RO120337B1

RO120337B1 - Procedeu de preparare a unor acizi graşi iodaţi, esteri ai acizilor graşi iodaţi şi a derivaţilor lor iodaţi şi utilizări farmaceutice ale acestora

Info

Publication number: RO120337B1
Application number: RO98-00028A
Authority: RO
Inventors: Louis Jung; Yves Ingenbleek
Original assignee: Louis Jung; Yves Ingenbleek
Priority date: 1995-07-11
Filing date: 1996-07-10
Publication date: 2005-12-30
Also published as: WO1997003038A1; FR2736549B1; MA23935A1; DE69629928D1; IN185195B; HUP9901340A2; ATE249414T1; EA001719B1; PL324383A1; HUP9901340A3; AU6523496A; AP874A; EP0840720A1; EP0840720B1; BG102234A; GEP20002238B; EA199800120A1; TR199800031T1; BG63802B1; CN1077880C

Abstract

Invenţia se referă la un procedeu de preparare a unor acizi graşi iodaţi, esteri ai acizilor graşi iodaţi şi derivaţi iodaţi ai acestora, stabili, de calitate farmaceutică şi aflaţi în stare fluidă. Procedeul de preparare constă în iodohidrinare, în mediu organic, având loc reacţia unor derivaţi alchilsilitaţi, de exemplu, clorură de trimetilsilil sau trimetilclorsilan cu o iodură alcalină, precum iodura de sodiu, urmată de formarea, în prezenţa apei, a acidului iodhidric in situ, care reacţionează, de exemplu, cu esterii acizilor graşi şi, în particular, cu esterii metilici ai acizilor graşi din uleiul de rapiţă, care poate fi utilizat drept carburant biologic pentru motoarele de autoturisme, obţinându-se un produs cu preţ scăzut, care este utilizat în terapie, în special în tratamentul guşei endemice, legată de deficienţa de iod.

Description

Invenția se referă la un procedeu de preparare a unor acizi grași iodați, esteri ai acizilor grași iodați și a derivaților lor iodați, precum și la utilizări farmaceutice ale acestora, în special la tratamentul gușei endemice, compușii respectivi putând fi utilizați, de asemenea, drept substanțe de contrast în radiologie sau transportori pentru chemoembolizare.

Gușa endemică este o boală de carență care constituie una din cele mai grave probleme de sănătate publică cu care se confruntă Organizație Mondială a Sănătății. Conform datelor oficiale ale OMS, un miliard de indivizi, adică 20% din populația mondială suferă de un deficit de iod, în special în țările aflate în curs de dezvoltare (Hetzel B. S, Potter B. J. și Dulberg E. M. - The lodine Deficiency Disorders: Nature, Pathogenesis and Epidemiology. World Rev. Nutr. Diet. 62:59-119 (1990)). Majoritatea acestor țări au grade foarte diverse de răspândire a acestei boli. în regiunile cel mai sever afectate se pot evidenția până la 80% subiecți care suferă de disfuncții tiroidiene: aceasta se manifestă prin apariția unei hipertrofii glandulare inestetice, care poate să evolueze spre o hipotiroidie secundară cu probleme neurologice. în cazul procreării, adolescentele și femeile în vârstă sunt cel mai afectate, acestea putând da naștere unei proporții mari, de până la 10% din noii născuți, care suferă de o anumită formă de handicap mintal ireversibil denumit cretinism endemic și considerat drept cea mai amenințătoare complicație medicală și socială.

Este cunoscut faptul că deficitul alimentar în iod este cauza primară și predominantă a acestui flagel nutrițional. Prin urmare, natura geologică și mediul geografic se pare că sunt factorii principali ai acestei situații, deși anumiți factori alimentari pot fi incriminați drept cauze secundare agravante. Din aceste motive, tratamentul adecvat constă în aprovizionarea populației cu deficiențe cu cantități de iod care să acopere necesitățile fiziologice.

în mod teoretic, acest obiectiv este ușor de atins. în același timp, experiența ultimelor decenii a demonstrat că difuzarea produselor tradiționale care conțin iod (apa potabilă, sarea de bucătărie, făina de brutărie) în scopul aprovizionării cu iod este dificil de realizat datorită condițiilor de transport, de conservare și de consum. De fapt, iodul se administrează sub formă de iodură sau iodatde sodiu sau de potasiu eliberând halogenul sub formă nestocabilă în țesuturile adipoase. Este necesar deci ca administrarea purtătorului de iod să se realizeze zilnic, pe parcursul a multor ani de zile. Beneficiile nutritive se obțin neregulat și lent, iar această formă de suplimentare nu permite remedierea rapidă a problemelor urgente întâlnite în regiunile cu frecvență mare a bolii.

