYIXBFZUMCMJM-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000972 4,5-dimethylthiazol-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C1=C(N=C(*)S1)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZWSWPQHKDLDIDL-UHFFFAOYSA-N 7-(2-hydroxypropan-2-yl)-1,4a-dimethyl-3,4,5,6,7,8-hexahydronaphthalen-2-one Chemical compound C1C(C(C)(C)O)CCC2(C)CCC(=O)C(C)=C21 ZWSWPQHKDLDIDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229940095474 NMDA agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- -1 amino acid N-methyl-D-aspartate Chemical class 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004970 cd4 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- WBAZQELGBFQHPE-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]pyridin-3-yl]carbamate;hydron;chloride Chemical compound Cl.N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 WBAZQELGBFQHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000001215 fluorescent labelling Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000652 homosexual effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000005427 lymphocyte apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003706 n methyl dextro aspartic acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000631 nonopiate Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- HJRIWDYVYNNCFY-UHFFFAOYSA-M potassium;dimethylarsinate Chemical compound [K+].C[As](C)([O-])=O HJRIWDYVYNNCFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie flupirtyny lub jej soli nadajacych sie do zastosowania farmaceutycz- nego do wytwarzania leku do leczenia pacjentów zainfekowanych wirusem HIV/-pacjen- tów chorych na AIDS. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy stosowania flupirtyny lub jej soli jako leku do profilaktyki i terapii infekcji wirusem HTV i choroby AIDS. Schorzenia te wiążą się z uszkodzeniem hematopoetycznego systemu komórkowego.
Flupirtyna jest znanym wprowadzonym, centralnie działającym analgetykiem nieopiatowym.
Swoje działania analgetyczne flupirtyna rozwija przez inne mechanizmy działania niż analgetyki opiatowe/opioidowe (Nickel, B., Postgrad, Med. J. 63 (Suppl.3), 19 (1987); Szelenyi, I., Nickel, B., Borbe, H. O., Brane K., Br. J. Pharmacol. 143,89 (1989)). W badaniach elektrofizjologicznych wykazano, że flupirtyna może wkraczać do akcji nocyceptywnie zarówno na płaszczyźnie nadkręgowej jak i na płaszczyźnie kręgowej (Carisson, K. H., Jurna, I., Eur. J. Pharmakol. 143,89 (1987); Bleyer, H., Carisson K. H., Erkel, H. J., Jurna, I., Eur. J. Pharmacol. 151,259 (1988); Nickel, B., Aledter, A., Postqrad Med. J. 63 (Suppl.3) 41 (1987)).
Flupirtynę stosuje się również do terapii w ostrych stanach bólowych spowodowanych przez schorzenia aparatu ruchu.
Ponadto flupirtynę stosuje się z powodzeniem u pacjentów ze schorzeniami zwyrodnieniowymi lub reumatycznymi.
Obok dobrych właściwości analgetycznych flupirtyna ma właściwości odciążania mięśni, tak że flupirtynę można również stosować do leczenia przeciążonych mięśni lub przy schorzeniach, które polegają na nadmiernym obciążeniu mięśni (DE 40 22 442).
Ponadto przy badaniach działania odciążającego mięśnie ze strony flupirtyny, przeprowadzanych na szczurach, stwierdzono, że działanie flupirtyny daje się zahamować przez eksytatoryczny aminokwas N-metylo-D-aspartat (NMDA). Dzięki temu antagonistycznemu wobec NmDa działaniu flupirtyna nadaje się również do leczenia łagodzonych przez NMDA schorzeń ZNS, jak np. ischemii mózgu, schorzeń zwyrodnieniowych nerwów, ataków epilepsji (DE 43 27 516).
W sensie chemicznym w przypadku flupirtyny chodzi o 2-amino-3-etoksykarbonyloamino-6-(p-fluorobenzyloamino)pirydynę. Syntezę flupirtyny oraz jej soli nadających się do zastosowań farmaceutycznych opisano w opisach patentowych DE 17 95 858, De 31 33 519 i DE 34 16 609.
Niespodziewanie stwierdzono teraz, że flupirtyna jest w stanie hamować zaprogramowaną śmierć komórek hematopoetycznego systemu komórkowego, na przykład limfocytów.
