UA56142C2

UA56142C2 - Йодована жирна кислота або естер йодованої жирної кислоти, або їх йодовані похідні, спосіб їх одержання

Info

Publication number: UA56142C2
Application number: UA98020668A
Authority: UA
Inventors: Луї Жен; Ів Інгенблек
Original assignee: Луї Жен; Ів Інгенблек
Priority date: 1995-07-11
Filing date: 1996-10-07
Publication date: 2003-05-15
Also published as: WO1997003038A1; ATE249414T1; DE69629928D1; EA001719B1; BG63802B1; FR2736549A1; EP0840720B1; PL185807B1; US6124357A; HUP9901340A2; FR2736549B1; DE69629928T2; CN1077880C; AU6523496A; AP874A; OA10650A; MA23935A1; HUP9901340A3; IN185195B; EA199800120A1

Abstract

Йодовані естери жирних кислот, йодовані жирні кислоти та їх похідні, які є стабільними і які застосовують у фармацевтичних композиціях, отримують гідройодуванням, що включає реагування в органічному середовищі алкілсилілованих похідних типу триметилсилілхлориду або триметилхлорсилану з йодидом лужного металу типу йодиду натрію, з подальшим утворенням in situ під дією води йодоводневої кислоти, яка реагує, наприклад з естерами жирних кислот і, зокрема, з метиловими естерами жирних кислот, отриманих з рапсового масла, що рекомендовано як біологічне паливо для двигунів внутрішнього згоряння. Одержаний продукт має низьку вартість, може використовуватись у терапії, зокрема для лікування зобу, викликаного нестачею йоду.

Description

Опис винаходу

Винахід відноситься до естерів йодованих жирних кислот, що використовують при лікуванні ендемічного зобу, 9 та йодованим жирним окислотам і їх похідним, отриманим гідроодуванням, що включає введення алкілсилілованих похідних разом з іодидами лужних металів, і фармацевтичним композиціям, що їх містять, їх також можна використовувати як контастні речовини в радіології і як транспортний засіб для хеміоемболізації.

Ендемічний зоб, який є по суті однією з найбільш серйозних проблем, з якою стикається Всесвітня

Організація Охорони здоров'я (ВООЗ), є захворюванням дефициту йоду. Згідно з офіційними звітами ВООЗ, 1 мільярд людей, іншими словами, біля 2095 усього світового населення, відчуває недолік йоду, головним чином в країнах, що розвиваються ( Неїге! В.5., РоМйег В.)., Ошцрегд Е.М. Порушення, викликані дефіцитом йоду: природа, патогенез і епідеміологія. МуогЯа Кем. Миїг. Оіеї, 62 : 59-119 (1990)). Майже для всіх цих країн у тій чи інший мірі характерне широке поширення цього явища. У найбільш сильно уражених регіонах до 8090 людей можуть страждати від дисфункції щитовидної залози: це підтверджується появою непривабливої 12 гіпертрофії залози, яка може занавати повторного гіпертиреоїдизму, що супроводжується неврологічними. П проблемами. Юні дівчата і жінки дітородного віку скаладають групи ризику і можуть дати потомство з високою часткою, що досягає 1095 новонароджених, страждаючих від незворотнього розумового розладу, відомого як ендемічний кретинізм, який розглядають як найбільш загрозливе медичне і соціальне ускладнення.

Загальноприйнято, що нестача надходження йоду є первинною і домінуючою причиною цією біди, пов'язаною з харчуванням. Отже, геологічна природа і географічне навколишнє середовище є головними чинниками, що визначають ситуацію, хоч деяким відповідне лікування передбачає введення населенню, схильному до дефіциту, додаткових кількостей йоду для покриття фізіологічних потреб.

Теоретично ця мета легко досяжна. Однак, досвід кількох останніх десятиріч показав, що традиційні засоби, що використовують для додаткового вживання йоду (питна вода, столова сіль, мука), стикаються в с (суб)тропічних регіонах з перешкодами поширенню, пов'язаними з транспортуванням, зберіганням і умовами Ге) споживання. Дійсно, йод застосовують у вигляді йодиду натрію чи калію, або йодату, що вивільняє галоген у жировій тканині у формі, що не зберігається. Таким чином, необхідно поглинати таку форму транспортування йоду кожний день протягом багатьох років. Користь за рахунок харчування є нерегулярною і повільною, і ця форма додаткового надходження не дозволяє подолати критичні проблеми, з якими стикаються в регіонах с широкого поширення. «І