Există, de asemenea, un ulei iodat cu efect întârziat denumit Lipiodol® (Societe Guerbet) și care, administrat într-o doză orală sau parenterală anuală unică, are efecte de prevenire și terapeutice anti-gușă. Acest ulei iodat conceput ca un produs de contrast în radiologie se fabrică plecându-se de la uleiul de mac (Papaver Somniferum) care este rar și relativ scump. Deși toleranța bună și virtuțile curative ale Lipiodolului® sunt cunoscute de mult timp acest produs nu s-a impus ca mijloc de eradicare masivă datorită unui cost relativ ridicat raportat la nevoile foarte mari ale Lumii a Treia.

Invenția are drept scop înlăturarea acestui dezavantaj și propune un nou medicament iodat cu proprietăți terapeutice, format din acizi grași iodați sau din esteri ai acizilor grași iodați sau din derivați ai acestora, de puritate farmaceutică, stabili, lipsiți de impurități toxice, total iodați, care nu mai prezintă legături duble, obținuți prin reacția unui reactiv alchilsililat și a unei ioduri alcaline cu acizi grași sau cu esteri ai acizilor grași.

De exemplu, este posibil să se fabrice esteri ai acizilor grași iodați ieftini plecând de la esterii metilici ai acizilor grași iodați obținuți printr-o sinteză originală din uleiul de rapiță (Brassica campestris) utilizat drept carburant biologic pentru motoarele de autoturisme și care are un preț de cost foarte scăzut, iar aceasta permite organizarea unor campanii de masă. Noul produs asigură o foarte bună biodisponibilitate și un efect terapeutic prelungit

RO 120337 Β1 întrucât iodul se fixează pe cei trei acizi grași (acidul oleic n-9, acidul linoleic n-6 și acidul a-1 linoleic n-3), dintre care ultimii doi sunt esențiali și sunt precursori ai celor trei căi principale metabolice ai acizilor grași. Administrarea produsului conform invenției se face numai pe cale3 orală pentru a preveni riscul de contaminare virală pe cale sanguină (hepatita B și C, HIV).

Pentru transformarea acizilor grași nesaturați sau a esterilor acizilor grași nesaturați 5 în derivați saturați iodați au fost deja descrise mai multe procedee.

Acidul oleic poate suferi o hidrobromare urmată de o substituție nucleofilă în prezența7 iodurii de potasiu, după acțiunea acidului bromhidric (J. F. Lane și H. W. Heine: On Cylic Intermediates in Substitution Reactions. I. The Alcaline Hydrolysis of Some Aliphatic9

Bromoacids. J. Am. Chem. Soc. 1951, 73,1348 -1350). Uleiul de măsline răcit aproape de punctul de congelare se saturează direct cu acid iodhidric. Au fost avuți în vedere alți acizi 11 grași (A. Guerbet, A. Gibaud, G. Tilly, R. Joussot, V. Loth și M. Guerbet: Monoiodostearate d'ethyle. Preparation et caracteres analytic. Ann. pharm. fr. 1965, 23 No. 11, 663 - 671). 13 lodarea directă cu acid iodhidric se mai realizează utilizând substanțe deshidratante precum acizi polifosforici, pentoxidul de fosfor (W. Kuhn, H. Hartner, F. Schindler, I. Sandner și K. 15 Hering: brevet german P35 13 322.6/C 07 C 69/62,1985). De asemenea, hidroiodarea se poate realiza cu iod în prezența aluminei generând acid iodhidric (L.J. Stewart, D. Gray, R.M. 17 Pagni și G.W. Kabalka: A convenient method for the addition of HI to unsatured hydrocarbons using l₂on AI₂O₃, Tetrahedron Lett, 1987. Voi. 28, No 39. 4497 - 4498). 19

Hidroiodarea a mai fost realizată cu ajutorul complexului bor-N, N-dietilamină, în prezența triiodurii de bor (Ch. Kishan Reddy și M. Periasamy: A new, simple procedure for the 21 generation and addition of HI to alkenes and alkynes using Bl₃; N, N-diethylaniline complex and acetic acid. Tetrahedron Left. 1990, Voi. 31, N’13, 1919-1920). Hidroiodarea se mai 23 poate realiza cu iodură de potasiu în acid ortofosforic (Organic Synthesis, voi. 9, 66).

Se mai cunoaște documentul JP-A-53119817 care descrie o sinteză a fri-(2-iodo- 25 hexadecanoat)-ului de gliceril în două etape. într-o primă etapă se produce reacția clorurii de 2-bromopalmitoil cu glicerina în solvent benzen/piridină fără apă, rezultând, după 27 purificare, 36%, fri-(2-bromohexadecanoat) de gliceril. Apoi, are loc reacția ultimului produs menționat cu Nai în acetonă rezultând, după tratare cu Na₂S₂O₃, purificare, uscare etc., 74% 29 fri-(2-iodohexadecanoat) de gliceril.

