PL185807B1 - Sposób otrzymywania jodowanego kwasu tłuszczowegoSposób otrzymywania jodowanego kwasu tłuszczowegolub jodowanego estru kwasu tłuszczowego lub ich jolub jodowanego estru kwasu tłuszczowego lub ich jodowanych pochodnych oraz ich zastosowanie do wytwadowanych pochodnych oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków i do wytwarzania produktu kontrastowerzania leków i do wytwarzania produktu kontrastowegogo - Google Patents
Sposób otrzymywania jodowanego kwasu tłuszczowegoSposób otrzymywania jodowanego kwasu tłuszczowegolub jodowanego estru kwasu tłuszczowego lub ich jolub jodowanego estru kwasu tłuszczowego lub ich jodowanych pochodnych oraz ich zastosowanie do wytwadowanych pochodnych oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków i do wytwarzania produktu kontrastowerzania leków i do wytwarzania produktu kontrastowegogoInfo
- Publication number
- PL185807B1 PL185807B1 PL96324383A PL32438396A PL185807B1 PL 185807 B1 PL185807 B1 PL 185807B1 PL 96324383 A PL96324383 A PL 96324383A PL 32438396 A PL32438396 A PL 32438396A PL 185807 B1 PL185807 B1 PL 185807B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- oil
- fatty acid
- iodinated
- derivatives
- esters
- Prior art date
Links
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 title claims abstract description 70
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 title claims abstract description 70
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 title claims abstract description 70
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 48
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 26
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 8
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 title 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 14
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 235000019387 fatty acid methyl ester Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 10
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 claims description 7
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 6
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000010491 poppyseed oil Substances 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000008169 grapeseed oil Substances 0.000 claims description 5
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 claims description 5
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 claims description 5
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 claims description 5
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims description 5
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 5
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 claims description 5
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 5
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 claims description 4
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 230000010109 chemoembolization Effects 0.000 claims description 4
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 claims description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 3
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 claims description 2
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 2
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N ricinelaidic acid Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C\CCCCCCCC(O)=O WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003656 ricinoleic acid Drugs 0.000 claims description 2
- FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N ricinoleic acid Natural products CCCCCCC(O[Si](C)(C)C)CC=CCCCCCCCC(=O)OC FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 13
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 claims 2
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 claims 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- 206010067997 Iodine deficiency Diseases 0.000 abstract description 4
- 235000006479 iodine deficiency Nutrition 0.000 abstract description 4
- 239000002551 biofuel Substances 0.000 abstract 1
- 239000012530 fluid Chemical class 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- YLPKUDQPEREJNG-UHFFFAOYSA-N 2-iodohexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(I)C(O)=O YLPKUDQPEREJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 201000008496 endemic goiter Diseases 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 2
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPRAYRYQQAXQPE-UHFFFAOYSA-N 2-bromohexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(Br)C(O)=O DPRAYRYQQAXQPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEILPVLZADSHBO-UHFFFAOYSA-N 2-bromohexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(Br)C(Cl)=O UEILPVLZADSHBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005637 Brassica campestris Nutrition 0.000 description 1
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 description 1
- 241001301148 Brassica rapa subsp. oleifera Species 0.000 description 1
- 235000004977 Brassica sinapistrum Nutrition 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010510 Congenital hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 208000027219 Deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039840 Secondary hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- YMEKEHSRPZAOGO-UHFFFAOYSA-N boron triiodide Chemical compound IB(I)I YMEKEHSRPZAOGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVJFCWCVLJOKRP-UHFFFAOYSA-N boron;n-ethylethanamine Chemical compound [B].CCNCC XVJFCWCVLJOKRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029305 central congenital hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- XYSWCJVTCOLTLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-iodooctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(I)C(=O)OCC XYSWCJVTCOLTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940093930 potassium iodate Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100001234 toxic pollutant Toxicity 0.000 description 1
- AAPLIUHOKVUFCC-UHFFFAOYSA-N trimethylsilanol Chemical compound C[Si](C)(C)O AAPLIUHOKVUFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/307—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Abstract
1. Sposób otrzymywania co najmniej jednego jodowanego kwasu tluszczowego lub co najmniej jednego jodowanego estru kwasu tluszczowego lub ich jodowanych po- chodnych o czystosci farmaceutycznej, stabilnego(ych) i pozbawionego(ych) toksycznych za- nieczyszczen, znamienny tym, ze przeprowadza sie reakcje jodku alkalicznego z reagentem alkilosililowym w srodowisku organicznym, przez co powstaje, w obecnosci wody, kwas jo- dowodorowy in situ, reagujacy tak z kwasem lub kwasami tluszczowymi, estrem lub estrami kwasu(ów) tluszczowego(ych) lub z ich pochodnymi, ze wszystkie podwójne wiazania poczatkowo obecne w kwasie lub kwasach tluszczowym(ch) lub estrze(ach) kwasu(ów) tlusz- czowego(ych) lub ich pochodnych zostaja wysycone jodem w ilosci jedna czasteczka kwasu jodowodorowego na podwójne wiazanie. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania jodowanego kwasu tłuszczowego lub jodowanego estru kwasu tłuszczowego lub ich jodowanych pochodnych oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku, zwłaszcza przeznaczonego do traktowania zapobiegawczego i/lub leczniczego w wypadku wola, do leczenia raków oraz do wytwarzania produktu kontrastowego.