Otwiera się dzięki temu możliwość stosowania flupirtyny do leczenia schorzeń, które wiążą się z uszkodzeniem hematopoetycznego systemu komórek.
Szczególne znaczenie ma przy tym leczenie pacjentów zainfekowanych wirusem HIV (pacjentów chorych na AIDS).
Nowe działanie według wynalazku zostanie bliżej wyjaśnione na podstawie badań farmakologicznych
186 537
BADANIA FARMAKOLOGICZNE
Materiały
Maleininan flupirtyny, maleinian 2-amino-3-etoksykarbonyloamino-6-(p-fluorobenzyloamino)-pirydynowy, do spreparowania HIV-1-gp120 zastosowano szczep wirusowy HIV-1 HTLVIIIB (Popovic i inni, 1984). Otrzymany wyizolowany preparat gp120 miał czystość > 95%, jak to zostało wykazane przez elektroforezę żelowąpoliakryloamidową (MUller i inni, 1988).
Zestaw badawczy antyretrowirusowy
Metodologia dla zestawu HIV-1 została opisana już wcześniej (Sarin i inni, 1987). Komórki ludzkich limfoblastów T linii CEM (stężenie zasiewu: 1 x 105 komórek/ml) zostały zawieszone w medium i zainfekowane wirusem HIV-1 (szczep HTLVi„b). Do tego celu wybrano 50-tą wielokrotność 50% dawki infekcyjnej kultury komórek CClD50], CCID50 jest to taka dawka infekcyjna, przy której 50% komórek na ml zawiesiny komórek ulega zainfekowaniu. Kultury 1 ml inkubowane przez 5 dni. Flupitrynę dodawano do komórek w różnych stężeniach 2 godziny przed zainfekowaniem. Liczbę przeżywających komórek określano systemem testu kolorymetrycznego przy użyciu bromku 3-[4,5-dwumetylotiazol-2-il]-2,5-dwufenyloczterozolowego [MTT] (Scudiero i inni, 1988). Ocena odbyła się za pomocą czytnika ELISA, jak opublikowano wcześniej (Muller i inni, 1991). Po inkubacji niezidentyfikowane komórki CEM przeszły 2,16, a zidentyfikowane komórki 0,13 etapu podwajania.
Próbki krwi
Próbki ludzkiej krwi obwodowej uzyskano (i) od 12 homoseksualnych mężczyzn zainfekowanych wirusem HlV-1 (średni wiek: 35 lat; rozpiętość wieku: 22-43 lata) oraz (ii) od 8 zdrowych mężczyzn seronegatywnych wobec HTV-1, a poza tym należących do tej samej grupy ryzyka i prawie takiej samej grupy wiekowej (średni wiek: 30 lat; rozpiętość wieku: 23-35 lat). Pacjentów podzielono zgodnie z klasyfikacją Centrers for Disease Control (CDC) (CDC, 1992). Badania z pacjentami seropozytywnymi wobec. HIV-1 przeprowadzono z próbkami krwi od asymptomatycznych nosicieli wirusa (CDC: Al, A2, średnia liczba komórek CD4 407 μΐ, rozpiętość: 209-698 μΐ). Żaden z tych pacjentów nie wykazywał oznak schorzeń nowotworowych, infekcji symptomatycznych ani nie był 10 tygodni przed pobraniem krwi poddany leczeniu immunosupresyjnemu, np. kortykosteroidami.
Preparowanie komórek i obchodzenie się z nimi
Komórki mononuklearne (MNZ) uzyskiwane są z heparynizowanej krwi przez odwirowanie przez gradienty gęstości Ficol-Hypaque i wzbogacane (Rossol i inni, 1990). 0,5 x 106komórek hodowano w medium hodowlanym w końcowej objętości 500 μ! Jako medium zastosowano medium MEM, które zostało wzbogacone przez 10 mM buforu HEPES, 2,6% dwuwęglanu sodowego, 100 jednostek na litr penicyliny, 100 μg/ml streptomycyny, 10% surowicy z płodów cielęcych (FKS) i 1 mM glutaminianu. Tam gdzie podano komórki te natychmiast po wyizolowaniu traktowane były substancją chemiczną.
