CZ128398A3 - Použití flupirtinu k profylaxi a terapii onemocnění souvisejících s poškozováním hematopoetického buněčného systému - Google Patents
Použití flupirtinu k profylaxi a terapii onemocnění souvisejících s poškozováním hematopoetického buněčného systému Download PDFInfo
- Publication number
- CZ128398A3 CZ128398A3 CZ981283A CZ128398A CZ128398A3 CZ 128398 A3 CZ128398 A3 CZ 128398A3 CZ 981283 A CZ981283 A CZ 981283A CZ 128398 A CZ128398 A CZ 128398A CZ 128398 A3 CZ128398 A3 CZ 128398A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- flupirtine
- cells
- hiv
- apoptosis
- infected
- Prior art date
Links
- JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N N-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]-3-pyridinyl]carbamic acid ethyl ester Chemical compound N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 17
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 title description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229960003667 flupirtine Drugs 0.000 claims description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 abstract description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 10
- 210000004524 haematopoietic cell Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 64
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 29
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 27
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 18
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 12
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 7
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 7-aminoactinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=C(N)C=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 0.000 description 4
- 108700012813 7-aminoactinomycin D Proteins 0.000 description 4
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 4
- 102100033215 DNA nucleotidylexotransferase Human genes 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- -1 cerebral ischemia Chemical compound 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 3
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-diphenyl-1h-tetrazol-1-ium-2-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole;bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1N1N(C=2C=CC=CC=2)N=C(C=2C=CC=CC=2)[NH2+]1 NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 108010008286 DNA nucleotidylexotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940095474 NMDA agonist Drugs 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241001591005 Siga Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004970 cd4 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000001215 fluorescent labelling Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000652 homosexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000005427 lymphocyte apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000002794 lymphocyte assay Methods 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003706 n methyl dextro aspartic acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- HJRIWDYVYNNCFY-UHFFFAOYSA-M potassium;dimethylarsinate Chemical compound [K+].C[As](C)([O-])=O HJRIWDYVYNNCFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Použití flupirtinu k profylaxi a terapii onemocnění souvisej ίο ích s poškozováním hematopoetického buněčného systému
Oblast techniky
Vynález se týká použití flupirtinu nebo jeho solí jako léčiva k profylaxi a terapii onemocnění souvisejících s poškozováním hematopoetického buněčného systému, například lymfocytů.
Dosavadní stav techniky
Flupirtin je známé zavedené, centrálně působící analgeti kum neopi átového typu.
Analgetické účinky odvozuje flupirtin od jin7ch mechanism; působení než opiátově-opioidní analgetika (Nickel B.,
Postgrad, Med. J. 63 (dod.3), str.
19,
1987; Szelenyi kel B., Borbe H.O., Brune K., Br.
1989). Elektrofyziologickými testy
J.
se
Pharmacol 143, str. 89 prokázalo, že zasahuje jak na supraspinální, tak na flupirtin spinální rovině do nococeptivního dění (Carisson K.H, Jurna I., Eur. J.Pharmacol 143, str. 89 1987; Bleyer H., Carisson K.H., Erkel H.J., Jurna I,
Eur. J. Pharmacol 151, str. 259, 1988; Nickel B., Aledter A.,
Postgrad Med. J. 63 (dod.3) str.41, 1987).
Flupirtinu se používá také při akutně bolestivých stavech vyvolaných onemocněním pohybového ústrojí jako léčiva.
S úspěchem se také aplikuje flupirtin u pacientů s dege nerativními nebo revmatickými nemocemi.
Vedle dobrých analgetických vlastností má flupirtin také ·· ···· • · ··· · svalové relaxační účinky, takže se flupirtin může aplikovat k ošetřování svalového napětí nebo při onemocněních spočívajících na svalovém napětí (německý patentový spis DE 40 22 442).
Při zkoumání svalově relaxačního účinku flupirtinu také na krysách se také zjistiolo, že účinek flupirtinu se může tlumit exitatorní aminokyselinou N-methy1 -D-aspartát (NMDA). Na základě tohoto antagonistického účinku NMDA se flupirtin hodí také k ošetřování nemocí centrálního nervového systému, zprostředkovaných NMDA, jako například mozkové ischemie, neurodegenerativních onemocnění a epileptických záchvatů (německý patentový spis číslo DE 43 27 516).