Wole endemiczne jest chorobą z niedoboru, która stanowi jeden z cięższych problemów zdrowia publicznego, przed którym stoi Światowa Organizacja Zdrowia (OMS). Według oficjalnych danych OMS, miliard osobników czyli 20% światowej populacji jest dotknięty niedoborem jodu, głównie w krajach rozwijających się (B.S. Hetzel, B. J. Potter i E.M. Dulberg, The iodine deficiency disorders: naturę, pathogenesis and epidemiology. World. Rev. Nutr. Diet. 62:59-119 (1990). Dotyczy to prawie wszystkich tych krajów z bardzo różnym stopniem prewalencji. W regionach najbardziej dotkniętych można doliczyć się do 80% osobników, cierpiących na czynnościowe zaburzenia tarczycy: przejawiają się one przez powstanie nieestetycznego przerostu gruczołu, co może ewoluować w kierunku wtórnej niedoczynności tarczycy z zaburzeniami neurologicznymi. Młodzież i kobiety w wieku rozrodczym sąnajbardziej narażone i mogą utworzyć dużą grupę, sięgającą 10% nowonarodzonych, cierpiącą na szczególną postać nieodwracalnego debilizmu umysłowego, zwanego kretynizmem endemicznym, i uważanego za najgroźniejszą komplikację medyczną i społeczną.
Ogólnie uznano, że niedobór jodu w jedzeniu jest pierwszą i bardzo przeważającą przyczyną tej klęski, związanej z żywieniem. Charakter geologiczny i środowisko geograficzne występują zatem jako główne determinanty tej sytuacji, chociaż pewne czynniki żywnościowe uważa się za pogarszające przyczyny wtórne. Odpowiednie leczenie będzie więc polegało na dodaniu u populacji z niedoborem, produktówjodowanych, pokrywających potrzeby fizjologiczne. Teoretycznie ten cel jest łatwy do osiągnięcia. Jednakże doświadczenie ostatnich dziesięcioleci pokazało, że tradycyjne nośniki dodawanego jodu (woda pitna, sól kuchenna, mąka piekarnicza) napotykają w regionach (pod)zwrotnikowych na większe trudności w rozpowszechnianiu, związane z warunkami transportu, przechowania, spożycia. W istocie, jod jest podawany w postaci jodku albo jodanu sodu lub potasu, uwalniając chlorowiec w postaci, nie przechowywanej w tkance tłuszczowej. Dzienna dawka nośnikajodu jest więc potrzebna latami. Pożytek z żywienia j est nierównomierny i uzyskiwany powoli, i ta postać uzupełniania nie pozwala na szybkie zaradzenie nagłym problemom napotykanym w regionach o wysokiej prewalencji.
Istnieje też olej jodowany o opóźnionym działaniu o nazwie Lipiodol® (towarzystwo Guerbet), który podawany doustnie lub pozajelitowo w rocznych dawkach jednostkowych
185 807 wykazywał działanie zapobiegawcze i lecznicze przeciw wolu. Ten jodowany olej, pomyślany jako środek kontrastowy w radiologii, produkuje się z oleju makowego (Somnifer papaverum) rzadkiego i względnie drogiego. Chociaż dobra tolerancja i skuteczność lecznicza Lipiodolu® są znane od dawna, produktu tego nie narzuca się jako masowego środka do likwidacji problemu, ze względu na stosunkowo wysoki koszt wobec olbrzymich potrzeb Trzeciego Świata.
Istnieje więc potrzeba usunięcie tej przeszkody i wytworzenie nowego leku jodowanego, utworzonego z jodowanych estrów kwasów tłuszczowych lub jodowanych kwasów tłuszczowych i ich pochodnych, o czystości farmaceutycznej, stabilnych, bez toksycznych zanieczyszczeń i wykazującego właściwości lecznicze.
Opisano już kilka metod przekształcenia nienasyconych kwasów tłuszczowych lub estrów nienasyconych kwasów tłuszczowych w nasycone pochodne jodowe.
Kwas oleinowy można poddać bromowodorowaniu, po którym następuje podstawienie nuleofilowe j odkiem potasu po działaniu kwasem bromowodorowym (J. F. Lane and H. W. Heine; On cyclic Intermediates in Substitution Reactions. I. The Alkaline Hydrolysis of Some Aliphatic Bromoacids, J. Am. Chem. Soc., 1951, 73,1348-1350). Olej z oliwek ochłodzony do okolicy temperatury zestalenia jest bezpośrednio nasycony kwasem j odo wodorowym. Inne kwasy tłuszczowe sąteż brane pod uwagę (A. Guerbet, A. Gibaud, G. Tilly, R. Joussot, V. Loth i M. Guerbet; Monojodostearynian etylu. Wytwarzanie i cechy analityczne. Ann. pharm. fr., 1965, 23, nr 11, 663-671). Bezpośrednie jodowanie kwasem j odo wodorowym wykonuje się także przy zastosowaniu substancji odwadniających, takich jak kwasy polifosforowe, pentatlenek fosforu (W. Kuhn, H. Hartner, F. Schindler, I. Sandner i K. Hering; niemiecki opis patentowy P 35 13 322.6/C 07 C 69/62,1985). Jodowodorowanie można też wy konać jodem w obecności tlenku glinu, wytwarzającym kwas j odo wodorowy (L.J. Stewart, D. Gray, R.M. Pagni and G.W. Kabalka; A covenient method for the addition of HI to unsaturated hydrocarbons using I2 on A12O3, Tetrahedron Lett., 1987, Vol. 28, nr 39, 4497-4498). Jodowodorowanie wykonano również przy użyciu kompleksu bor-N,N-dietyłoamina z udziałem trijodku boru. (Ch. Kishan Reddy and M. Periasamy; A new simple procedurę for generation and addition of HI to alkenes and alkynes using BI3:N,N- dietyloaniline complex and acetic acid., Tetrahedron Lett., 1990, Vol. 31, nr 13, 1919-1920). Można również brać pod uwagę jodowodorowanie jodkiem potasu w kwasie ortofosforowym (Organie Synthesis, vol. 9,66). Znany jest też dokument JP-A- 53119817, który uj awnia syntezę tri(2-jodoheksadekanianu) glicerylu w dwóch etapach.
