CN110387286A - 一种碘化植物油脂肪酸乙酯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种碘化植物油脂肪酸乙酯的制备方法。具体而言，该制备方法包括植物油脂肪酸乙酯与烷基甲硅烷碘化物反应的步骤。通过该方法制备的碘化植物油脂肪酸乙酯产品质量良好，能够满足临床需求。

Description

一种碘化植物油脂肪酸乙酯的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种碘化植物油脂肪酸乙酯的制备方法。

背景技术

碘化油是植物油如罂粟籽油等的脂肪酸与碘结合的有机碘化合物。中国药典2005年版二部收载碘化油和碘化油注射液，含碘(I)37.0～41.0％(g/g)。由于碘化油没有经过酯交换，粘度大，临床上使用不便，注射时有疼痛，患者顺应性差。

为了克服碘化油的以上缺陷，研究者发现，碘化油经过酯交换形成乙酯后，所得到的超液态碘化油(Lipiodol Ultra )，又称乙碘油(Ethiodized oil)，适合于注射用，如作为肝脏肿瘤介入治疗的栓塞剂等，其动力粘度较低(一般为34～70mPa·s)，因而具有诸多临床优势：介入治疗，可以使用细小导管到达所需的部位进行栓塞；与抗肿瘤药物联合化疗，可以使药物分布到细小的肿瘤病灶而发挥更好的作用；作为诊断造影，可以显示更小的肿瘤子灶。与普通碘化油比较，由于粘度低，流动性好，注射时疼痛感减弱，患者的顺应性提高。不过，由于碘化植物油脂肪酸乙酯的制备工艺复杂，对工艺条件要求苛刻，因此制备出能够满足用于诊断造影的碘化油药品的质量标准的乙碘油的难度仍然很大。

文献中报道的碘化植物油脂肪酸酯的制备方法，大多为植物油与碘化氢加成，形成无双键的碘加成物。CN1143067A报道了制备碘化植物油脂肪酸酯的方法，在水存在下，在有机介质(如乙腈)中碱金属碘化物(如碘化钠)与烷基甲硅烷卤化物(如三甲基氯硅烷)进行反应，生成氢碘酸，然后与植物油的不饱和脂肪酸或脂肪酸酯进行碘加成得到碘化植物油。CN101245007A报道了稳定的碘化植物油脂肪酸乙酯的制备方法：先制备植物油脂肪酸乙酯，再将碘和赤磷和水的反应产生碘化氢气体，然后通入植物油反应器中，得到粗制碘化油，精制得成品。但是这些方法得到的碘化植物油脂肪酸酯的有效组分与杂质含量并不足以满足用于诊断造影的碘化油药品的质量标准。因此，需要一种新的碘化植物油脂肪酸乙酯的制备方法，通过该方法制备的碘化植物油脂肪酸乙酯产品质量良好，能够满足用于诊断造影的碘化油药品的质量标准。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种新的碘化植物油脂肪酸乙酯的制备方法。

本发明一方面提供了一种碘化植物油脂肪酸乙酯的制备方法，包括植物油脂肪酸乙酯与烷基甲硅烷碘化物反应的步骤。

所述烷基甲硅烷碘化物优选三甲基碘硅烷。

在反应过程中，本发明所述的烷基甲硅烷碘化物直接投入体系中参与反应，而不是通过碱金属碘化物与其他烷基甲硅烷卤化物反应生成。

所述的植物油可以是罂粟籽油、菜籽油、豆油、红花籽油、花生油、葡萄核油、葵花籽油、亚麻油、玉米油、橄榄油、芝麻油、麦芽油、核桃仁油、沙蒿油、青蒿籽油、五味子籽油和哈密瓜籽油中的一种或多种，优选罂粟籽油。

在某些实施方式中，所述植物油脂肪酸乙酯与烷基甲硅烷碘化物在水存在的条件下反应。

在某些实施方式中，所述植物油脂肪酸乙酯与烷基甲硅烷碘化物在不存在碱金属碘化物的条件下反应。

所述反应使用的溶剂可以是常规溶剂，例如二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环、甲苯、二甲亚砜、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正己烷、环己烷、正庚烷中的一种或多种。