Wywołanie śmierci komórek reaktywnym tlenem
Reaktywne rodniki tlenowe zostały wytworzone przez zastosowanie systemu hipoksantyny (HX) i ksantynoksydazy (XOD) (Bruck i inni, 1994).
MNZ są wprowadzane na 24 h w zawiesinę w całkowitej objętości 500 μl medium MEM (jak opisano powyżej). Do zestawu tego dodano 0-80 mibjednostek/ml XOD oraz 11 mM HX.
Przy stężeniu 80 milijednostek/ml XOD (Sigma, Monachium, RFN) ponad 90% limfocytów uległo śmierci apoptotycznej.
Jeżeli nie podano inaczej, do dalszych badań wzięto 10 milijednostek/ml enzymu XOD i 1 mM HX. W takich warunkach inkubacji w przybliżeniu 50% komórek przeszło przez apoptozę. Korzystne jest utrzymanie tego poziomu apoptozy przy badaniu, czy pewien związek jest potencjalnym inhibitorem i/lub stymulatorem apoptotycznej śmierci komórek. Flupirtynę dodawano do komórek 6 godzin przed dodaniem systemu wytwarzającego rodniki tlenowe. Inkubacja kończona była po jednym dniu.
Analiza komórek przez cytometrię przypływową
Apoptozę mierzono w cytometrze przepływowym FACScan (Becton-Dickinson) z pobudzaniem laserem argonowym o długości fali 488 nm zgodnie z opublikowanym sposobem
186 537 (Schmid i in., 1994). Limfocyty zostały oddzielone sposobami optycznymi i były charakteryzowane w ten sposób przy użyciu kombinacji rozproszenia światła do przodu jako miary wielkości komórek (FSC) z rozproszeniem prostopadłym jako miarą stanu powierzchni (SSC). W celu zabarwienia apoptotycznych komórek MNZ komórki te inkubowano za pomocą 20 pg/ml 7-aminoaktynomycyny D (7-AAD) (Sigma) rozpuszczonej w PBS przez 20 minut przy 4°C w ciemności. Następnie komórki te można było analizować za pomocą cytometru przepływowego w roztworze barwnika. Czerwona fluorescencja spowodowana przez 7-AAD wykrywana była przy użyciu filtru o długości fali 650 nm.
Dzięki dezintegracji błony komórkowej 7-AAD penetruje w komórki apoptotyczne i w wyniku barwi DNA w procesie interkalacji. Dane analizowano przy użyciu programu LYSIS II.
Średnie wyniki liczbowe kanałów przeliczono na średnie natężenie fluorescencji, wielkość komórek i stan powierzchni.
Znakowanie fluorescencji in situ za pomocą zestawu TdT oraz znakowanie powierzchni.
W celu określenia pewnej subpopulacji komórek, które przeszły przez proces apoptotyczny, komórki te potraktowano systemem końcowej transferazy (TdT). Z niewielkimi modyfikacjami zastosowano sposób opracowany przez Gorczycę i in. (1993). Komórki w zawiesinie przemyto dwukrotnie w PBS (Gibco) i następnie unieruchomiono w 1% paraformaldehydzie (Riedel de Haen) przy 4°C na 10 minut. Następnie komórki przemyto dwukrotnie w PBS (do którego dodano 5% surowicy AB i 0,5% albuminy surowicy bydlęcej (BSA)). Następnie komórki te granulowano i powtórnie wprowadzono do zawiesiny w 50 pl 2,5 mM roztworu chlorku kobaltu, do którego dodano 0,5 nM Biotin-16-dUTP oraz 25 jednostek TdT. Zestaw ten był buforowany za pomocą 200 mM kakodylanu potasu, 25 mM Tris-HCl i 0,25 mg/ml BSA. Inkubacja odbywała się zgodnie ze wskazówkami producenta (Boehringer Mannheim, Mannheim, RFN) przy 37°C przez 30 minut. Komórki przemyto następnie dwukrotnie w PBS (5% surowicy AB i 0,5% BSA) i powtórnie wprowadzono do zawiesiny w 100 pl buforowanego roztworu barwnika zawierającego 5 pg/ml znakowanej fluorescencyjnym izotiocyjanianem (FITC) awidyny (czystość odczynnika do analizy komórek) w celu równoczesnego znakowania powierzchni komórki potraktowano dodatkowo 20 pg/ml monoklonalnych przeciwciał anty-CD3 (Becton-Dickinson) znakowanych fikoerytryną
Fluorescencja oznaczana była liczbowo za pomocą cytometrii przepływowej jak opisano przez Halliwella (1987).
Wyniki
Traktowanie flupirtyną komórek CEM zainfekowanych wirusem HIV-1
Komórki CEM potraktowano wstępnie flupirtyną przez 2 godziny, a następnie pozostawiono niezainfekowane lub w równoległym doświadczeniu zainfekowano wirusem HIV-1.
Po 5 dniach określono liczby komórek w odpowiednich doświadczeniach. Fig. 1 pokazuje, że stężenie komórek w niezainfekowanych lub zainfekowanych kulturach nie uległo znacznej zmianie (P > 0,1) w wyniku potraktowania flupirtyną.
Flupirtyną była dodawana do eksperymentów w końcowych stężeniach 0,1-30 pg/ml. Stężenie komórek w eksperymentach bez zainfekowania wynosiło 446,880 ± 31,020 komórek na mililitr, a w doświadczeniach z zainfekowaniem wirusem HIV-1 wynosiło 108,420 ± 6,710 komórek/ml.
Wyniki te wykazują, że flupirtyna nie działa toksycznie na komórki, ale nie ma również żadnego wpływu na infekcję wirusem HIV-1 in vitro w stosowanych warunkach inkubacji.
Ustawienie systemu hipoksantyna-ksantynoksydaza
Stężenie ksantynoksydazy (XOD) zostało tak wybrane, że procentowa zawartość komórek apoptotycznych ustaliła się na około 50%.
Komórki apoptotyczne wykazują natężenie fluorescencji powyżej > 10 dowolnych wyników kanałowych. Przy 0 milijednostek XOD tylko 6,6 ±2,1% komórek znajdowało się powyżej tej granicznej linii odcięcia > 10 dowolnych liczb kanałowych, to znaczy 6,6% było apoptotyczne. Przy rosnącym stężeniu XOD procentowa zawartość komórek apoptotycznych zwiększała się, a przy 80 mili jednostek XOD osiągała wartość 93,2 ± 6,8% komórek apoptotycznych. Przy 10 milijednostek XOD około 50% (dokładnie 54,6 ± 6,1%) komórek przeszło przez proces apoptotyczny.
186 537
Przy braku XOD komórki wykazywały następujący rozkład FSC/SSC: wielkość komórek 349 ± 27 (dowolna liczba kanałowa) przy stanie powierzchni 112 ± 15. Przy stężeniu enzymu 80 milijednostek wielkość komórek malała i osiągała wartość 256 ± 22, podczas gdy stopień stanu powierzchni zwiększył się do 180 ± 29. Zmiany takie oznaczają charakterystyczną apoptozę ze względu na morfologiczne zmiany komórek. Przy 10 milijednostek XOD komórki wykazywały rozkład w przybliżeniu pośrodku tych uprzednio wykazywanych wartości skrajnych. Jeżeli nie podano inaczej, stosowano 10 milijednostek enzymu.
Wpływ flupirtyny na spontaniczny stopień apoptozy w przypadku limfocytów ludzkich
MNZ krwi obwodowej zarówno obiektów zdrowych jak i pacjentów zainfekowanych wirusem HIV-1 badano na spontaniczną apoptozę. Komórki analizowano jeden dzień po pobraniu próbek od obiektów. Jak wynika z fig. 2, 6,32 ± 0,82% komórek MNZ z grup kontrolnych obiektów niezainfekowanych wykazywało po tym czasie apoptozę, podczas gdy 28,42 ± 7,84% komórek pacjentów zainfekowanych HIV-1 przeszło apoptozę. MNZ obu grup potraktowano na 24 h flupirtyną w stężeniach 0,1-30 pg/ml. Jak to zestawiono na fig. 2, stopień spontanicznej apoptozy limfocytów nie zmieniał się znacznie (P > 0,1) pod wpływem flupirtyny. Jest to słuszne wobec komórek zarówno od obiektów zdrowych jak i od pacjentów zainfekowanych HIV-1.
Zmniejszanie wywołanej apoptozy w mononuklearnych komórkach przez flupirtynę
MNZ zarówno od obiektów zdrowych jak i od pacjentów zainfekowanych HTV-1 potraktowano systemem HX/XOD (tworzenie rodników tlenowych) w celu wywołania apoptozy. Flupirtynę dodawano do zestawów komórek 6 godzin przed wystawieniem na działanie środka wywołującego w różnych stężeniach. Jak pokazano na fig. 3, flupirtyną przy stężeniach 0,1-3,0 pg/ml powodowała znaczne zmniejszenie apoptotycznej śmierci komórek (P < 0,001). Przy stężeniu flupirtyny 10 pg/ml działanie ochronne było tylko znaczące jeszcze w doświadczeniach z limfocytami od obiektów zainfekowanych. Przy stężeniach 0,3-3,0 pg/ml flupirtyny działanie ochronne tego leku było najwyraźniejsze, a powstrzymywanie wywołanej apoptozy było najsilniejsze. Zmniejszenie wywoływanej apoptozy w badaniach z limfocytami od obiektów zdrowych wynosiło w przybliżeniu 40%, a w przypadku pacjentów zainfekowanych wirusem HTV-1 około 60%.
Apoptoza w limfocytach wykrywana była również sposobem polegającym na fragmentacji dNa. Po inkubacji komórek za pomocą systemu HX/XOD DNA ekstrahowano z komórek, rozdzielano w żelu agarozowym w zależności od wielkości i następnie przenoszono na podłoże do analizy (blot).
DNA rozpadał się do drabinkowego wzoru z fragmentów 180 par podstawowych i ich wielokrotności. Taki wzór fragmentacji jest charakterystyczny dla rozpadu DNA w procesach apoptotycznych (Wyllie, 1980). Natomiast komórki, które zostały potraktowane 1 pg/ml flupirtyny, nie wykazywały żadnego rozpadu DNA.
Otrzymywano również reprezentatywne punktowe preparaty do analizy (bioty), które wykazywały wpływ flupirtyny na komórki podlegające zarówno spontanicznej jak i wywołanej apoptozie.
W celu przeprowadzenia tego szeregu doświadczeń apoptozę wywoływano w MNZ za pomocą systemu HX/20 milijednostek XOD. W takich warunkach przy braku flupirtyny 64,2 ± 7,9% komórek ulegało apoptozie.
Jeżeli jednak komórki te były przez 24 godziny traktowane flupirtyną wówczas udział komórek apoptotycznych malał znacznie do 18,3 ± 5,8%.
Wyniki te jednoznacznie wykazują, że flupirtyną jest obiecującym lekiem przykładowo do leczenia wywołanej apoptotycznej śmierci komórek limfocytowych u pacjentów chorych na AIDS.
W DE-OS 43 27 516 opisano neuroochronne działanie flupirtyny przykładowo w ischemii mózgowej, chorobie Alzheimera, chorobie Parkinsona i w wywołanych przez infekcję chorobach neurodegeneracyjnych, jak np. w encefalopatii AIDS lub w chorobie Creutzfelda-Jakoba.
Encefalopatia AIDS z postępującą demencją jest neurologicznym powikłaniem AIDS. Za przyczynę powstawania encefalopatii AIDS uważa się między innymi wywołane przez HIV (gp 120) uwalnianie z zainfekowanych makrofagów neurotoksyn działających agonistycznie wobec NMDA, takich jak kwas chinolinowy, co w końcu doprowadza do uśmiercenia komórek nerwowych.
186 537
Encefalopatia AIDS i sama choroba AIDS (nabyty syndrom braku odporności) są chorobami dotyczącymi różnych systemów organizmu. W przypadku pierwszej choroby, jak już opisano, chodzi o neurologiczne powikłanie choroby AIDS (apoptoza komórek nerwowych), natomiast druga choroba stanowi zaburzenie systemu odpornościowego komórek z wyraźnym zmniejszeniem liczby komórek T (apoptoza części składowej hematopoetycznego systemu komórkowego).