Існує також йодоване масло, яке характеризують пролонгованою дією, відоме як І іріодо! ( (ЗосієЇе

Спцегрей), яке, будучи введеним один раз у рік у вигляді оральної або парентеральної дози, виявляє антизобову -- профілактичну і терапевтичну дію. Це йодоване масло, створене спочатку як контрастний продукт в радіології, Ге) виділяють з рідкісного і відносно дорогого макового масла (5отпіїег рарамегит). Хоча гарна толерантність і 3о цілющі властивості І іродої! відомі досить довго, цей продукт через свою відносно високу вартість по відношенню о до величезних потреб третього світу, не завоював визнання як інструмент при масовому викорінюванні даної проблеми.

Наш винахід призначений для подолання цієї перешкоди: запропоновано нові йодовані ліки, що виявляють « терапевтичні властивості, які отримують з естерів йодованих жирних кислот або іодованих жирних кислот та їх З похідних, які є фармацевтичне чистими, стабільними, вільними від токсичних домішок, повністю йодованими, без с подвійних зв'язків, і які отримують дією алкілсилілованого реагенту і йодиду лужного металу на естери жирних з» кислот або жирні кислоти.

Наприклад, можливо виробляти естери іодованих жирних кислот з низькою вартістю, що дозволить провести масові кампанії, з іосдованих метилових естерів жирних кислот, отриманих первинним синтезом з рапсового 42 масла (Вгазвіса сатрезігів), яке використовують як біологічне паливо дуже низької вартості в моторах машин. і-й Цей новий продукт відрізняється високою біодоступністю і надає терапевтичного ефекту, оскільки йод

Ге») пов'язаний з трьома жирними кислотами (олеїновою кислотою п-9, лінолевою кислотою п-6б та о-ліноленовою з кислотою п-3), з яких дві останні є незамінними жирними кислотами і являють собою попередники трьох головних метаболічних шляхів жирних кислот. Наш йодований продукт запропоновано виключно для орального т» 50 введення, щоб запобігти ризику вірусного зараження крові (гепатити В і С, ВІЛ).

Для перетворення ненасичених жирних кислот або естерів ненасичених жирних кислот в йодовані насичені о похідні описано декілька способів. Олеїнову кислоту можна піддати гідробромуванню з подальшим нуклеофільньм заміщенням за допомогою йодиду калію після дії бромоводневой кислоти (.Р. І апе і Н.МУ/.Неїпе:

Оп сусіїс Іпіегтедіагев іп Зирзійшіоп Кеасійопв. (Те АЇїКаїїпе Нуагоїувіз ої Боте АЇірНаїіїс Вготоасіав. (До 99 циклічних інтермедіатів у реакціях заміщення. (Лужний гідроліз деяких аліфатичних бромкислот) У.Ат.Спет.5ос.,

ГФ) 1951, 73,0 1348-1350). Оливкове масло, охолоджене до точки затвердження, безпосередньо насичують т іодоводневою кислотою. У цьому аспекті були розглянуті і інші жирні кислоти (А.«зцеїрегі, А.Сіраца, с.тПу,

К. Чоивззої, М. Го ії М. Сспцебрегі; Мопоіодозіеагаїе аеПуіє. Ргерагайоп еї сагасіеге апаїуїїдцез (Етиловий ефір моноіодстеарату. Отримання і аналітичні характеристики); Апп.Рпагт., Ег., 1965, 23, У 11, 663-671). 60 Безпосереднє йодування йодоводневою кислотою також здійснюють з використанням таких дегідратуючих речовин як поліфосфатні кислоти, пентаоксид фосфору (М/У.Кипп, Н.Нагіпег, Р.Зспіпаег, І.Запапег і К. Негіпо;

Патент Німеччини Р 35 13 322.6/3 07С 69/62, 1985). Гідрооду-вання також може бути виконане іодом у присутності оксиду алюмінію, що генерує йодоводневу кислоту (І.0.5іемагі, ЮО.згау, К.М.Раодпі і сз.М/.КабаїКа; А сопмепіепі Меїйод їТог (Ше адайоп ої Ні юю ипзайшгаївй Нуйдгосагропе ивіпд (12 оп А!І20з (Зручний спосіб бо приєднання НІ до ненасичених вуглеводнів з використанням (12 на АІ203); ( Теігапедгоп І ей., 1987, Мої.28, Мо