所述的植物油脂肪酸乙酯与烷基甲硅烷碘化物的摩尔比为1:1～1:10。

所述反应的温度可以是-10℃～60℃。

在某些实施方式中，所述方法还包括植物油与乙醇反应制备植物油脂肪酸乙酯的步骤。

在某些实施方式中，所述植物油与乙醇在催化剂存在的条件下反应。所述催化剂可以是碘单质或硫酸。

本发明另一方面提供了一种碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯的制备方法，包括：

1)罂粟籽油与乙醇在催化剂存在的条件下反应制备罂粟籽油脂肪酸乙酯，所述催化剂选自碘单质或硫酸；

2)罂粟籽油脂肪酸乙酯与三甲基碘硅烷在不存在碱金属碘化物的条件下反应制备碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯。

根据用于诊断造影的碘化油药品的质量标准，采用HPLC(其检测色谱柱为XSelectHSS T3(4.6*250mm)，流动相：MeOH/H₂O，检测波长：259nm)分析碘化油中有效成分及杂质的组成，如下

通过本发明公开的方法制备得到碘化植物油脂肪酸乙酯，经分析测定其中组分0的含量达到了用于诊断造影的碘化油药品的质量标准，产品质量良好，能够满足临床需求。另外，产品稳定性好，含碘量高，色泽浅，动力粘度适中，非常适合作为肝脏肿瘤介入治疗的栓塞剂及诊断用造影剂。

除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。

“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。

具体实施方式

以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面地理解本发明具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。

实施例1：酯化

罂粟籽油142g和无水乙醇120g加至500ml三口瓶中，搅拌下缓慢滴加浓硫酸，滴毕，升温至80℃回流反应。反应结束后，减压浓缩乙醇。浓缩物中加入400g甲基叔丁基醚溶解，用纯化水和饱和食盐水依次洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得120g罂粟籽油乙酯。

实施例2：碘化

500ml正庚烷加入到三口瓶中，温度降至5℃。加入162.67g三甲基碘硅烷，氮气置换3次，滴加7.33g水反应，然后将100g罂粟籽油乙酯滴加入体系，升温至30℃反应。反应结束后，向反应体系中加入500ml纯化水洗涤，分离水相，有机相分别用5％的亚硫酸氢钠溶液和纯化水洗涤至中性，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得150g油状物。经柱层析分离(正庚烷：乙酸乙酯＝200:1)，得75g碘代罂粟籽油乙酯。

实施例3

根据CN1143067A的脂肪酸酯的碘醇化作用的方法，投入10g罂粟籽油乙酯，得到14.8g碘代罂粟籽油乙酯。

实施例4

根据实施例1、2方法平行制备2批碘代罂粟籽油乙酯样品(I1、I2)，根据实施例3方法平行制备2批碘代罂粟籽油乙酯样品(C1、C2)，采用HPLC检测样品中的组分0含量。

批号	I1	I2	C1	C2
					组分0	0.07％	0.18％	9.72％	6.7％

从检测结果可以看出，样品I1、I2的组分0的含量和比例达到了用于诊断造影的碘化油药品的质量标准，产品质量良好，能够满足临床需求。

由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。

Claims (8)

1.一种碘化植物油脂肪酸乙酯的制备方法，包括植物油脂肪酸乙酯与烷基甲硅烷碘化物反应的步骤。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述烷基甲硅烷碘化物选自三甲基碘硅烷。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的植物油可以是罂粟籽油、菜籽油、豆油、红花籽油、花生油、葡萄核油、葵花籽油、亚麻油、玉米油、橄榄油、芝麻油、麦芽油、核桃仁油、沙蒿油、青蒿籽油、五味子籽油和哈密瓜籽油中的一种或多种，优选罂粟籽油。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述植物油脂肪酸乙酯与烷基甲硅烷碘化物在水存在的条件下反应。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述植物油脂肪酸乙酯与烷基甲硅烷碘化物在不存在碱金属碘化物的条件下反应。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括植物油与乙醇反应制备植物油脂肪酸乙酯的步骤。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述植物油与乙醇在催化剂存在的条件下反应，所述催化剂优选碘单质或硫酸。

8.一种碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯的制备方法，包括：

1)罂粟籽油与乙醇在催化剂存在的条件下反应制备罂粟籽油脂肪酸乙酯，所述催化剂选自碘单质或硫酸；

2)罂粟籽油脂肪酸乙酯与三甲基碘硅烷在不存在碱金属碘化物的条件下反应制备碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯。