CN107287029A - 一种碘化植物油脂肪酸乙酯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种碘化植物油脂肪酸乙酯的制备方法。具体而言，本发明将碘化植物油脂肪酸乙酯粗品或浓缩液进行老化处理得到精制的碘化植物油脂肪酸乙酯，大大提高了产品的稳定性。

Description

一种碘化植物油脂肪酸乙酯的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种碘化植物油脂肪酸乙酯的制备方法。

背景技术

1901年法国人马西·加柏博士发明了碘化油，当时只是应用于人体皮肤表面的消毒。1918年，偶然发现碘化油(Lipiodol)具有不透X线的性质，从而Lipiodol成为世界上第一个用于X线的含碘造影剂。

碘化油是植物油如罂粟籽油等的脂肪酸与碘结合的有机碘化合物。中国药典2005年版二部收载有碘化油和碘化油注射液，含碘(I)37.0～41.0％(g/g)。由于碘化油没有经过酯交换，粘度大，临床上使用不便，注射时有疼痛，患者顺应性差。

为了克服碘化油的以上缺陷，研究者发现，碘化油经过酯交换形成乙酯后，所得到的超液态碘化油，又称乙碘油(Ethiodized oil)，适合于注射用，如作为肝脏肿瘤介入治疗的栓塞剂等，其动力粘度较低(一般为34～70mPa·s)，因而具有诸多临床优势：介入治疗，可以使用细小导管到达所需的部位进行栓塞；与抗肿瘤药物联合化疗，可以使药物分布到细小的肿瘤病灶而发挥更好的作用；作为诊断造影，可以显示更小的肿瘤子灶。与普通碘化油比较，由于粘度低，流动性好，注射时疼痛感减弱，患者的顺应性提高。

但是现有的碘化油产品普遍存在着稳定性问题，由于碘化油中的结合碘并不稳定，易分解游离出碘，导致碘化油产品颜色加重，含碘量不合格，无法用做造影剂和栓塞剂的用途。

文献中报道的碘化植物油脂肪酸酯的制备方法，通常为植物油与碘化氢加成，形成无双键的碘加成物。CN1143067A报道了制备碘化植物油脂肪酸酯的方法，在水存在下，在有机介质(如乙腈)中碱金属碘化物(如碘化钠)与烷基甲硅烷卤化物(如三甲基氯硅烷)进行反应，生成氢碘酸，然后与植物油的不饱和脂肪酸或脂肪酸酯进行碘加成得到碘化植物油。CN101245007A报道了稳定的碘化植物油脂肪酸乙酯的制备方法：先制备植物油脂肪酸乙酯，再将碘和赤磷和水的反应产生碘化氢气体，然后通入植物油反应器中，得到粗制碘化油，精制得成品。但经过我们的实验研究，该工艺所得碘化植物油脂肪酸乙酯的收率偏低，质量收率不足20％，且产品纯化难度很高，含碘量并不稳定。

通过工艺研究，我们发现，现有技术存在很多不足之处，如很难在大生产中放大，如放大则需要特殊设备；气态的碘化氢产生速度很难控制，容易引起倒吸，气液两相反应不是很彻底，往往会造成碘化氢气体的损失、且反应时间较长，很难提高效率；同时，通过碘化氢的碘化植物油脂肪酸酯呈黑色状，很难经过简单的洗涤，而使颜色达到合格。另外，碘化植物油脂肪酸酯的稳定性也有一定问题，长期放置易变色，含碘量降低，导致无法使用。

因此，开发一条成本低，操作简单，产品稳定性好，易于分离纯化，适合于大规模生产的新的工艺路线是很有必要的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种碘化植物油脂肪酸乙酯的制备方法，该方法具有安全性高，成本低，产品易于分离纯化，产品稳定性好，适合于大规模生产的特点。

通过实验研究，我们发现，将制备所得的碘化植物油脂肪酸乙酯进行老化处理后，意外地得到了稳定性显著提高的碘化植物油脂肪酸乙酯产品。

本发明的技术方案是：

一种碘化植物油脂肪酸乙酯的制备方法，包括：将碘化植物油脂肪酸乙酯粗品或浓缩液进行老化处理的步骤，所述老化处理的方法为加热搅拌。

其中，老化处理过程中可以不通入空气。老化处理的方法优选40-120℃加热搅拌3h以上，更优选70-100℃加热搅拌5-9h。

碘化植物油脂肪酸乙酯浓缩液是将碘化植物油脂肪酸乙酯粗品与含碘吸附剂的水溶液混合，加热并向体系中通入空气处理，加入有机溶剂提取，除去水相，浓缩有机相而得到的。所述的碘吸附剂优选硫代硫酸钠。其中通空气处理的加热温度可以为40-120℃，优选90℃。

老化处理过程中采用粗品或浓缩液直接加热搅拌而并不通入空气，这样可以将体系中的热不稳定杂质及游离碘等充分地除净，显著提高产品的稳定性。

当直接使用粗品进行老化处理时，增加搅拌时间可以获得稳定性提高的产品。

更多地，本发明的碘化植物油脂肪酸乙酯的制备方法还包括将植物油脂肪酸乙酯与碱金属碘化物、磷酸反应得到碘化植物油脂肪酸乙酯粗品，或者将植物油脂肪酸乙酯与碱金属碘化物、烷基甲硅烷卤化物反应得到碘化植物油脂肪酸乙酯粗品的步骤。

其中，所述碱金属碘化物优选碘化钠，所述烷基甲硅烷卤化物优选为三甲基氯硅烷，反应温度可以为40-120℃，优选50-90℃。

更多地，本发明的碘化植物油脂肪酸乙酯的制备方法还包括将植物油、乙醇和催化剂混合反应，得到植物油脂肪酸乙酯的步骤。

其中，所述的催化剂可以为碘单质或硫酸，优选为碘单质；

优选地，在混合反应后，粗品除去溶剂，可无需精制直接投入下一步反应，简化了后处理程序，缩短了反应时间。

本发明所述的植物油可以是罂粟籽油、菜籽油、豆油、红花籽油、花生油、葡萄核油、葵花籽油、亚麻油、玉米油、橄榄油、芝麻油、麦芽油、核桃仁油、沙蒿油、青蒿籽油、五味子籽油和哈密瓜籽油中的一种或多种，优选罂粟籽油。

本发明另一方面提供了一种碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯的制备方法，包括：

1)将罂粟籽油、乙醇和催化剂混合反应，得到罂粟籽油脂肪酸乙酯粗品，粗品除去溶剂，无需精制直接投入下一步反应，所述的催化剂为碘单质或硫酸，优选为碘单质；

2)将上步得到的罂粟籽油脂肪酸乙酯粗品与磷酸、碱金属碘化物混合反应，得到碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯粗品；

3)将步骤2)中得到的碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯粗品加入含碘吸附剂的水溶液中，70-100℃加热并向体系中通入空气处理，加入有机溶剂提取，除去水相，浓缩有机相，将得到的浓缩液进行老化处理，得到精制的碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯，所述的老化处理的方法为40-120℃加热搅拌3h以上，优选70-100℃加热搅拌5-9h。

本发明另一方面提供了一种碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯的制备方法，包括：

1)将罂粟籽油、乙醇和催化剂混合反应，得到罂粟籽油脂肪酸乙酯粗品，粗品除去溶剂，无需精制直接投入下一步反应，所述的催化剂为碘单质或硫酸，优选为碘单质；

2)将上步得到的罂粟籽油脂肪酸乙酯粗品与三甲基氯硅烷、碱金属碘化物混合反应，得到碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯粗品；

3)将步骤2)中得到的碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯粗品加入含碘吸附剂的水溶液中，70-100℃加热并向体系中通入空气处理，加入有机溶剂提取，除去水相，浓缩有机相，将得到的浓缩液进行老化处理，得到精制的碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯，所述的老化处理的方法为40-120℃加热搅拌3h以上，优选70-100℃加热搅拌5-9h。

本发明的特点包括以下任意一项或多项：

1.罂粟籽油脂肪酸乙酯合成步骤中粗品除去溶剂，可无需精制直接投入下一步反应，简化了后处理程序，缩短了反应时间；

2.碱金属碘化物等原料用量较现有技术更低，降低了成本；

3.使用的磷酸毒性低、不易燃，安全性大大提高；

4.碘化反应中的碘化氢在体系内生成并反应，对设备要求低，降低污染，降低危险性，提高反应效率；

5.对粗品进行老化处理，进一步降低了杂质及游离碘的含量，提高稳定性；

6.得到的产品稳定性好，含碘量高，色泽浅，动力粘度适中，非常适合作为肝脏肿瘤介入治疗的栓塞剂及诊断用造影剂。

具体实施方式

以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面地理解本发明，具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。

实施例1：碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯的合成

步骤1)：酯化

在300L反应釜中，投入罂粟籽油40kg、乙醇125kg和碘3.2kg，加热至回流搅拌反应10h，TLC检测反应，反应完全后停止加热，减压蒸除溶剂，得到粗品无需精制可直接投入下一步反应。(TLC：产物Rf＝0.6，罂粟籽油Rf＝0.3，展开剂：正己烷：异丙醚＝20：1)

步骤2)：碘化

在200L反应釜中，投入上步产物和85％磷酸40kg(346.9mol)，然后搅拌下加入碘化钠固体40kg(266.8mol)，加热至90℃反应10h，TLC检测反应，反应结束后冷却到室温，然后将反应液转移至300L反应釜内，加入80kg异丙醚，搅拌下加入纯化水96kg，搅拌10min，静置，分去水层，油层用15％硫代硫酸钠水溶液洗涤(80kg×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到粗品。

把粗品用石油醚稀释，上柱层析，先用石油醚作为洗脱液，然后再用石油醚：异丙醚＝100：1-30：1的洗脱液梯度洗脱，收集正组分，浓缩得粗品碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯35.6Kg，两步质量收率89％。(TLC：产物Rf＝0.5，罂粟籽油脂肪酸乙酯Rf＝0.6，展开剂：正己烷：异丙醚＝20：1)

步骤3)：精制

将粗品碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯35.4kg投入100L玻璃反应釜中，加入35.4kg的5％的硫代硫酸钠水溶液，加热90℃通空气48h，停止加热，冷却，将物料转移至200L的反应釜内，加入68kg的异丙醚，分液，除去下层水相，再用约35.4kg的5％的硫代硫酸钠溶液洗涤一次，去掉水层，浓缩，得到碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯浓缩液产品。

将得到的碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯浓缩液产品投入100L玻璃反应釜内，90℃搅拌加热6h进行老化处理，停止加热，冷却，加入18.5kg异丙醚和1.77kg活性炭，加热回流搅拌约2h，铺硅藻土过滤除去活性炭，异丙醚洗涤滤饼，滤液加入35.4kg 5％硫代硫酸钠水溶液，50℃加热搅拌约2h，冷却，除去水相，加入54kg饱和食盐水洗涤，去掉水层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，得精制碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯成品34kg，收率96％(水分检测小于0.06％)，为黄色的澄明油状液体。该成品可直接用于制备乙碘油制剂。

实施例2：碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯的合成

步骤1)：酯化

在50L反应釜中，投入罂粟籽油10.6kg、乙醇33kg和碘848g，加热至回流搅拌反应10h，TLC检测反应，反应完全后停止加热，减压蒸除溶剂，得到粗品无需精制可直接投入下一步反应。(TLC：产物Rf＝0.6，罂粟籽油Rf＝0.3，展开剂：正己烷：异丙醚＝20：1)

步骤2)：碘化

氮气保护下，在洁净的200L反应釜中，抽入乙腈(90L)和碘化钠(16.9kg，112.8mol)的混合溶液，机械搅拌30min。降温至0℃左右，0～5℃滴加三甲基氯硅烷(12.2kg，112.8mol)，约1h滴加完毕，保温搅拌40min。滴加水(1015.9g，56.5mol)和乙腈(1000ml)混合液，10～15min滴加完毕，保温搅拌反应15min，加入上步产物。关闭冷却水，1h内升至常温，继续搅拌反应1h。缓慢加热至60℃反应12～14h左右，TLC检测反应完全(展开剂：正己烷：异丙醚＝20:1，原料Rf＝0.6，产物Rf＝0.5)。减压蒸馏回收乙腈，降至常温后加入纯化水60L，搅拌10～15min，加入异丙醚30L萃取，分出有机层。有机层依次用5％硫代硫酸钠溶液、饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩异丙醚，得到粗品。

把粗品用石油醚稀释，上柱层析，先用石油醚作为洗脱液，然后再用石油醚：异丙醚＝100：1-30：1的洗脱液梯度洗脱，收集正组分，浓缩得粗品碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯11.2Kg，两步质量收率105.7％。(TLC：产物Rf＝0.5，罂粟籽油脂肪酸乙酯Rf＝0.6，展开剂：正己烷：异丙醚＝20：1)

步骤3)：精制

将粗品碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯11kg投入50L玻璃反应釜中，加入11kg的5％的硫代硫酸钠水溶液，加热90℃通空气48h，停止加热，冷却，将物料转移至另一50L的反应釜内，加入21kg的异丙醚，分液，除去下层水相，再用约11kg的5％的硫代硫酸钠溶液洗涤一次，去掉水层，浓缩，得到碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯浓缩液产品。