Z chemického hlediska je flupirtin 2-amino-3-ethoxykarbony1ami no- 6-(p-f1uorbenzy1ami no)pyridin. Syntesa flupirtinu a jeho farmaceuticky vhodných solí je popsána v německých patentových spisech číslo DE 17 95 858, DE 31 33 519 a DE 34 16 609.
S překvapením se nyní zjistilo, že flupirtin je schopen tlumit apoptotické vymírání buněk hematopoetického buněčného systému, například lymfocytů.
Tím se otevírá možnost aplikovat flupirtin k léčení onemocnění souvisejících s poškozováním hematopoetického buněčného systému.
Zvláštní význam se přičítá léčení pacientů infikovaných HIV /pacientů s AIDS.
Podstata vynálezu
Použití účinné látky fupirtin nebo jeho farmaceuticky vhodných solí k přípravě léčiv k ošetřování nemocí souvisejících s poškozováním hematopoetického buněčného systému.
99 9
t
9 9
9 9
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení pomocí přiložených obrázků.
Seznam obrázků
Na obr. 1 je znázorněna inkubace ne infi kovaných (prázdné kolečko) a HIV-1 -infikovaných (plné kolečko) buněk s různými koncentracemi Flupirtinu. Jsou udány střední hodnoty deseti paralelních pokusů; směrodatné odchylky nepřesahují 10 % .
Na ose x je uvedena koncentrace drogy v ug/ml, na ose y koncentrace buněk v 10-3ml.
Na obr. 2 je účinek flupirtinu na spontánní apoptosu lymfocytů získaných od zdravých jedinců (prázdné sloupce) a HIV-1-infikovaných pacientů (plné sloupce). Po jednom dni byly buňky analyzovány průtokovou cytometrií. Zkoumaly se lymfocyty dvanácti infikovaných pacientů a osmi zdravých jedinců. Udány jsou střední hodnoty a směrodatné odchylky.
Na ose x je uvedena koncentrace drogy v ug/ml, na ose y spontání apoptosis v procentech.
Na obr. 3 je snížení indukovaného apoptotického odumírání lymfocytů po ošetření flupirtinem. NMZ zdravých jedinců (prázdné sloupce) a HIV-1 -infikovaných pacientů (plné sloupce) byly přivedeny systémem HX/XOD k apoptickému odumření. Flupirtin se přidával do buněk 6 hodin před systémem generujícím kyslíkový radikál. 0 den později byly buňky analyzovány průtokovou cytometrií. Zjistily se hodnoty celkové apoptosyi od nich se odečetly hodnoty spontánní apoptosy. Tím udávají uvedené hodnoty míru indukované apoptosy.
Na ose x je uvedena koncentrace drogy v qg/ml, na ose y indukovaná apoptosis v procentech. Hvězdička nad sloupci znamená p menší než 0,001 ·· * • · · • · · » • · ,·
• ♦ · ·♦ · · · • · ·· • · ♦ ···· · • · ·
Příklady provedení vynálezu
Farmakologické zkoušky
Mateři ály
FIupi rt i n-maleát [2-am i no-3-ethoxykarbony1ami no-6- ( p-f1uorbenzylam i no)pyr i di nmaleát], k přípravě HIV-1-gpl20 se použije virového kmene HIV-1 HTLBiiib (Popovic a kol. 1984). Získaný izolovaný prostředek gpl20 má čistotu vyšší než 95% podle e1ektroforézy za použití polyakrylamidového gelu (Miiller a kol, 1988).
Ant iretrovirální zkušební násada
Metodologie pro násadu HIV-1 už byla dříve popsána (Sarin a kol., 1987). V mediu se suspendují buňky linie lidských T-1ymfoblastů CEM (koncentrace lxlO5 buněk/ml) a infikují se virem HIV-1 (kmen HTLViiib) . K tomu se zvolí 50-násobek 50% infekční dávky do buněčné kultury [CCIDsol- CCID50 je infekční dávka, při které je infikováno 50 % buněk v ml buněčné suspense. Jedno-mi 1 i 1 itrové kultury se inkubují 5 dní. Dvě hodiny před infikováním se k buňkám přidá Flupirtin v různých koncentracích. Počet žijících buněk se stanoví pomocí kolorimetrického testovacícho systému 3-[4,5-dimethylthiazol2-y1]- 2,5-difeny1tetrazolinbromidu [MTT] (Scudiero a kol., 1988). Vyhodnocuje se čítačem ELISA, jak bylo publikováno (Miiller a kol, 1991). Po inkubaci prodělaly neinfikované buňky CEM 2,15 a infikované buňky 0,13 dělení.
Krevní vrorky
Vzorky lidské periferní krve se odeberou (i) od dvanácti homosexuálních mužů infikovaných HIV-1 [střední věk 35 let, rozsah 22 až 43 let] a (ii) od osmi zdravých HIV-1-seronegativních mužů vystavených jinak témuž riziku přibližně stejné věkové skupiny (střední věk 30 let, rozsah 23 až 35 let). Pacienti se zařadí podle klasifikace Centers of Disease Control (CDC) (CDC, 1992). Testy se HIV-1-serpozitivními pacienty se ·· ···· ·· · ·· ·· ···· • · · ···· · » · · »· · • · · • · ·· »·· · · ·» ·· provedou se V2orky krve předpokládaných nosičů viru íCDC: Al, A2, střední počet buněk CD4 407/ql, rozsah: 209 až 698/ úl). Žádný z pacientů nevykazuje známky nádorového onemocnění, symptomatické infekce nebo nebyl deset týdnů před odběrem krve podroben imunitu potlačujícímu ošetření například kortikostero i dy.
Přípravky buněk a jejich ošetření
Mononuk1eární buňky [MNZ] se získají a obohatí z heparinované krve odstředěním s gradientem hustoty Ficol-Hypaque (Rossol a kol. 1990). V kultivačním mediu se kultivuje 0,5xl06 buněk v konečném objemu 500 ql ; jako medium se použije medium MEM, které bylo obohaceno 10 mM pufru HEPES, 2,6 % hydrogenuhliči tanu sodného, 100 U/1 penicillinu, 100 qg/ml streptomycinu, 10 % zárodečného telecího séra [FKS] a 1 mM glutamátu. Kde je to uvedeno, byly buňky okamžitě po izolování ošetřeny chemickou látkou.
Vyvolání apoptosy reaktivním kyslíkem
Reaktivní kyslíkové radikály se připraví za použití systému hypoxanthinoxidázy [HX] a Xanthinoxidázy [XOD] (Bruck a kol., 1994).
MNZ se suspendují 24 hodin v celkovém objemu 500 ql media MEM (jak shora popsáno). Tato násada se přidá k 0 až 80 mU/ml XOD a 1 mM HX. Při koncentraci 80 mU/ml XID (Sigma, Miinchen, FRD) uhynulo více než 90 % lymfocytů apoptotickou smrtí.
Pokud není uvedeno jinak, použije se v následujících studiích 10 mU/ml enzymu XOD a 1 mM HX. Za těchto inkubačních podmínek prodělá asi 50 % buněk apoptosu. Je výhodné tento stupeň apoptosy dodržet, pokud se má zjistit, zda určitá sloučenina představuje potenciální inhibitor a/nebo stimulátor apoptotického usmrcení buněk. Flupirtin se buňkám přidává 6 hodin před přísadou systému produkujícího kyslíkový radikál;
inkubace se po jednom dni ukončí.
Analýza buněk pomocí průtokové cytometrie
Apoptosa se měří při buzení paprskem argonového laseru v průtokovém cytometru FACScan (Becton-Dickinson) při vlnové délce 488 nm popsaným způsobem (Schmid a kol., 1994). Lymfocyty se oddělí optickými metodami a tím se charakterizují, k tomu dojde kombinací dopředného rozptylu světla jako míry pro velikost buněk [FSC] s pravoiiblým rozptylem světla jako míry stavu povrchu [SSC], K zabarvení apoptotických buněk MNZ se buňky rozpustí se 20 ug/ml 7-aminoaktinomycinu D [7-AAD] (Siga ma) v PBS a inkubují se 20 minut při teplotě 4 C při vypnutém světle. Nakonec se buňky analyzují průtokovým cytometrem v barvicím roztoku. Červená fluorescence vyvolaná 7-AAD se zachycuje filtrem s vlnovou délkou 650 nm. 7-AAD pronikne do apoptotických buněk na základě rozkladu buněčné membrány a v návaznosti na to zabarví DNA interkalačním postupem. Analysa dat proběhne programem LYSIS II. Střední kanálová čísla se přepočtou na střední intenzitu fluorescence, velikost buněk a stav povrchu.
Fluorescenční značení in šitu pomocí systému TdT a značení povrchu
K definování určité subpopulace buněk, která prodělala apoptotický pochod, se buňky ošetří systémem Terminál Transferase [TdT], Použije se způsobu Gorczyca a kol. (1993) s nepatrnými úpravami. Buňky v suspensi se dvakrát promyjí v PBS (Gibco) a nato se fixují paraformaldehydem (Riedel a Haen) e
minut při teplotě 4 C. Nato se buňky promyjí dvakrát PBS [do kterého bylo přidáno 5 % séra AB a 0,5 % albuminu hovězího séra (BSA)]. Buňky se pak peletují a resuspendují se v 50 ul 2,5 mM roztoku chloridu kobaltu, který byl přidán do 0,5 nM Biotiη-16-dUTP a 25 U TdT. Tato násada se pufruje 200 mM kakodylátu draselného, 25 mM Tris-HCl a 0,25 g/ml BSA; inkubace a
probíhá 30 minut při teplotě 37 C podle údajů výrobce (Boeh-
ringer Mannheim, Mannheim, FRG) . Buňky se pak dvakrát promyjí PBS [5% ftB-serum a 0,50 BSA] a resuspendují se ve 100 ul pufrovaného barevného roztoku, který obsahuje 5 ug/ml fluoresceinisothiokyanátem [FITC] značeného avidinu [čistota pro buněčnou analysu]. K současnému značení povrchu se buňky dodatečně ošetří 20 ug/ml monoklonální protilátkou CD3 značenou phycoretrinem (Becton-Dickinson). Fluorescence se kvantifikuje průtokovou cytometrií, kterou popsal Halliwell (1987).
Výsledky
Ošetření buněk CEM infikovaných HIV-1 Flupirtinem
Buňky CEM se předběžně ošetřují dvě hodiny f4upirtinem a zůstanou návazně neinfikované nebo se infikují HIV-1 v paralelní násadě.
Po pěti dnech se buňky v uvedených násadách spočítají. Jak vyplývá z obr. 1, nezměnila se koncentrace buněk jak v neinfikovaných, tak v infikovaných kulturách v závislosti na ošetření Flupirtinem podstatně. (P větší než 0,1).
Flupirtin se přidával do násad v konečných koncentracích 0,1 až 30 ug/ml. Koncentrace buněk v ne infi kovaných násadách obnášela 446880 K1 31020 buněk/ml, v HIV-1 infikovaných násadách 108420 ffl 6710 buněk/ml.
Tyto výsledky ukazují , že flupirtin na buňky nepůsobí toxicky, jinak však nepůsobí také žádným účinkem na infekci HIV-1 in vitro za použitých inkubačních podmínek.
Nastavení systému hypoxanthinoxidáza/xanthinoxidáza
Koncentrace xanthinoxidázy [XID] se volí tak, aby se percentuelní podíl apoptotických buněk nastavil na přibližně 50 %.
Apoptotické buňky výkazjí intenzitu fluorescenece větší • · · ·
než 10 arbitrážních kanálových počtů. Při 0 mU XOD bylo jen 6,6 1)2,1 % nad touto cut-off hranicí větší než 10 arbitrárních kanálových počtů, bylo tedy 6,6 % apoptotických. Při rostoucí koncentraci XOD percentuelní podíl apoptotických buněk stoupá a dosahuje při 80 mU XOD hodnoty 93,2 M 6,8 %. Při 10 mlJ XOD prochází apoptot i ckým procesem přibližně 50 % (přesně 54, 6 K1 6,1) buněk.