W pierwszym etapie prowadzi się reakcję chlorku 2-bromopalmitoilu z gliceryną w rozpuszczalniku benzen/pirydyna pozbawionym wody, aby otrzymać po oczyszczeniu 36% tri(2-bromoheksadekanianu) glicerylu. Następnie ten ostatni poddaje się reakcji z NaJ w acetonie, aby uzyskać po traktowaniuNa2S2O3, oczyszczeniu, suszeniu itd. 75% tri(2-jodoheksadekanianu) glicerylu.
Jak to precyzuje, między innymi, niemiecki opis patentowy Nr C 07 C 69/62/P 3513 323.8 z 13.4.1985 W. Kuhna i in., metody wytwarzania jodowanych związków prowadzą do produktów, zawierających toksyczne zanieczyszczenia, produktów mało stabilnych na powietrzu i na świetle, w czasie ich wytwarzania! przechowywania.
Sposób otrzymywania co najmniej jednego jodowanego kwasu tłuszczowego lub co najmniej jednego jodowanego estru kwasu tłuszczowego lub ich jodowanych pochodnych o czystości farmaceutycznej, stabilnego(ych) i pozbawionego(ych) toksycznych zanieczyszczeń, według wynalazku polega na tym, że przeprowadza się reakcję jodku alkalicznego z reagentem alki 1 osililowym w środowisku organicznym, przez co powstaje, w obecności wody, kwas jodowodorowy in situ, reagujący tak z kwasem lub kwasami tłuszczowymi, estrem lub estrami, kwasu(ów) tłuszczowego(ych) lub z ich pochodnymi, że wszystkie podwójne wiązania początkowo obecne w kwasie lub kwasach thiszczowym(ch) lub estrze(ach) kwasu(ów) tłuszczowego(ych) lub ich pochodnych zostająwysycone jodem w ilości jedna cząsteczka kwasu jodowodorowego na podwójne wiązanie.
Korzystnie alkalicznym jodkiem jest jodek sodu, a reagentem alkilosililowym jest halogenek alkilosililowy, najkorzystniej chlorek trimetylosililu lub trimetylchlorosilan.
185 807
Korzystnie środowisko organiczne zawiera acetonitryl.
Korzystnie estry kwasów tłuszczowych stanowią triglicerydy kwasów tłuszczowych, pochodzące od olejów roślinnych, typu oleju rzepakowego, oleju makowego, oleju sojowego, oleju z krokosza, oleju arachidowego, oleju z pestek winogron, oleju słonecznika, oleju lnianego, oleju z kukurydzy, oleju z oliwek, oleju sezamowego, oleju z zarodków zboża, oleju z orzechów kokosowych, oleju palmowego i olejów pochodzenia zwierzęcego.
Drugą korzystną grupę estrów kwasów tłuszczowych stanowią mieszaniny estrów metylowych lub estrów etylowych kwasów tłuszczowych pochodzących od olejów roślinnych, typu oleju rzepakowego, olej u makowego, oleju sojowego, oleju z krokosza, oleju arachidowego, oleju z pestek winogron, oleju słonecznika, oleju lnianego, oleju z kukurydzy, oleju z oliwek, oleju sezamowego, oleju z zarodków zboża, oleju z orzechów kokosowych, oleju palmowego i olejów pochodzenia zwierzęcego, najkorzystniej typu oleju rzepakowego.
Użycie jako surowca do syntezy estrów metylowych kwasów tłuszczowych, pochodzących z oleju rzepakowego, stosowanych jako paliwo biologiczne do silników samochodowych o niskiej cenie kosztu, jest szczególnie interesujące dla wielkiej produkcji leków. Np. z jodowanych estrów metylowych kwasów tłuszczowych, otrzymanych przez oryginalną syntezę z oleju rzepakowego (Brassica campestris) stosowanych jako biologiczne paliwo do silników samochodowych o bardzo niskiej cenie kosztu, można wyprodukować jodowane estry kwasów tłuszczowych o niskim koszcie, pozwalające na przewidywanie masowych kampanii.
Korzystnie jako kwasy tłuszczowe stosuje się kwasy typu kwasu oleinowego, kwasu linolowego, kwasu α-linolenowego, kwasu erukowego, kwasu arachidonowego i kwasu rycynolowego. Przedmiotem wynalazkujest również zastosowanie jodowanego(ych) kwasu lub kwasów tłuszczowego(ych), jodowanego(ych) estru(ów) kwasu(ów) tłuszczowego(ych) lub ich jodowanych pochodnych, otrzymanego(ych) sposobem według wynalazku i nie posiadaj ącego(ych) podwójnych wiązań, do wytwarzania leku, zwłaszcza do wytwarzania leku przeznaczonego do traktowania zapobiegawczego i/lub leczniczego w wypadku wola i stosowanego w stanie czystym lub w połączeniu z odpowiednimi nośnikami w postaci nadaj ącej się do picia lub zj edzenia, zwłaszcza kapsułek żelatynowych lub ampułek.
Kolejnym przedmiotem wynalazkujest zastosowanie produktów otrzymanych sposobem według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia raków przez chemioembolizację, zwłaszcza do wytwarzania wektoru(ów) środków przeciwrakowych, zemulgowanych w wymienionych jodowanym(ych) kwasie(ach) tłuszczowym(ych), j odowanym(ych) estrze(ach) kwasu(ów) tłuszczowego(ych) lub ich jodowanych pochodnych, do lipofilowych komórek guzów.
Produkty te można stosować jako leki w trybie zwykłym lub lokalnie donaczyniowo w leczeniu raków przez chemioembolizację, polegającą na podaniu środka przeciwrakowego zemulgowanego w jodowanych estrach kwasów tłuszczowych, które odgrywająrolę wiektorów do komórek lipofilowych guzów.
Zgodnie z wynalazkiem jest również zastosowanie tych produktów do wytwarzania produktu kontrastowego w radiologii i jako nośnik w chemioembolizacji.
Produkty otrzymane sposobem według wynalazku zapewniają lepszą dyspozycyjność biologiczną i przedłużone działanie lecznicze, ponieważ jod jest przyłączony do trzech kwasów tłuszczowych (kwas oleinowy n-9, kwas linolowy n-6 i kwas α-linolenowy n-3), z których dwa ostatnie są podstawowe, prekursorów trzech głównych dróg metabolicznych lipidów. Aby zapobiec zagrożeniu skażenia wirusowego przez krew (zapaleniu wątroby B i C, HIV) proponuje się podawanie naszego produktu jodowego wyłącznie drogą doustną.
Sposób według wynalazku prowadzi w szczególności do produktu o różnych składnikach, nie wykazujących już żadnego podwójnego wiązania, źródła niestabilności, zwłaszcza w obecności pochodnych utlenialnych i wolnych rodników.
Jodowane estry kwasów tłuszczowych wytworzonych przez powstanie jodohydryn, z udziałem pochodnych alkilosililowych i jodku alkalicznego, otrzymane sposobem według wynalazku, występują w postaci oleistej cieczy, płynnej, jasnożółtej, stabilnej, farmaceutycznie czystej, o względnie niskiej cenie kosztu.
185 807
Powstanie jodohydryn estrów kwasów tłuszczowych może zachodzić zgodnie z następującą reakcją:
CH3CN H2O (1)
NaJ + SiMe3Cl —> NaCl + SiMe3J —> SiMe3OH + HJ —» jodohydryna (1) estry kwasów tłuszczowych albo kwasy tłuszczowe.
Procedura operacyjna np. dla estrów nienasyconych kwasów tłuszczowych jest następująca: do roztworu 107,1 gjodkusoduw550mlacetonitryludodaje się w atmosferze azotu i w temperaturze 0°C, 89,25 ml trimetylochlorosilanu (lub chlorku trimetylosililu). Po całkowitym dodaniu trimetylochlorosilanu, wkrapla się 6,65 ml wody. Następnie dodaje się roztwór 70 g estrów metylowych lub etylowych nienasyconych kwasów tłuszczowych z oleju rzepakowego. Po 24 godzinach reakcji przy mieszaniu, reakcję zatrzymuje się następnie, dodając 700 ml wody. Ekstrakcję prowadzi się przy użyciu eteru. Fazę organiczną przemywa się kilka razy 10% roztworem tiosiarczanu sodu, po czym kilka razy wodą. Suszy się ją nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje eter do temperatury 90°C przy 16 mm Hg (2133 Pa) w celu usunięcia resztek eteru krzemionki. Pozostałość ma barwę brązową. Jodowane estry kwasów tłuszczowych rozpuszczone w eterze, odbarwia się następnie węglem, po czym przesącza przez tlenek glinu w celu usunięcia nadtlenków. Odparowuje się eter i ślady rozpuszczalnika usuwa się przy użyciu pompy łopatkowej. Mieszanina otrzymanych jodowanych estrów kwasów tłuszczowych ma barwę żółto-złotąi wykazuje dobrą płynność. Tę mieszaninę można scharakteryzować przez spektrometrię NMR!H i NMR13C. Ta metoda syntezy jodowanych estrów kwasów tłuszczowych została przeprowadzona na większych ilościach. Można używać inne rozpuszczalniki nie mieszające się z wodą. Nierozpuszczalność chlorku sodu w acetonitrylu pozwala na całkowite przesunięcie reakcji w kierunku tworzenia jodku trimetylosililu. Reakcja ta jest egzotermiczna i umożliwia wytworzenie kwasu j odo wodorowego i wodorotlenku trimetylosililu. Produkt uboczny SiMe3OH usuwa się po reakcji jodohydrynowania przez zwykłe odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i przemycie wodą. Reakcję jodohydrynowania śledzi się wizualnie przez odbarwienie roztworu. Tiosiarczan sodu umożliwia usunięcie jodu obecnego w postaci utlenionej. Dla produktu końcowego żaden sygnał NMR protonu i NMR węgla 13 nie odpowiada układowi etylenowemu. Z drugiej strony żaden produkt rozkładu nie ujawnia się w NMR protonu.
Charakterystyka jodowanych estrów kwasów tłuszczowych z oleju rzepakowego: Magnetyczny rezonans jądrowy protonu (NMR’H) i węgla 13 (NMR13C).
Widmo NMR’H jodowanych estrów kwasów tłuszczowych z oleju rzepakowego pozwala przez porównanie z widmem niejodowanych estrów kwasów tłuszczowych z oleju rzepakowego, na potwierdzenie zniknięcia protonów etylenowych. Pozwala to ponadto na kontrolę nieobecności śladów rozpuszczalnika eteru dietylowego i eteru krzemionki. Poza tym widmo NMR13C umożliwia sprawdzenie zniknięcia atomów węgla z wiązaniem nienasyconym.
Widma NMR!H otrzymane dla kilku produkcji jodowanych estrów etylowych kwasów tłuszczowych z oleju rzepakowego sąjednakowe. Żadne widmo nie ujawnia obecności eteru dietylowego i eteru krzemionki.
• Widmo NMR1 H jodowanych estrów etylowych kwasu tłuszczowego [NMR*H (CDC13) przy 200 MHz]: 0,89 ppm (3H,m,CH3), 1,20-2,00 ppm (m,CH2 z łańcuchów i CH3CH2O), 2,3 ppm (2H,t,CH2-COOEt), 4,2 ppm (m,CHJ,CH2-OOC).
• Widmo NMR13C jodowanych estrów etylowych kwasów tłuszczowych [NMR13C (CDC13) przy 200 MHz]: 14 ppm (CH3 na końcu łańcucha i CH3CH2O), 28-29 ppm (CHJ), 22-24, 30-31,34 ppm (CH2 z łańcuchów), 39-41 ppm (CH2-CHJ), 60 ppm (CH2- O), 173 ppm (COO).
Widmo absorpcyjne w podczerwieni (NaCl) wykazuje następujące pasma charakterystyczne: y(C=O ester) w 1740 cm'1; y(CH nasycony) w 2850 cm-1.
• Widmo NMR1 H jodowanych estrów metylowych kwasów tłuszczowych [NMR*H (CDC13) przy 200 MHz]: 0,89 ppm (3H,m,CH3), 1,25-1,30 ppm (m,CH2 z łańcuchów), 1,60-1,80 ppm (m,CH2), 2,3 ppm (2H,t,CH2-COO), 3,66 ppm (3H,s,CH3-OOC), 4,12 ppm (m,CHJ).
185 807 • Widmo NMRl3C jodowanych estrów metylowych kwasów tłuszczowych [NMR13C (CDC13) przy 200 MHz]: 14 ppm (CH3 na końcu łańcucha), 28-29 ppm (CHJ), 22-24, 31-31 ppm (CH2 z łańcuchów), 38-41 ppm (CH2-CHJ), 51 ppm (CH3-O), 173 ppm (COO).
Stabilność:
Produkty jodowane są zwykle substancjami nietrwałymi i trzeba koniecznie zapewnić stabilność jodowanych estrów kwasów tłuszczowych i/lub jodowanych kwasów tłuszczowych. Badanie stabilności wykonuje się za pomocąΝΜΚ’Η, chromatografii cienkowarstwowej i miareczkowania jodu przyłączonego do estrów kwasów tłuszczowych lub kwasów tłuszczowych.
Widma NMR*H zostały wykonane po 2 miesiącach, 3 miesiącach i 8 miesiącach przechowywania w temperaturze 20-22°C przy zabezpieczeniu od światła. Wszystkie trzy są takie same jak widmo otrzymane w czasie produkcji.
Chromatografia cienkowarstwowa (płytka z żelem krzemionkowym GF 254; faza ruchoma: eter dietylowy/heksan 1/20; badanie w świetle ultrafioletowym o 254 nm, po rozpyleniu 10% m/V roztworu kwasu fosforomolibdenowego R w alkoholu i ogrzaniu płytki w temperaturze 120°C przez 5 minut) daje plamki obserwowane jako identyczne pod względem intensywności i pozycji dla produktu świeżo wytworzonego i produktów przechowywanych w ciągu 8 miesięcy.
Stabilność j odowanych estrów kwasów tłuszczowych z oleju rzepakowego po leczniczym użyciu w terenie:
Mieszanina jodowanych estrów kwasów tłuszczowych z oleju rzepakowego była przedmiotem badań na człowieku w Afryce, w strefie wola endemicznego. Podczas tego badania jodowane estry poddano skrajnym warunkom (transport, wystawienie przez kilka godzin na światło i temperatury rzędu 45°C). W końcu dwóch tygodni badań zanalizowano jodowane estry kwasów tłuszczowych: widmo NMR*H okazało się takie samo jak widmo oleju świeżo syntetyzowanego, chromatografia cienkowarstwowa dała takie same plamki jak dla świeżo zsyntetyzowanych jodowanych estrów kwasów tłuszczowych, i nie ujawnił się żaden produkt rozkładu.
Próba tolerancji u szczura:
Przed podaniem mieszaniny jodowanych estrów kwasów tłuszczowych z oleju rzepakowego chorym z wolem, przeprowadzono próbę tolerancji mieszaniny jodowanych estrów u dorosłych szczurów płci męskiej po około 300 g. Każdą grupę testową tworzyło 5 szczurów, z których każdy otrzymał przez podanie doustne 0,5 ml mieszaniny jodowanych estrów kwasów tłuszczowych z oleju rzepakowego.
Szczury pozostały pod obserwacją. Po tygodniu zachowanie i stan ogólny szczurów z każdej grupy były normalne i takie same jak u szczurów w grupie kontrolnej.