将得到的碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯浓缩液产品投入50L玻璃反应釜内，90℃搅拌加热6h进行老化处理，停止加热，冷却，加入5.7kg异丙醚和550g活性炭，加热回流搅拌约2h，铺硅藻土过滤除去活性炭，异丙醚洗涤滤饼，滤液加入11kg 5％硫代硫酸钠水溶液，50℃加热搅拌约2h，冷却，除去水相，加入32kg饱和食盐水洗涤，去掉水层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，得精制碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯成品10.5kg，收率95.5％(水分检测小于0.06％)，为黄色的澄明油状液体。

实施例3：未经老化的碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯的合成

步骤1)酯化和步骤2)碘化的方法与实施例1相同。

步骤3)：精制

将粗品碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯35g投入500ml反应瓶中，加入35g的5％的硫代硫酸钠水溶液，加热90℃通空气48h，停止加热，冷却，将物料转移至200L的反应釜内，加入100ml异丙醚，分液，除去下层水相，再用35g的5％的硫代硫酸钠溶液洗涤一次，去掉水层，浓缩，得到碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯成品34g，收率97％，为黄色的澄明油状液体。

实施例4：碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯的加速稳定性试验、含碘量测定、动力粘度测定

1)含碘量测定

将按实施例1方法所做的3批样品(1-01、1-02、1-03)、实施例2所做的3批样品(2-01、2-02、2-03)及按实施例3方法所做的样品3-01进行含碘量测定。测试结果表明，样品的含碘量均符合标准。

测定方法：滴定法

取本品0.6g，精密称定，置200ml烧杯中，加氢氧化钾的乙醇溶液(1→10)40ml，置水浴上蒸发成块状物，用热水150～200ml将残渣完全溶解，放冷至室温，加冰醋酸5ml，照电位滴定法，用硝酸银滴定液(0.1mol/L)滴定至终点。每1mL的硝酸银滴定液(0.1mol/L)相当于12.69mg的I。

样品称重：W，耗滴定液V

计算公式：

式中：V为消耗硝酸银滴定液的体积，mL；

C为硝酸银滴定液的浓度，mol/L；

W为供试品称样重，g(按无水物计算)。

按无水物计算，本品的I含量：

标准规定：按无水物计算，含碘(I)应为37.0％～39.0％(g/g)。

表1、样品含碘量考察结果

批号	含碘量(％)
		1-01	37.9
1-02	38.1
		1-03	37.9
2-01	38.1
		2-02	37.9
2-03	37.8
		3-01	38.6

2)动力粘度测定

将按实施例1方法所做的3批样品(1-01、1-02、1-03)、实施例2所做的3批样品(2-01、2-02、2-03)及按实施例3方法所做的样品3-01进行动力粘度测定。测试结果表明，样品的动力粘度均符合用做造影剂和栓塞剂的粘度标准。

测定方法：取供试品，用平氏黏度计(毛细管内径为1.2mm)测定，在20.0℃时用秒表准确记录液面自测定线m₁下降至测定线m₂处的流出时间；依法重复测定3次以上，每次测定值与平均值的差数不得超过平均值的±5％。

另取一副供试品同样操作，并重复测定3次以上。

以先后两次取样品测得的总平均值按公式计算，即得。

动力黏度(mPa·s)＝Ktρ

式中：K为用已知黏度的标准液测得的黏度计常数，mm²/s²

t为测得的平均流出时间，s

ρ为供试品溶液在相同温度下的密度，g/cm³

t：(1)平均值：

(2)平均值：

总平均值：

按下式计算：

动力黏度(mPa·s)＝Ktρ

标准规定：本品的动力黏度在20.0℃时为34～70mPa·s。

表2、样品动力黏度考察结果

批号	动力黏度(mPa·s)
		1-01	41.1
1-02	42
		1-03	41.3
2-01	39.4
		2-02	38.6
2-03	38
		3-01	41.8

3)加速稳定性试验

将按实施例1方法所做的3批样品(1-01、1-02、1-03)、按实施例2所做的3批样品(2-01、2-02、2-03)以及按实施例3方法所做的样品3-01进行加速试验，并对样品的外观、水分、吸光度、含碘量等进行考察，研究结果表明按实施例1和2方法所做样品的稳定性良好，外观无变化，各个参数均合格；而按实施例3方法未老化处理所做样品的稳定性较差，样品已变成紫黑色液体，含碘量超标，产品不合格。详细的实验数据参见表3。

表3、样品加速实验考察结果

由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。

Claims (13)