V nepřítomnosti XOD vykazují buňky následující obrazec rozdělení FSC/SSC:
Velikost buněk 349 K) 27 (arbitrální počet kanálů) vůči stavu povrchu 112 K) 15. Při koncentraci enzymů 80 mU velikost buněk klesá a dosahuje hodnoty 256 10 22, zatímco stupeň stavu povrchu narůstá na 180 H) 29. Takové změny naznačují charakteristickou apoptosu podmíněnou morfologickou změnou buněk. Při 10 mU XOD vykazují buňky obrazec rozdělení, který je přibližně uprostřed těchto prve ukázaných extrémních hodnot. Pokud není uvedeno jinak, nasazovalo se 10 mU na enzym.
Vliv Flupirtinu na spontánní míru apoptosv u lidských lymfocytů
Vzorky periferní krve zdravých jedinců i pacientů infikovaných HIV-1 se zkoumají z hlediska spontánní apoptosy. Buňky se analyzují jeden den po odebrání krve. Jak vyplývá z obr. 2, vykazují buňky MNZ kontrolních skupin ne infi kovaných jedinců 6,32 KI 7,84 % buněk po tomto časovém období apoptosy, zatímco 28,42 ffl 7,84 % buněk pacientů infikovaných HIV-1 prodělává apoptosu. MNZ obou skupin se ošetří po 24 hodin Flupirtinem v koncentracích 0,1 až 30 ug/ml. Jak obr. 2 ukazuje, míra spontánní apoptosy lymfocytů se působením Flupirtinu významně nemění (P větší než 0,1). To platí pro buňky jak zdravých jedinců tak HIV-1 -infikovaných pacientů.
Snižování indukované apoptosy v mononukleárních buňkách půso • · · · · ·
- g _ bením flupirtinu
NMZ zdravých jedinců a HIV-1 - infi kovaných pacientů se zpravovávají systémem HX/XOD (vytváření kyslíkových radikálů) k indukci apoptosy. Flupirtin se přidává buněčným násadám 6 hodin před vystavením účinku induktoru v různých koncentracích Jak ukazuje obr. 3, nezpůsobuje flupirtin při koncentracích 0,1 až 3,0 ijg/ml významná snížení apoptptického zániku buněk (P menší než 0,001). Při komcentraci flupirtinu 10 yg/ml je protektivní účinek ještě jenom při zkoušce s lymfocyty infikovaných pacientů významný. Při koncentracích 0,3 až 3,0 Lig/ml je ochranný účinek láčiva nejvýraznější a tlumí induktivní apoptosu nejsilněj i .
Snížení indukované apoptosy v násadách s lymfocyty zdravých jedinců je přibližně 40% a u infikovaných pacientů přibližně 60%.
Apoptosa v lymfocytech byla také prokázána metodou fragmentce DNA. Po inkubaci buněk systémem HX/XOD se DNA z bviněk extrahuje, v agarovém gelu se rozdělí podle velikosti a přenese se na blot.
DNA se rozpadla na žebříku podobný vzor fragmentů se 180 párů bází a jejich násobky. Takový vzor fragmentů je charakteristický pro rozrušení DNA, ke kterému dochází při apoptotických procesech (Wyllie, 1980). Buňky, které byly ošetřeny Flupirtinem nevykazují na rozdíl od toho žádnou fragmentaci DNA.
Representativní dot-bloty, které ukazují účinek fupirtinu na buňky, které prodělávají jak spontánní, tak indukovanou apoptosu jsou rovněž k disposici.
K provedení této série pokusů byla v MNZ pomocí HX/20 mU systému XOD apoptosa snížena. Za těchto podmínek se stalo • · · ·
- 10 - v přítomnosti Flupirtinu- 64,2 10 7, 9 % buněk apoptotických.
Jestliže však byly tyto buňky ošetřovány 24 hodin Flupirtinem, klesl počet apoptotickýah buněk významně na 18,3 K) 5, 8 % .
Tyto výsledky jasně dokládají, že flupirtin je mnohoslibným léčivem například k ošetřování indukovaného apoptotického buněčného odumírání lymfocytů u pacientů s AIDS.