185 807
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (15)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób otrzymywania co najmniej jednego jodowanego kwasu tłuszczowego lub co najmniej jednego jodowanego estru kwasu tłuszczowego lub ich jodowanych pochodnych o czystości farmaceutycznej, stabilnego(ych) i pozbawionego(ych) toksycznych zanieczyszczeń, znamienny tym, że przeprowadza się reakcję jodku alkalicznego z reagentem alkilosililowym w środowisku organicznym, przez co powstaje, w obecności wody, kwas j odo wodorowy in situ, reagujący tak z kwasem lub kwasami tłuszczowymi, estrem lub estrami kwasu(ów) tłuszczowego(ych) lub z ich pochodnymi, że wszystkie podwójne wiązania początkowo obecne w kwasie lub kwasach tłuszczowym(ch) lub estrze(ach) kwasu(ów) tłuszczowego(ych) lub ich pochodnych zostają wy sycone jodem w ilości jedna cząsteczka kwasu j odo wodorowego na podwójne wiązanie.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że alkalicznym jodkiem jest jodek sodu.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reagentem alkilosililowym jest halogenek alkilosililowy.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że halogenkiem alkilosililowym jest chlorek trimetylosililu lub trimetylchlorosilan.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że środowisko organiczne zawiera acetonitryl.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ester lub estry kwasu(ów) tłuszczowego(ych) stanowi(ą) trigliceryd(y) kwasów tłuszczowych, pochodzące z oleju(ów) roślinnego(ych), wybranego(ych) z grupy utworzonej przez olej rzepakowy, olej makowy, olej sojowy, olej z krokosza, olej arachidowy, olej z pestek winogron, olej ze słonecznika, olej lniany, olej z kukurydzy, olej z oliwek, olej sezamowy, olej z zarodków zboża, olej z orzechów kokosowych, olej palmowy i oleje pochodzenia zwierzęcego.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ester lub estry kwasu(ów) tłuszczowego(ych) stanowi(ą) ester metylowy lub estry metylowe kwasu(ów) thiszczowego(ych), pochodzące z oleju(ów) roślinnego(ych), wybranego(ych) z grupy utworzonej przez olej rzepakowy, olej makowy, olej sojowy, olej z krokosza, olej arachidowy, olej z pestek winogron, olej ze słonecznika, olej lniany, olej z kukurydzy, olej z oliwek, olej sezamowy, olej z zarodków zboża, olej z orzechów kokosowych, olej palmowy i oleje pochodzenia zwierzęcego.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że ester lub estry kwasu(ów) tłuszczowego(ych) stanowi(ą) ester metylowy lub estry metylowe kwasu(ów) tłuszczowego(ych), pochodzące z oleju rzepakowego.
- 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ester lub estry kwasu(ów) thiszczowego(ych) stanowi(ą) ester etylowy lub estry etylowe kwasu(ów) tłuszczowego(ych), pochodzące z oleju(ów) roślinnego(ych), wybranego(ych) z grupy utworzonej przez olej rzepakowy, olej makowy, olej sojowy, olej z krokosza, olej arachidowy, olej z pestek winogron, olej ze słonecznika, olej lniany, olej z kukurydzy, olej z oliwek, olej sezamowy, olej z zarodków zboża, olej z orzechów kokosowych, olej palmowy i oleje pochodzenia zwierzęcego.
- 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kwas(y) tłuszczowy(e) jest/są wybrany(e) z grupy utworzonej przez kwas oleinowy, kwas linolowy, kwas α-linolenowy, kwas erukowy, kwas arachidonowy i kwas rycynolowy.
- 11. Zastosowaniejodowanego(ych) kwasu lub kwasów tłuszczowego(ych), jodowanego(ych) estru(ów) kwasu(ów) tłuszczowego(ych) lub ich jodowanych pochodnych, otrzymanego(ych)185 807 sposobem określonym w zastrz. 1-1 Ginie posiadaj ącego(ych) podwójnych wiązań, do wytwarzania leku.
- 12. Zastosowanie według zastrz. 11, do wytwarzania leku przeznaczonego do traktowania zapobiegawczego i/lub leczniczego w wypadku wola i stosowanego w stanie czystym lub w połączeniu z odpowiednimi nośnikami w postaci nadającej się do picia lub zjedzenia, zwłaszcza kapsułek żelatynowych lub ampułek.
- 13. Zastosowanie jodowanego(ych) kwasu lub kwasów tłuszczowego(ych), jodowanego(ych) estru(ów) kwasu(ów) tłuszczowego(ych) lub ich jodowanych pochodnych otrzymanego(ych) sposobem określonym w zastrz. 1-10, do wytwarzania leku do leczenia raków przez chemioembolizację.
- 14. Zastosowanie według zastrz. 13, do wytwarzania wektoru(ów) środków przeciwrakowych, zemulgowanych w wymienionych j odowanym(ych) kwasie(ach) tłuszczowym(ych), jodowanym(ych) estrze(ach) kwasu(ów) tłuszczowego(ych) lub ich jodowanych pochodnych, do lipofilowych komórek guzów.
- 15. Zastosowanie jodowanego(ych) kwasu lub kwasów tłuszczowego(ych), jodowanego(ych) estru(ów) kwasu(ów) tłuszczowego(ych) lub ich jodowanych pochodnych, otrzymanego(ych) sposobem określonym w zastrz. 1-10, do wytwarzania produktu kontrastowego.* * *
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9508582A FR2736549B1 (fr) | 1995-07-11 | 1995-07-11 | Esters d'acides gras iodes, acides gras iodes et leurs derives, obtenus par iodohydrination faisant intervenir des derives alkylsilyles avec des iodures alcalins et leurs activites pharmacologiques |
| PCT/FR1996/001075 WO1997003038A1 (fr) | 1995-07-11 | 1996-07-10 | Esters d'acides gras iodes, acides gras iodes et leurs derives, obtenus par iodohydrination, faisant intervenir des derives alkylsilyles avec des iodures alcalins et leurs activites pharmacologiques |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL324383A1 PL324383A1 (en) | 1998-05-25 |
| PL185807B1 true PL185807B1 (pl) | 2003-08-29 |
Family
ID=9481022
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96324383A PL185807B1 (pl) | 1995-07-11 | 1996-07-10 | Sposób otrzymywania jodowanego kwasu tłuszczowegoSposób otrzymywania jodowanego kwasu tłuszczowegolub jodowanego estru kwasu tłuszczowego lub ich jolub jodowanego estru kwasu tłuszczowego lub ich jodowanych pochodnych oraz ich zastosowanie do wytwadowanych pochodnych oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków i do wytwarzania produktu kontrastowerzania leków i do wytwarzania produktu kontrastowegogo |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6124357A (pl) |
| EP (1) | EP0840720B1 (pl) |
| CN (1) | CN1077880C (pl) |
| AP (1) | AP874A (pl) |
| AT (1) | ATE249414T1 (pl) |
| AU (1) | AU6523496A (pl) |
| BG (1) | BG63802B1 (pl) |
| BR (1) | BR9609610A (pl) |
| DE (1) | DE69629928T2 (pl) |
| EA (1) | EA001719B1 (pl) |
| FR (1) | FR2736549B1 (pl) |
| GE (1) | GEP20002238B (pl) |
| HU (1) | HUP9901340A3 (pl) |
| IN (1) | IN185195B (pl) |
| MA (1) | MA23935A1 (pl) |
| OA (1) | OA10650A (pl) |
| PL (1) | PL185807B1 (pl) |
| RO (1) | RO120337B1 (pl) |
| TR (1) | TR199800031T1 (pl) |
| UA (1) | UA56142C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997003038A1 (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6426367B1 (en) * | 1999-09-09 | 2002-07-30 | Efa Sciences Llc | Methods for selectively occluding blood supplies to neoplasias |
| FR2891461B1 (fr) * | 2005-09-30 | 2010-09-03 | Jacques Theron | Preparation medicamenteuse visqueuse injectable comprenant de l'ethanol et un compose liposoluble opaque aux rayons x. |
| CN101245007B (zh) * | 2008-03-13 | 2011-03-23 | 武汉工程大学 | 一种稳定的碘化植物油脂肪酸乙酯的制备方法 |
| FR2976491B1 (fr) * | 2011-06-14 | 2015-07-10 | R I P H | Esters d'acides gras iodes contenant au minimum 50 pour cent d'esters d'acide monoiodo stearique ou derives sous forme de capsule molle ou de gelule, utile lors d'un accident nucleaire. |
| CN107287029B (zh) * | 2016-05-30 | 2021-04-06 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种碘化植物油脂肪酸乙酯的制备方法 |
| CN109251144B (zh) * | 2017-07-12 | 2021-06-18 | 财团法人食品工业发展研究所 | 碘化脂肪酸乙酯的制备方法 |
| CN109251142A (zh) * | 2017-07-12 | 2019-01-22 | 财团法人食品工业发展研究所 | 碘化脂肪酸乙酯的制备方法 |
| CA3072282A1 (en) | 2017-08-07 | 2019-02-14 | Laurent VINET | Nanoemulsion of iodinated fatty acids for ct imaging |
| CN110387286A (zh) * | 2018-04-18 | 2019-10-29 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种碘化植物油脂肪酸乙酯的制备方法 |
| CN109438240B (zh) * | 2018-09-10 | 2022-05-03 | 季珉 | 一种稳定的碘化亚油酸酯的制备方法 |
| CN114606055B (zh) * | 2020-12-08 | 2024-02-13 | 成都西岭源药业有限公司 | 一种去除碘化植物油脂肪酸乙酯中结合不稳定的碘的方法 |
| US20240336552A1 (en) * | 2021-08-02 | 2024-10-10 | Microvention, Inc. | Compounds |
| PL245039B1 (pl) * | 2022-02-15 | 2024-04-22 | Centrum Badan I Rozwoju Tech Dla Przemyslu Spolka Akcyjna | Świeca bioaktywna oraz sposób wytwarzania świecy bioaktywnej. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53119817A (en) * | 1977-03-26 | 1978-10-19 | Sinloihi Co Ltd | Glycerilltri*22iodoohexadecanoate* and process for preparing same |
| DE3513323A1 (de) * | 1985-04-13 | 1986-10-23 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Stabilisierte iodfette und verfahren zu deren herstellung |
-
1995
- 1995-07-11 FR FR9508582A patent/FR2736549B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-07-10 DE DE69629928T patent/DE69629928T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-10 AT AT96924964T patent/ATE249414T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-10 PL PL96324383A patent/PL185807B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-07-10 AU AU65234/96A patent/AU6523496A/en not_active Abandoned
- 1996-07-10 US US08/981,931 patent/US6124357A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-10 WO PCT/FR1996/001075 patent/WO1997003038A1/fr active IP Right Grant
- 1996-07-10 AP APAP/P/1998/001180A patent/AP874A/en active
- 1996-07-10 EA EA199800120A patent/EA001719B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-10 GE GEAP19964133A patent/GEP20002238B/en unknown
- 1996-07-10 RO RO98-00028A patent/RO120337B1/ro unknown
- 1996-07-10 BR BR9609610-1A patent/BR9609610A/pt active Search and Examination
- 1996-07-10 EP EP96924964A patent/EP0840720B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-10 HU HU9901340A patent/HUP9901340A3/hu unknown
- 1996-07-10 TR TR1998/00031T patent/TR199800031T1/xx unknown
- 1996-07-11 MA MA24310A patent/MA23935A1/fr unknown
- 1996-07-11 CN CN96107188A patent/CN1077880C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-11 IN IN1552DE1996 patent/IN185195B/en unknown
- 1996-10-07 UA UA98020668A patent/UA56142C2/uk unknown
-
1998
- 1998-01-09 OA OA9800001A patent/OA10650A/fr unknown
- 1998-02-05 BG BG102234A patent/BG63802B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1997003038A1 (fr) | 1997-01-30 |
| ATE249414T1 (de) | 2003-09-15 |
| DE69629928D1 (de) | 2003-10-16 |
| EA001719B1 (ru) | 2001-08-27 |
| BG63802B1 (bg) | 2003-01-31 |
| FR2736549A1 (fr) | 1997-01-17 |
| EP0840720B1 (fr) | 2003-09-10 |
| US6124357A (en) | 2000-09-26 |
| HUP9901340A2 (hu) | 1999-09-28 |
| FR2736549B1 (fr) | 1997-10-10 |
| DE69629928T2 (de) | 2004-07-22 |
| CN1077880C (zh) | 2002-01-16 |
| AU6523496A (en) | 1997-02-10 |
| AP874A (en) | 2000-09-13 |
| OA10650A (fr) | 2002-09-18 |
| MA23935A1 (fr) | 1997-04-01 |
| HUP9901340A3 (en) | 1999-11-29 |
| IN185195B (pl) | 2000-12-02 |
| EA199800120A1 (ru) | 1998-10-29 |
| RO120337B1 (ro) | 2005-12-30 |
| GEP20002238B (en) | 2000-09-25 |
| EP0840720A1 (fr) | 1998-05-13 |
| MX9800322A (es) | 1998-09-30 |
| UA56142C2 (uk) | 2003-05-15 |
| BG102234A (en) | 1998-09-30 |
| TR199800031T1 (xx) | 1998-05-21 |
| CN1143067A (zh) | 1997-02-19 |
| PL324383A1 (en) | 1998-05-25 |
| BR9609610A (pt) | 2002-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zhao et al. | Design, synthesis and biological evaluation of brain targeting l-ascorbic acid prodrugs of ibuprofen with “lock-in” function | |
| JP5198858B2 (ja) | 腸内投与のための担体 | |
| PL185807B1 (pl) | Sposób otrzymywania jodowanego kwasu tłuszczowegoSposób otrzymywania jodowanego kwasu tłuszczowegolub jodowanego estru kwasu tłuszczowego lub ich jolub jodowanego estru kwasu tłuszczowego lub ich jodowanych pochodnych oraz ich zastosowanie do wytwadowanych pochodnych oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków i do wytwarzania produktu kontrastowerzania leków i do wytwarzania produktu kontrastowegogo | |
| DE69429513T2 (de) | Polyphenolderivatzusammensetzungen und deren herstellung | |
| CZ341497A3 (cs) | 1,3-Propandiolové deriváty jako biologicky účinné sloučeniny | |
| CA2173147C (en) | Anti-obesity agent | |
| JP3036881B2 (ja) | ビロバリデ誘導体、この用途及びこれを含有する薬剤組成物 | |
| EP1597199B1 (en) | Therapeutic malonic acid/acetic acid c60 tri-adducts of buckminsterfullerene and methods related thereto | |
| TWI284038B (en) | Polyhydroxylated benzene-containing compounds | |
| UA61884C2 (en) | 1,3-propane diol derivatives as biologically active compounds | |
| IT201900007326A1 (it) | Composizioni comprendenti acidi grassi cetilati e loro uso nel trattamento di artriti e stati infiammatori articolari | |
| US20230115711A1 (en) | MICROMOLECULE PI4KIIIalpha INHIBITOR COMPOSITION, PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF | |
| DE69711633T2 (de) | Stabile derivate von ubiquinol, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische anwendung | |
| CN100364970C (zh) | 光化学合成维生素d2的制备方法 | |
| MXPA98000322A (en) | Esters of iodine fatty acids, iodine fatty acids and derivatives thereof, produced by iodohidrination using alkilsililated derivatives and alkaline iodues, and their activities farmacologi | |
| US20060178521A1 (en) | Process for preparing conjugated linoleic acid | |
| OA20568A (en) | Micromolecule PI4Klllα inhibitor composition, preparation method therefor and use thereof. | |
| KR0169577B1 (ko) | 알파-글리코실-엘-아스코르브산을 함유시킨 감수성 질환용 의약 | |
| TW546138B (en) | Compounds with 1,3-propane diol linked structure and 1,3-propane diol derivatives | |
| DE2734808C2 (de) | Arzneimittel zur Behandlung von Polyarthritis | |
| CN114126602A (zh) | 用于治疗胃粘膜、糖尿病和高血糖水平的包含十六烷化脂肪酸的组合物 | |
| DE1643508C3 (de) | Kohlensäureester der Salicylsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| IT201900007311A1 (it) | Procedimento per la preparazione di una composizione comprendente acidi grassi cetilati | |
| CN118084653A (zh) | 适合医药应用的高纯度壬二酸及其绿色合成方法 | |
| JPS5942653B2 (ja) | 胆石溶解剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130710 |