Działanie flupirtyny według wynalazku, hamowanie wywołanej apoptozy komórek hematopoetycznego systemu komórkowego, np. limfocytów, było również niespodziewane, ponieważ dotychczas nie udowodniono istnienia receptorów NMDA poza centralnym systemem nerwowym. W związku z tym dla fachowca nie było możliwe przewidzenie działania ochronnego flupirtyny na komórki hematopoetycznego systemu komórkowego na podstawie jej działania ochronnego na komórki nerwowe.
Jako inne schorzenia, które mogą być traktowane profilaktycznie lub terapeutycznie w oparciu o działanie flupirtyny można przykładowo wymienić:
- neuropenię/limfocytopenię wywołaną lekami (takimi jak cytostatyki i kortykosteroidy), toksynami, promieniowaniem lub przez inne choroby
- trombocytopenię wywołaną przez leki lub infekcje (np. HIV).
Flupirtynę można profilaktycznie i terapeutycznie podawać w znany sposób w następujących postaciach:
tabletki, tabletki powlekane cienką błoną, kapsułki w twardej żelatynie, kapsułki w miękkiej żelatynie, pastylki, granulki, drażetki, czopki, mikrokapsułki, zawiesiny wodne lub olejowe, roztwory olejowe, roztwory do iniekcji domięśniowej, roztwory do iniekcji dożylnej.
Odpowiednimi solami do przygotowania leku są wszystkie sole flupirtyny kompatybilne fizjologicznie. Są to przykładowo wodorochlorek, maleinian, siarczan i glukonian flupirtyny.
Zawartość flupirtyny wiekach według wynalazku wynosi 0,1-3000 mg, korzystnie 10 mg-500 mg. Podana pojedyncza dawka leku może być podawana 1-5 razy dziennie, korzystnie 1-3 razy dziennie.
Wymienione dawki zawsze biorą za podstawę flupirtynę. Jeżeli stosowane są sole flupirtyny, wówczas trzeba odpowiednio przeliczyć masę cząsteczkową.
Związki według wynalazku są przetwarzane farmaceutycznie według normalnych standardowych sposobów. Przykładowo flupirtynę oraz materiały nośne i/lub pomocnicze dokładnie miesza się przez rozcieranie lub homogenizację zwykle przy temperaturach 20-80°C, korzystnie 20-50°C.
Opis rysunków
Figura 1
Inkubacja niezainfekowanych [O] i zainfekowanych HIV-1 komórek CEM [·] z różnymi stężeniami flupirtyny. Podano średnie wartości z 10 doświadczeń przeprowadzanych równolegle. Standardowe odchylenia były nie większe niż 10%.
Figura 2
Wpływ flupirtyny na spontaniczną, apoptozę limfocytów pobranych od niezainfekowanych obiektów (słupek pusty) oraz od pacjentów zainfekowanych HIV-1 (słupek zakreskowany ukośnie). Po jednym dniu komórki analizowano metodą cytometrii przepływowej. Zbadano limfocyty od 12 zainfekowanych pacjentów i 8 obiektów niezainfekowanych. Podano wartości średnie i standardowe odchylenia.
Figura 3
Zmniejszenie wywołanego apoptotycznego uśmiercenia limfocytów po potraktowaniu flupirtyną. Apoptotyczne uśmiercenie MNZ od niezainfekowanych obiektów (puste słupki) i od pacjentów zainfekowanych HIV-1 (słupki zakreskowane ukośnie) powodowane było przy zastosowaniu systemu HX/XOD. Flupirtynę dodano do komórek 6 godzin przed systemem wytwarzającym rodniki tlenowe. Dzień później komórki poddano analizie metodą cytometrii przepływowej. Określono wartości dla całkowitej apoptozy. Od wartości tych odjęto wartości spontanicznej apoptozy. Przedstawione wartości pokazują zatem zakres wywołanej apoptozy. Badaniem objęto limfocyty od 12 zainfekowanych pacjentów i 8 niezainfekowanych obiektów. Podano średnie wartości i standardowe odchylenia.
Claims (2)
1. Zastosowanie flupirtyny lub jej soli nadających się do zastosowania farmaceutycznego do wytwarzania leku do leczenia pacjentów zainfekowanych wirusem HIV/pacjentów chorych na AIDS.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że flupirtynę lub jej sole dla odpowiednich postaci podawania łączy się z odpowiednimi farmaceutycznie materiałami nośnymi i/lub pomocniczymi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19541405A DE19541405A1 (de) | 1995-11-07 | 1995-11-07 | Verwendung von Flupirtin zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die mit einer Beeinträchtigung des hämatopoetischen Zellsystems einhergehen |
| PCT/DE1996/002009 WO1997017072A2 (de) | 1995-11-07 | 1996-10-23 | Verwendung von flupirtin zur prophylaxe und therapie von erkrankungen, die mit einer beeinträchtigung des hämatopoetischen zellsystems einhergehen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL326629A1 PL326629A1 (en) | 1998-10-12 |
| PL186537B1 true PL186537B1 (pl) | 2004-01-30 |
Family
ID=7776799
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96326629A PL186537B1 (pl) | 1995-11-07 | 1996-10-23 | Zastosowanie flupirtyny do profilaktyki i terapiiinfekcji wirusem HIV i choroby AIDS |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6034111A (pl) |
| EP (1) | EP0859613B1 (pl) |
| JP (1) | JPH11514652A (pl) |
| KR (1) | KR100512673B1 (pl) |
| CN (1) | CN1116037C (pl) |
| AT (1) | ATE316789T1 (pl) |
| AU (1) | AU711207B2 (pl) |
| BG (1) | BG63149B1 (pl) |
| BR (1) | BR9611588A (pl) |
| CA (1) | CA2189705C (pl) |
| CZ (1) | CZ298115B6 (pl) |
| DE (2) | DE19541405A1 (pl) |
| DK (1) | DK0859613T3 (pl) |
| ES (1) | ES2257755T3 (pl) |
| HK (1) | HK1016508A1 (pl) |
| HU (1) | HU225742B1 (pl) |
| MX (1) | MX9803610A (pl) |
| NO (1) | NO315074B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ330414A (pl) |
| PL (1) | PL186537B1 (pl) |
| PT (1) | PT859613E (pl) |
| RU (1) | RU2200555C2 (pl) |
| SK (1) | SK284601B6 (pl) |
| TW (1) | TW393317B (pl) |
| UA (1) | UA51682C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997017072A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA968783B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19625582A1 (de) * | 1996-06-27 | 1998-01-02 | Asta Medica Ag | Verwendung von Flupirtin zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen die mit einer unphysiologisch hohen Zellsterberate einhergehen |
| US6821995B1 (en) | 1999-12-01 | 2004-11-23 | Duke University | Method of treating batten disease |
| DE10327674A1 (de) | 2003-06-20 | 2005-01-05 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
| EP1688141A1 (en) * | 2005-01-31 | 2006-08-09 | elbion AG | The use of flupirtine for the treatment of overactive bladder and associated diseases, and for the treatment of irritable bowel syndrome |
| US20080279930A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Bernd Terhaag | Controlled-Release Flupirtine Compositions, Compacts, Kits and Methods of Making and Use Thereof |
| DE102009023162B4 (de) * | 2009-05-29 | 2011-07-07 | Corden PharmaChem GmbH, 68305 | Verfahren zur Herstellung von Flupirtin |
| KR101704849B1 (ko) * | 2009-08-07 | 2017-02-08 | 스와겔로크 컴패니 | 저진공 하에서의 저온 침탄 |
| DE102010030053A1 (de) | 2010-06-14 | 2011-12-15 | Awd.Pharma Gmbh & Co.Kg | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
| MX2014010460A (es) * | 2012-03-02 | 2014-10-13 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | Formulaciones farmaceuticas que contienen flupirtina. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN172468B (pl) * | 1990-07-14 | 1993-08-14 | Asta Medica Ag | |
| DE4327516A1 (de) * | 1993-08-17 | 1995-02-23 | Asta Medica Ag | Primäre und sekundäre neuroprotektive Wirkung bei neurodegenerativen Erkrankungen von Flupirtin |
-
1995
- 1995-11-07 DE DE19541405A patent/DE19541405A1/de not_active Ceased
-
1996
- 1996-10-18 ZA ZA968783A patent/ZA968783B/xx unknown
- 1996-10-23 AU AU17165/97A patent/AU711207B2/en not_active Ceased
- 1996-10-23 NZ NZ330414A patent/NZ330414A/en unknown
- 1996-10-23 EP EP96945822A patent/EP0859613B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 JP JP9517734A patent/JPH11514652A/ja active Pending
- 1996-10-23 DE DE59611327T patent/DE59611327D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 PL PL96326629A patent/PL186537B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 AT AT96945822T patent/ATE316789T1/de active
- 1996-10-23 BR BR9611588A patent/BR9611588A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-10-23 SK SK586-98A patent/SK284601B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 RU RU98111152/14A patent/RU2200555C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 WO PCT/DE1996/002009 patent/WO1997017072A2/de active IP Right Grant
- 1996-10-23 HU HU9901659A patent/HU225742B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 UA UA98062946A patent/UA51682C2/uk unknown
- 1996-10-23 CN CN96198131A patent/CN1116037C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-23 CZ CZ0128398A patent/CZ298115B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 KR KR10-1998-0703376A patent/KR100512673B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 DK DK96945822T patent/DK0859613T3/da active
- 1996-10-23 ES ES96945822T patent/ES2257755T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 PT PT96945822T patent/PT859613E/pt unknown
- 1996-11-04 TW TW085113437A patent/TW393317B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-11-06 CA CA002189705A patent/CA2189705C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-07 US US08/744,953 patent/US6034111A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-16 US US09/061,099 patent/US6034112A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-24 BG BG102404A patent/BG63149B1/bg unknown
- 1998-04-27 NO NO19981898A patent/NO315074B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-05-07 MX MX9803610A patent/MX9803610A/es not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-21 HK HK99101726A patent/HK1016508A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Benos et al. | Envelope glycoprotein gp120 of human immunodeficiency virus type 1 alters ion transport in astrocytes: implications for AIDS dementia complex. | |
| Bitonti et al. | Bis (benzyl) polyamine analogs inhibit the growth of chloroquine-resistant human malaria parasites (Plasmodium falciparum) in vitro and in combination with alpha-difluoromethylornithine cure murine malaria. | |
| Crutcher et al. | In vitro evidence for two distinct hippocampal growth factors: basis of neuronal plasticity? | |
| DE69818445T2 (de) | Verwendung von verbindungen die an ein zytoplasmatischen dipeptidase binden zur potenzierung des immunantworts | |
| KR20010020611A (ko) | 항산화제에 의한 과증식질병 치료의 향상 | |
| Huang et al. | Effects of extracellular human immunodeficiency virus type 1 vpr protein in primary rat cortical cell cultures | |
| PL186537B1 (pl) | Zastosowanie flupirtyny do profilaktyki i terapiiinfekcji wirusem HIV i choroby AIDS | |
| Osborne et al. | Induction of apoptosis in cultured human retinal pigment epithelial cells is counteracted by flupirtine. | |
| Shalaby et al. | The effects of dihydropyridines of neurotransmitter release from cultured neuronal cells | |
| CA2284001A1 (en) | Cytoprotective agents comprising monoamine oxidase inhibitors | |
| AP620A (en) | Uses of a flavin in the treatment of ill-effects caused by viral infections. | |
| Das et al. | Comparative analysis of caffeine and 3-aminobenzamide as DNA repair inhibitors in Synrian baby hamster kidney cells | |
| WO1997017072A9 (de) | Verwendung von flupirtin zur prophylaxe und therapie von erkrankungen, die mit einer beeinträchtigung des hämatopoetischen zellsystems einhergehen | |
| Müller et al. | Flupirtine protects both neuronal cells and lymphocytes against induced apoptosis in vitro: implications for treatment of AIDS patients | |
| US11485714B2 (en) | Hydroxyethylamine-based piperazine compounds, and methods of producing and using the same for treating disease | |
| JPH10506531A (ja) | マラリア病の治療 | |
| US7235392B2 (en) | Apoptotic EBV-transformed lymphocytes, a therapeutic agent for post-transplant lymphoproliferative disorder | |
| Maleki et al. | The effect of Ca 2+ antagonists on trichocyst release in Paramecium tetraurelia | |
| Cross | Modification of topoisomerase I activity in HL-60 leukemia cells undergoing monocytic differentiation | |
| WO2003095621A2 (en) | Apoptotic ebv-transformed lymphocytes, a therapeutic agent for post-transplant lymphoproliferactive disorder | |
| GB2319474A (en) | Anti-viral agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20131023 |