V německé zveřejněné přihlášce vynálezu číslo DE-OS 43 27 516 je popsán neuroprotektivní účinek flpirtinu, například u mozkové ischemie, Alzheinerově a Parkinsonově nemoci, infekčních indukovaných neurodegerativních onemocněních, jako je AIDS-encefalopat ie nebo Jakob-Creuzfe1dovo onemocnění.
Indikace AIDS-encefa1 opat ie s pokročilou demencí představuje neurologickou komplikaci onemocnění AIDS. Za příčinu pro vznik AIDS-encefalopat ié se kromě jiného považuje HIV ( gp 120) indukované uvolňování NMDA-agonisticky působících neurotoxinů jako je kyselina chinolinová z infikovaných makrofágů, které nakonec vede k odumírání nervových buněk.
AIDS-encefalopat ie a onemocnění AIDS (získaný syndrom imunitní nedostatečnosti) jsou onemocnění postihující různé systémy orgánů. Při prvním onemocnění jde, jak bylo prokázáno, o neurologickou komplikaci onemocnění AIDS (apoptosu nervových buněk), zatímco druhé onemocnění předstvuje získanou imunitní nedostatečnost, která spočívá v poruše buněčného imunitního systému s výrazným zmenšením T-pomocných buněk (apoptosa součásti hematopoetického buněčného systému).
Vynalezený účinek flupirtinu, tlumení indukované apoptosy buněk hematopoetického buněčného systému, například lymfocytů, byl o to překvapivější, že existence receptorů NMDA mimo cen• »
-11trální nervový systém nebyla dosud prokázána. V důsledku toho nebylo také pro pracovníky v oboru možné usuzovat z ochrany nervových buněk Flupirtinem na ochranu buněk hematopoetického buněčného systému.
Jako další onemocnění, která mohou být profy1 akt icky a terapeuticky ošetřována na základě působení flupirtinu podle vynálezu lze například jmenovat:
- neutrápen ie/1ymfozytopenie vyvolané léčivy (jako cytostatiky, kort i kostem i dy) , jedy, zářením a jinými nemocemi
- léčivy nebo infekcemi (například HIV) vyvolané thrombozytopen i e.
Flupirtin může být k profylaxi a léčení podáván o sobě známým způsobem ve formách, jako jsou tablety, tablety povlečené filmem, tvrdé želatinové kapsle, měkké želatinové kapsle, pelety, granuláty, drzé, čípky, mikrokapsle, vodné nebo olejové suspense, olejové roztoky, injekční roztoky k intramuskulární aplikaci, injekční roztoky k intravenosní aplikaci.
výrobu
Vhodnými solemi pro ky vhodné soli flupirtinu. rocblorid, maleát, sulfát, a
Obsah flupirtinu ve vynálezu je 0,1 mg až 3000 mg, notlivé dávky léčiv mohou být dou 1 až 3x.
Dávkové údaje se vztahují Použijí-li se soli flupirtinu, hmotnosti.
Farmaceuticky a galenicky léčiv jsou všechny fyziologicV úvahu připadají například hydglukonát flupirtinu.
farmaceutických prostředcích podle s výhodou 10 mg až 500 mg. Jedpodávány denně 1 až 5x, s výhovždy k flupirtinu jako základu.
musejí se přepočítat na molové se se sloučeninami podle • · • ·· · • · ·· · · · · · · · · • · ···· · · ·· • · · · ······ ··· · · • · · · · · · · ····· ·· · · ♦ · ·
- 12 vynálezu zachází obvyklými o sobě známými způsoby. Například se Flupirtin a nosiče a pomocná látky míšením dobře zhomogenio zují, přičemž se s výhodou pracuje při teplotách 20 až 80 C o
s výhodou 20 až 50 C. Zkoumaly se lymfocyty dvanácti infikovaných pacientů a osmi zdravých jedinců. Udány jsou střední hodnoty a směrodatné odchylky.
Průmysl ová využitelnost
Flupirtin nebo jeho soli pro výrobu farmaceutických prostředků k profylaxi a k terapii onemocnění souvisejících s poškozováním hematopoetického buněčného systému, například lymfocytů zvláště v případě pacientů infikovaných HIV.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití účinné látky flupirtinu nebo jeho farmaceuticky použitelných solí k přípravě léčiv k ošetřování nemocí souvisejících s poškozováním hematopoelického buněčného systému.
- 2. Použití účinné látky flupirtinu nebo jeho f armaceut. i cky použitelných solí podle nároku 1, k ošetřování pacientů infikovaných HIV /AIDS.
- 3. Použití podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že se flupirtin nebo jeho soli kombinují pro příslušné formy použití s farmaceuticky vhodnými nosiči a/nebo s pomocným i 1átkam i.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19541405A DE19541405A1 (de) | 1995-11-07 | 1995-11-07 | Verwendung von Flupirtin zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die mit einer Beeinträchtigung des hämatopoetischen Zellsystems einhergehen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ128398A3 true CZ128398A3 (cs) | 1998-09-16 |
| CZ298115B6 CZ298115B6 (cs) | 2007-06-27 |
Family
ID=7776799
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0128398A CZ298115B6 (cs) | 1995-11-07 | 1996-10-23 | Flupirtin nebo jeho farmaceuticky prijatelné solik príprave léciv k osetrování nemocí souvisejících s poskozováním hematopoetického bunecného systému |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6034111A (cs) |
| EP (1) | EP0859613B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11514652A (cs) |
| KR (1) | KR100512673B1 (cs) |
| CN (1) | CN1116037C (cs) |
| AT (1) | ATE316789T1 (cs) |
| AU (1) | AU711207B2 (cs) |
| BG (1) | BG63149B1 (cs) |
| BR (1) | BR9611588A (cs) |
| CA (1) | CA2189705C (cs) |
| CZ (1) | CZ298115B6 (cs) |
| DE (2) | DE19541405A1 (cs) |
| DK (1) | DK0859613T3 (cs) |
| ES (1) | ES2257755T3 (cs) |
| HK (1) | HK1016508A1 (cs) |
| HU (1) | HU225742B1 (cs) |
| MX (1) | MX9803610A (cs) |
| NO (1) | NO315074B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ330414A (cs) |
| PL (1) | PL186537B1 (cs) |
| PT (1) | PT859613E (cs) |
| RU (1) | RU2200555C2 (cs) |
| SK (1) | SK284601B6 (cs) |
| TW (1) | TW393317B (cs) |
| UA (1) | UA51682C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997017072A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA968783B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19625582A1 (de) * | 1996-06-27 | 1998-01-02 | Asta Medica Ag | Verwendung von Flupirtin zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen die mit einer unphysiologisch hohen Zellsterberate einhergehen |
| US6821995B1 (en) | 1999-12-01 | 2004-11-23 | Duke University | Method of treating batten disease |
| DE10327674A1 (de) | 2003-06-20 | 2005-01-05 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
| EP1688141A1 (en) * | 2005-01-31 | 2006-08-09 | elbion AG | The use of flupirtine for the treatment of overactive bladder and associated diseases, and for the treatment of irritable bowel syndrome |
| US20080279930A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Bernd Terhaag | Controlled-Release Flupirtine Compositions, Compacts, Kits and Methods of Making and Use Thereof |
| DE102009023162B4 (de) * | 2009-05-29 | 2011-07-07 | Corden PharmaChem GmbH, 68305 | Verfahren zur Herstellung von Flupirtin |
| EP2462253B1 (en) * | 2009-08-07 | 2021-04-07 | Swagelok Company | Low temperature carburization under soft vacuum |
| DE102010030053A1 (de) | 2010-06-14 | 2011-12-15 | Awd.Pharma Gmbh & Co.Kg | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
| MX2014010460A (es) * | 2012-03-02 | 2014-10-13 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | Formulaciones farmaceuticas que contienen flupirtina. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN172468B (cs) * | 1990-07-14 | 1993-08-14 | Asta Medica Ag | |
| DE4327516A1 (de) * | 1993-08-17 | 1995-02-23 | Asta Medica Ag | Primäre und sekundäre neuroprotektive Wirkung bei neurodegenerativen Erkrankungen von Flupirtin |
-
1995
- 1995-11-07 DE DE19541405A patent/DE19541405A1/de not_active Ceased
-
1996
- 1996-10-18 ZA ZA968783A patent/ZA968783B/xx unknown
- 1996-10-23 JP JP9517734A patent/JPH11514652A/ja active Pending
- 1996-10-23 DE DE59611327T patent/DE59611327D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 BR BR9611588A patent/BR9611588A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-10-23 RU RU98111152/14A patent/RU2200555C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 KR KR10-1998-0703376A patent/KR100512673B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 ES ES96945822T patent/ES2257755T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 PT PT96945822T patent/PT859613E/pt unknown
- 1996-10-23 WO PCT/DE1996/002009 patent/WO1997017072A2/de active IP Right Grant
- 1996-10-23 CN CN96198131A patent/CN1116037C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-23 CZ CZ0128398A patent/CZ298115B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 AT AT96945822T patent/ATE316789T1/de active
- 1996-10-23 PL PL96326629A patent/PL186537B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 DK DK96945822T patent/DK0859613T3/da active
- 1996-10-23 UA UA98062946A patent/UA51682C2/uk unknown
- 1996-10-23 SK SK586-98A patent/SK284601B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 HU HU9901659A patent/HU225742B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-10-23 EP EP96945822A patent/EP0859613B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-23 NZ NZ330414A patent/NZ330414A/en unknown
- 1996-10-23 AU AU17165/97A patent/AU711207B2/en not_active Ceased
- 1996-11-04 TW TW085113437A patent/TW393317B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-11-06 CA CA002189705A patent/CA2189705C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-07 US US08/744,953 patent/US6034111A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-16 US US09/061,099 patent/US6034112A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-24 BG BG102404A patent/BG63149B1/bg unknown
- 1998-04-27 NO NO19981898A patent/NO315074B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-05-07 MX MX9803610A patent/MX9803610A/es not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-21 HK HK99101726A patent/HK1016508A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Schwartzman et al. | Apoptosis: the biochemistry and molecular biology of programmed cell death | |
| CZ128398A3 (cs) | Použití flupirtinu k profylaxi a terapii onemocnění souvisejících s poškozováním hematopoetického buněčného systému | |
| CA2284001A1 (en) | Cytoprotective agents comprising monoamine oxidase inhibitors | |
| WO1997017072A9 (de) | Verwendung von flupirtin zur prophylaxe und therapie von erkrankungen, die mit einer beeinträchtigung des hämatopoetischen zellsystems einhergehen | |
| TW202038960A (zh) | Mcl-1抑制劑及米哚妥林(midostaurin)之組合，其用途及醫藥組合物 | |
| EP0739208A1 (en) | Flavin derivatives as anti-viral agents | |
| EP1075270B1 (en) | Short peptide for treatment of neurological degenerative diseases | |
| EP3989961B1 (en) | A pharmaceutical combination of an artemisinin compound, 5-aminolevulinic acid or methyl-5-aminolevulinic acid and a chemotherapeutic agent | |
| TW201904579A (zh) | Mcl-1抑制劑與血液癌症標準療法之組合，其用途及醫藥組合物 | |
| EP0476391B1 (en) | Anti-AIDS virus composition containing cepharanthine as active compound | |
| IE921208A1 (en) | Complexes of polyadenylic acid with polyuridylic acid | |
| KR20230138243A (ko) | Mkk3 특이적 화합물을 함유한 천포창 개선 또는 치료용 조성물 | |
| DE69430188T2 (de) | Behandlung von hiv-infektionen mittels huminsäure | |
| Dearsly et al. | Sexual development in Plasmodium berghei: the use of mitomycin C to separate infective gametocytes in vivo and ookinetes in vitro | |
| KR20240030407A (ko) | Mkk3 키나아제 억제 화합물을 함유한 천포창 개선 또는 치료용 조성물 | |
| WO2018015940A1 (en) | New use of cnf1 | |
| NZ242264A (en) | Polyadenylic acid/polyuridylic acid complexes in pharmaceutical compositions | |
| HUT58523A (en) | Process for producing antiviral compositions from modified gangliosides | |
| Farkas | Possible Role of the C5a Receptor in Cell Death and Neurodegeneration | |
| EP0949915A1 (en) | Nitrone free radical trap treatment of dementia associated with aids virus (hiv-1) infection |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20131023 |