1.一种碘化植物油脂肪酸乙酯的制备方法，包括将碘化植物油脂肪酸乙酯粗品或浓缩液进行老化处理的步骤，所述老化处理的方法为加热搅拌。

2.根据权利要求1所述的一种碘化植物油脂肪酸乙酯的制备方法，其特征在于，老化处理过程中不通入空气。

3.根据权利要求1所述的一种碘化植物油脂肪酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述碘化植物油脂肪酸乙酯浓缩液的制备方法为将碘化植物油脂肪酸乙酯粗品与含碘吸附剂的水溶液混合，加热并向体系中通入空气处理，加入有机溶剂提取，除去水相，浓缩有机相，得到碘化植物油脂肪酸乙酯浓缩液，所述的碘吸附剂优选硫代硫酸钠。

4.根据权利要求1所述的一种碘化植物油脂肪酸乙酯的制备方法，其特征在于，老化处理的方法为40-120℃加热搅拌3h以上，优选70-100℃加热搅拌5-9h。

5.根据权利要求3所述的一种碘化植物油脂肪酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述通空气处理的加热温度为40-120℃，优选90℃。

6.根据权利要求1-5任一项所述的一种碘化植物油脂肪酸乙酯的制备方法，其特征在于，还包括将植物油脂肪酸乙酯与碱金属碘化物、磷酸反应得到碘化植物油脂肪酸乙酯粗品的步骤。

7.根据权利要求1-5任一项所述的一种碘化植物油脂肪酸乙酯的制备方法，其特征在于，还包括将植物油脂肪酸乙酯与碱金属碘化物、烷基甲硅烷卤化物反应得到碘化植物油脂肪酸乙酯粗品的步骤，所述烷基甲硅烷卤化物优选为三甲基氯硅烷。

8.根据权利要求6所述的一种碘化植物油脂肪酸乙酯的制备方法，其特征在于，还包括将植物油、乙醇和催化剂混合反应，得到植物油脂肪酸乙酯的步骤，所述的催化剂为碘单质或硫酸，优选为碘单质。

9.根据权利要求7所述的一种碘化植物油脂肪酸乙酯的制备方法，其特征在于，还包括将植物油、乙醇和催化剂混合反应，得到植物油脂肪酸乙酯的步骤，所述的催化剂为碘单质或硫酸，优选为碘单质。

10.根据权利要求8或9所述的一种碘化植物油脂肪酸乙酯的制备方法，其特征在于，在混合反应后，粗品除去溶剂，无需精制直接投入下一步反应。

11.根据权利要求1-10任一项所述的一种碘化植物油脂肪酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述的植物油选自罂粟籽油、菜籽油、豆油、红花籽油、花生油、葡萄核油、葵花籽油、亚麻油、玉米油、橄榄油、芝麻油、麦芽油、核桃仁油、沙蒿油、青蒿籽油、五味子籽油和哈密瓜籽油中的一种或多种，优选罂粟籽油。

12.一种碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯的制备方法，包括：

1)将罂粟籽油、乙醇和催化剂混合反应，得到罂粟籽油脂肪酸乙酯粗品，粗品除去溶剂，无需精制直接投入下一步反应，所述的催化剂为碘单质或硫酸，优选为碘单质；

2)将上步得到的罂粟籽油脂肪酸乙酯粗品与三甲基氯硅烷、碱金属碘化物混合反应，得到碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯粗品；

3)将步骤2)中得到的碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯粗品加入含碘吸附剂的水溶液中，70-100℃加热并向体系中通入空气处理，加入有机溶剂提取，除去水相，浓缩有机相，将得到的浓缩液进行老化处理，得到精制的碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯，所述的老化处理的方法为40-120℃加热搅拌3h以上，优选70-100℃加热搅拌5-9h，所述的碘吸附剂优选硫代硫酸钠。

13.一种碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯的制备方法，包括：

1)将罂粟籽油、乙醇和催化剂混合反应，得到罂粟籽油脂肪酸乙酯粗品，粗品除去溶剂，无需精制直接投入下一步反应，所述的催化剂为碘单质或硫酸，优选为碘单质；

2)将上步得到的罂粟籽油脂肪酸乙酯粗品与磷酸、碱金属碘化物混合反应，得到碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯粗品；

3)将步骤2)中得到的碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯粗品加入含碘吸附剂的水溶液中，70-100℃加热并向体系中通入空气处理，加入有机溶剂提取，除去水相，浓缩有机相，将得到的浓缩液进行老化处理，得到精制的碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯，所述的老化处理的方法为40-120℃加热搅拌3h以上，优选70-100℃加热搅拌5-9h，所述的碘吸附剂优选硫代硫酸钠。