39, 4497-4498). Гідродуваня також здійснювали, використовуючи бор-М, М-дієтил-амінний комплекс, що включає трийодид бору (Сп.Кізпап Кеадау і М. Регіазату; А пем/ зітріе ргоседиге їог (Ше депегайоп апа адайоп ої НІ Юю аїКепез апа аїЇКупез ивіпуд ВіІз:М, М-аіе(пуїіапіїйпе сотріех апа асеїйс асіа (Новий простий спосіб генерації і приєднання НІ до алкенів і алкінів з використанням ВІ 3-М, М-діетиланілінового комплексу і оцтової кислоти); Тейгапедгоп Гей, 1990, МоїЇ.31, Мо 13, 1919-1920 ). Також може бути розглянуте гідроіодуваня іодидом калію в ортофосфатній кислоті (Огдапіс Зупіпевзів, Мої!.9, 66).

Також відомий японський патент ОР-А-53119817, в якому розкрито синтез гліцериду три-(2-іодогексадеканоата) у дві стадії. На першій стадії хлорид 2-бромпальмітоїла реагує з гліцерином в 70 безводному розчиннику бензол/пірідин, даючи після очищення глицерид три-(2-бромгексадеканоата) з виходом 3695. Цей продукт далі реагує з Ма! в ацетоні, даючи після обробки Ма»52Оз, очищення, сушки тощо глицерид три(2-іодогексадеканоату) з виходом 7490.

Як вказано, крім іншого, в патенті Німеччини Мо СО7 Сб69/62/Р. 3513 323.8 від 13.04.1985, що належить МУ.Кийп і інш., способи отримання іодованих сполук ведуть до продуктів, що містять токсичні домішки, продуктів, які є нестабільними при дії повітря і світла в процесі отримання і зберігання. Наш спосіб отримання веде, зокрема, до продукту, для якого характерні різні складові, позбавленому подвійних зв'язків, які є причиною нестабільності, зокрема, у присутності окиснюючих похідних і вільних радикалів.

Йодовані естери жирних кислот згідно з винаходом, отримані гідрооюдуванням, що включає утворення субстрату алкілсилілованих похідних і йодиду лужного металу, являють собою фармацевтичне чисті, стабільні, блідо-жовті тікучі маслянисті рідини, що мають відносно низьку вартість. Естери жирних кислот, що використовують, для отримання іодованих похідних, що включають алкілсиліловану сполуку і йодид лужного металу, можуть бути, наприклад, тригліцеридами жирних кислот, що походять з рослинних масел типу рапсового, макового, соєвого, масла сафлора красильного, арахісового, масла з виноградної макухи, соняшникової олії, льняного, кукурудзяного, оливкового, кунжутного, масла з проростков пшениці, кокосового і сч г пальмового масла або з масел тваринного походження.

Естери жирних кислот, які використовують, також можуть бути сумішшю метилових або етилових естерів і) жирних кислот, що походять з рослинних масел типу рапсового, макового, соєвого, масла сафлора красильного, арахісового, масла з виноградних кісточок, соняшникової олії, кукурудзяного а, оливкового, кунжутного, масла з проростков пшениці, кокосового і пальмового масла або з масел тваринного походження. с зо Для крупномасштабного виробництва особливий інтерес являє використання як сировини метилових естерів жирних кислот, що походять з рапсового масла, яке використовують як біологічне паливо низької вартості для - моторів машин. В якості початкових субстратів також можна використовувати жирні кислоти типу олеїнової, «- лінолевої, о-ліноленової, еруцинової, арахідонової і рициноолеїінової).

Процес отримання естерів іодованих жирних кислот або іодованих жирних кислот включає реакцію йодиду ее,

Зз5 лужного металу з алкілсилілованим галогенідом в органічному середовищі, що призводить іп зі у присутності (У води до утворення йодоводневої кислоти, що реагує з естером(ами) жирної кислоти або з жирною кислотою.

Для отримання іодованих естерів жирних кислот або іодованих жирних кислот, наприклад, йодид натрію, вводять у реакцію з триметилсилілхлоридом або триметилхлорсиланом в ацетонітрилі з подальшою дією води і додаванням або естерів ненасичених жирних кислот або ненасичених жирних кислот. «

Йодгідрування естерів жирних кислот може бути проведено реакцією: 8 с Ма вімезсі-сМ УМасіч вімаі-29 звімезонНаЯНІ--Я у йодгидрин з» (1) - естери жирних кислот або жирні кислоти.

Спосіб проведення процесу, наприклад, для естерів ненасичених жирних кислот полягає: 89,25мМл триметилхлорсилану (або триметилсилілхлориду) додають до розчину 107,1 г йодиду натрію в 55Омл ацетонітрилу в атмосфері азоту і після повного додавання триметилхлорсилана при 07"С додають по краплях о 6,б65мл води. Потім додають розчин 70г метилових або етилових естерів ненасичених жирних кислот з рапсового б масла. Після 24 часів перемішування реакційної маси реакцію зупиняють 70О0мл води. Суміш екстрагують, використовуючи етер. Органічну фазу промивають кілька разів 1095 розчином тіосульфату натрію, потім кілька - разів водою. Висушують над безводним сульфатом натрію і випарюють етер при температурі 902С і 16бмм рт.ст. ї» 20 (2133 Ра) для того, щоб видалити залишки силілового естеру. Залишок має коричневий колір. Йодовані естери жирних кислот розчиняють в етері і далі знебарвлюють над вугіллям, потім фільтрують через оксид алюминію із для видалення пероксидів. Етер випарюють і сліди розчинника видаляють з використанням масляного насоса.

Отримана суміш іодованих естерів жирних кислот має золотистожовтий колір і гарну тікучість. Суміш може бути ідентифікована способом спектрометрії ЯМР "Н або ЯМР 7ЗС. Цей спосіб синтезу іодованих естрів жирних 99 кислот здійснювали на великих кількостях. Можуть бути використані інші розчинники, що не змішуються з водою.

ГФ) Нерозчинність хлориду натрію в ацетонітрилі дозволяє провести повне заміщення у реакції що веде до т утворення триметилсиліліодиду. Ця реакція екзотермічна і дозволяє генерувати йодоводневу кислоту і гідроксилований триметилсиліл. Вторинний продукт ЗімМезОнН елімінують після реакції гідроїодування простим випарюваням при зниженому тиску їі промивкою водою. Обезбарвлення розчину візуально йде слідом за 60 реакцією гідроїодування. Тіосульфат натрію дозволяє елімінувати йод, присутній в окисненій формі. Кінцевий продукт є вільним від етиленових зв'язків, як на це вказує відсутність якого-небудь сигналу в протонному спектрі ЯМР "Н і сигнала "С. З іншого боку, в протонному спектрі ЯМР не спостерігають продукту розпаду.

Характеристики естерів іодованих жирних кислот рапсового масла: Ядерний магнітний резонанс на протонах 65 (ЯМР "Н) і ядрах карбону 13 (ЯМР. 73С). Спектр ЯМР "Н йодованих жирних кислот рапсового масла дозволяє контролювати відсутність етиленових протонів у порівнянні зі спектром нейодованих естерів жирних кислот рапсового масла. Більш того, він дозволяє контролювати відсутність слідів розчинника, діетилового етеру і силілового естеру. Крім того, спектр ЯМР Зб дозволяє контролювати відсутність атомів карбону при ненасичених подвійних зв'язках.

Спектри ЯМР "Н, отримані для кількох одержаних порцій іодованих етилових естерів жирних кислот рапсового масла, ідентичні. Спектри не показують присутність діетилового етеру або силілового естеру.

ЯМР "Н спектр етилових естерів йодованих жирних кислот |ЯМР "Н (СОСІз), 200МГці: 0,89ч/м (ЗН, м, СН»), 1,20 - 2,0Оч/м (м, СН» ланцюгів та СНЗУСН»О), 2,Зч/м (2Н, т, СН»-СООЕУ), 4.2ч/м (м, СНІ, СНЬ-ООС).

ЯМР 7ЗС спектр етилових естерів йодованих жирних кислот |ЯМР. 7ЗС (СОСІв), 200МГці: 14ч/м (СН»кінці 70 ланцюга та СНЗУСНЬОС), 28 - 29ч/м (СНІ), 22 - 24, 30 - 31, ч/м (СН» ланцюгів), 39 - 41ч/м (СНо-СНІ) боч/м (СН»-О), 173ч/м (СОО).

Спектр інфрачервоного поглинання (масі) мав наступні характеристичні смуги поглинання: у (С-0О естерна) при 1740см"!; у (насичений СН) при 2850см'; у (насичений СН) при 2950см".

ЯМР "Н-спектр метилових естерів йодованих жирних кислот |ЯМР "Н (СОСІз), 200МГці: 0,89ч/м (ЗН, м,

СНУ), 1,25 - 1,30ч/м (м, СН» ланцюгів), 1,60 - 1,80ч/м (м, СН»), 2,3ч/м (2Н, т, СН»-СОО), 3.6бч/м (ЗН, с, СНі-ООС), 4,12ч/м (м, СНІ).

ЯМР "Н-спектр етилових естерів йодованих жирних кислот |ЯМР. "С (СОСІз), 200МГЦці: 14ч/м (СНзкінці ланцюга), 28 - 29ч/м (СНІ), 22 - 24, 31 - З4ч/м (СНоланцюгів), 38 - 41ч/м (СНо-СНІ), 51ч/м (СНі-О), 173ч/м (СОО).

Стабільність: оскільки більшість іодованих продуктів звичайно являє собою нестабільні сполуки, було необхідно проконтролювати стабільність іодованих естерів жирних кислот та/(або іодованих жирних кислот.

Стабільність досліджували методом ЯМР тн, тонкошаровою хроматографією і кількісним аналізом на йод, поєднаний з естерами жирних кислот або з жирними кислотами.

ЯМР "Н-спектри реєстрували після 2, З і 8 місяців зберігання при температурі 20 - 227С, захищеними від с світла. Ці три спектри були ідентичні спектру, отриманому при синтезі. Тонкошарова хроматографія о (силікагелева пластина СЕ 254; рухома фаза: діетиловий естер/гексан 1:20 - вияв в ультрафіолетовому світлі при 254нм і після атомізації 1095 (т//) розчином фосформолібденової кислоти К у спирті і нагрівання пластини при 1207"С протягом 5 хвилин) виявляє плями, ідентичні як по інтенсивності, так і по положенню, як для свіжоприготованих продуктів, так і для продуктів, які зберігалися протягом 8 місяців. с

Стабільність йодованих естерів жирних кислот рапсового масла після терапевтичного використання в « польових умовах: суміш іодованих естерів жирних кислот рапсового масла використовували для лікування людей, що проживають в регіоні розповсюдження ендемічного зобу а Африці. Під час цих обстежень, йодовані «- естери зазнавали екстремальних умов оточуючого середовища (транспортування, витримка на світлі протягом «со декількох годин при температурі приблизно 45"С). Після двох тижнів досліджень йодовані естери жирних кислот були проаналізовані: при цьому встановлено, що ЯМР "Н-спектр ідентичний спектру свіжосинтезованого масла, о і плями при тонкошаровій хроматографії ідентичні плямам для свіжоприготованих естерів жирних кислот, продуктів розпаду не виявлено.

Тест толерантності на пацюках: перед введенням суміші йодованих естерів жирних кислот рапсового масла « схильним до зобу людям толерантність суміші іодованих естерів була оцінена на дорослих самцях пацюків, вагою біля З00г. Кожна тестуєма група складалася з 5 пацюків, яким орально вводили 0,5мл суміші іодованих З с естерів жирних кислот рапсового масла. Пацюків тримали під спостереженням. Після одного тижня поведінка і "з загальний стан пацюків кожної тестуємої групи був нормальним і ідентичним контрольній групі. Йодовані " продукти, отримані вищеописаним способом, використовують як лікю, що вводять звичайними шляхами, наприклад, як анти-зобові препарати, у чистому стані або у комбінації з відповідними розріджувачами у формі, придатній для питва або рідини для ковтання, наприклад у вигляді капсул або ампул. Ці йодовані продукти також і-й можна використовуватися як ліки загального або місцевого застосування, наприклад як контрастні продукти або

Ф як протизапальні агенти у ревматоїдній терапії. Ці продукти можна використовувати як препарати, які вводять загальним або локальним способом, наприклад, внутрішньовенним введенням для лікування деяких видів рака - за допомогою хіміоемболізації, що включає застосування протиракового препарата, емульгованого в йодованих їз 20 естерах жирних кислот, діючих як носії препарату до пухлинних ліпофільних клітин-мішеней.

Ко)

Claims

Формула винаходу

1. Спосіб одержання принаймні однієї йодованої жирної кислоти або принаймні одного естеру йодованої ГФ! жирної кислоти, або їх йодованих похідних, що фармацевтично чисті, стійкі Її не мають токсичних домішок, який відрізняється тим, що йодиди лужного металу вводять у реакцію з алкілсилілованим реагентом в о органічному середовищі, утворюючи іп зі, у присутності води, йодоводневу кислоту, яка реагує з жирною кислотою(ами), естером(ами) жирної кислоти або їх похідними так, що всі подвійні зв'язки, які спочатку мали б6бО місце у жирній кислоті(ах) або жирному естері(ах), або їх похідних, насичують йодом у відношенні: одна молекула йодоводневої кислоти на подвійний зв'язок.

2. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що йодидом лужного металу є йодид натрію.

3. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що алкілсилілованим реактивом є алкілсилілований галогенід.

4. Спосіб за п.3, який відрізняється тим, що алкілсилілований галогенід є триметилсилілхлоридом або бо триметилхлорсиланом.

5. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що в органічне середовище вводять ацетонітрил.

6. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що естер(и) жирних кислот беруть такий, який складається з тригліцериду(ів) жирних кислот, отриманого з рослинної олій(олій), вибраної з групи, що складається з рапсової, макової, соєвої, сафлорової, арахісової, виноградної, соняшникової, льняної, кукурудзяної, оливкової, кунжутної олії, жиру зародків пшениці, кокосової, пальмової олії або олії тваринного походження.

7. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що естер(и) жирних кислот беруть такий, який складається з метилового естеру(ів) жирних кислот, отриманого з рослинної олії(олій), вибраної з групи, що складається з рапсової, макової, соєвої, сафлорової, арахісової, виноградної, соняшникової, льняної, кукурудзяної, оливкової, кунжутної олії, жиру зародків пшениці, кокосової, пальмової олії або олії тваринного походження. 70

8. Спосіб за п.7, який відрізняється тим, що естер(и) жирних кислот беруть такий, який складається з метилового естеру(ів) жирної кислоти, отриманого з рапсової олії, яку використовують як дешеве біологічне паливо для двигунів автомобілів.

9. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що естер(и) жирної кислоти беруть такий, який складається з етилового естеру(ів) жирних кислот, отриманого з рослинної олії(олій), вибраної з групи, що складається з рапсової, макової, соєвої, сафлорової, арахісової, виноградної, соняшникової, льняної, кукурудзяної, оливкової, кунжутної олії, жиру зародків пшениці, кокосової, пальмової олії або олії тваринного походження.

10. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що жирну кислоту(и) вибирають з групи, яка складається з олеїнової, лінолевої, Є: -ліноленової, еруцинової, арахідонової і рициноолеїнової кислот.

11. Модована жирна кислота(и), йодований естер(и) жирної кислоти або їх йодовані похідні, одержані способом за будь-яким з пп.1-10 і які не мають подвійних зв'язків, для використання як ліків.

12. Модована жирна кислота(и), йодований естер(и) жирної кислоти або їх йодовані похідні за п.11, які відрізняються тим, що призначені для використання у лікуванні певних злоякісних новоутворень хеміемболізацією.

13. МИодована жирна кислота(и), йодований естер(и) жирної кислоти або їх йодовані похідні за п.11, сч ов Які відрізняються тим, що призначені для використання як носія(ів) протиракового препарата, емульгованого у йодованій жирній кислоті(ах), йодованому естері(ах) жирної кислоти або їх похідних, що діє на пухлинні і) ліпофільні клітини.

14. Модована жирна кислота(и), йодований естер(и) жирної кислоти або їх йодовані похідні за п.11, які відрізняються тим, що призначені для використання як контрастної речовини. с зо

15. Модована жирна кислота(и), йодований естер(и) жирної кислоти або їх йодовані похідні за п.11, які відрізняються тим, що призначені для використання як ліків у чистому стані або у комбінації з - відповідними наповнювачами і у формі, придатній для пиття або ковтання, наприклад капсули або ампули, для «- профілактики або терапевтичного лікування зобу.

16. Модована жирна кислота(и), йодований естер(и) жирної кислоти або їх йодовані похідні за п.11, ісе) з5 які відрізняються тим, що вводять загальними або локальними засобами для протизапального лікування в ю ревматоїдній терапії. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 5, 15.05.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і « Науки України. з

. и? 1 (о) - щ» Ко) іме) 60 б5