Brevetul german DE3513323 din 13.4.1985 al lui W. Huhn și colab. precizează, prin- 31 tre altele, că metodele de preparare a compușilor iodați conduc la produși ce conțin impurități toxice, produși cu stabilitate scăzută la aer și la lumină în timpul preparării și conservării. 33

Invenția se referă la un procedeu de preparare a cel puțin unui acid gras iodat sau a cel puțin unui ester de acid gras iodat sau a derivaților lor iodați de puritate farmaceutică, 35 stabili și lipsiți de impurități toxice care constă în reacția unei ioduri alcaline cu un reactiv alchilsililat în mediu organic, dând naștere, în prezența apei, acidului iodhidric in situ, care 37 reacționează cu acidul sau acizii grași, cu esterul sau esterii acidului sau acizilor grași sau cu derivații lor, astfel încât toate legăturile duble prezente inițial în acidul sau acizii grași, sau 39 în esterul (esterii) acidului (acizilor) gras(i) sau în derivații lor sunt saturate cu iod în proporție de o moleculă de acid iodhidric la o legătură dublă. 41

Invenția se referă, de asemenea, la cel puțin un acid gras iodat sau la cel puțin un ester de acid gras iodat sau la derivați iodați ai acestora, obținuți prin procedeul menționat, 43 care nu conțin legături duble, utilizați la fabricarea unui medicament pentru tratamentul anumitor cancere prin chemoembolizare, sau la fabricarea unui medicament împotriva cancerului 45 emulsionat în numitul (numiții) acid (acizi) gras(i) iodat(i) sau derivații lor iodați care acționează ca vector(i) a căror țintă sunt celulele lipofile tumorale. Procedeul conform invenției 47 conduce, în special, la un produs ai cărui constituenți nu mai prezintă nici o legătură dublă,

RO 120337 Β1 aceasta reprezentând o sursă de instabilitate mai ales în prezența derivaților de oxidare și a radicalilor liberi. Esterii acizilorgrași iodați preparați prin iodohidrinarecu intervenția derivaților alchilsilitați și a unei ioduri alcaline care fac obiectul invenției se prezintă sub forma unui lichid uleios, fluid, galben, curat, stabil, pur farmaceutic, cu un preț de revenire relativ scăzut.

Esterii acizilor grași utilizați pentru prepararea derivaților iodați cu intervenția unui compus alchilsililat și a unei ioduri alcaline pot fi, spre exemplu, trigliceride ale acizilor grași care provin din uleiuri vegetale, de tipul uleiului de rapiță, uleiului de mac, uleiului de soia, uleiului de șofran sălbatic, uleiului de arahide, uleiului din sâmburi de strugure, uleiului de floarea - soarelui, uleiului de inișor, uleiului de porumb, uleiului de măsline, uleiului de susan, uleiului de germeni de grâu, uleiului de nuci de cocos, uleiului de palmier și care provin din uleiuri de origine animală.

Esterii de acizii grași utilizați mai pot fi amestecuri de esteri metilici sau esteri etilici ai acizilor grași care provin din uleiuri vegetale de tipul uleiului de rapiță uleiului de mac, uleiului de soia, uleiului de șofran sălbatic, uleiului de arahide, uleiului din sâmburi de strugure, uleiului de floarea-soarelui, uleiului de inișor, uleiului de porumb, uleiului de măsline, uleiului de susan, uleiului de germeni de grâu, uleiului de nuci de cocos, uleiului de palmier și din uleiuri de origine animală.

Pentru producția importantă de medicamente este deosebit de interesantă utilizarea unei materii prime pentru sinteza esterilor metilici ai acizilor grași care provin din uleiul de rapiță folosit drept carburant biologic la motoarele de autoturisme care are un preț de revenire scăzut.

Acizii grași de tipul acidului oleic, acidului linoleic, acidului α-linolenic, acidului erucic, acidului arahidonic, acidului ricinolic pot fi de asemenea utilizați drept materii prime.

Procedeul de obținere a acizilor grași iodați sau a esterilor de acizi grași iodați constă în reacția unei ioduri alcaline cu o halogenură alchilsililată, într-un mediu organic, rezultând, în prezența apei, un acid iodhidric in situ, care reacționează fie cu acizii grași, fie cu esterul sau esterii acizilor grași iodați.

Obținerea acizilorgrași iodați sau a esterilor acizilor grași iodați constă, de exemplu, în reacția iodurii de sodiu cu clorură de trimetilsilil sau trimetilclorsilan în acetonitril, urmată de acțiunea apei, și un adaos fie de esteri ai acizilor grași nesaturați, fie de acizi grași nesaturați.

în continuare se dau exemple nelimitative de realizare a invenției.

lodohidrinarea esterilor acizilor grași se poate face conform reacției de mai jos:

Nai + SiM^CI^^NaCI+SiMe₃l SiMe₃0H+HI-^-> iodhidrină (1) esteri ai acizilor grași sau acizi grași.

Modul de operare pentru esterii nesaturati ai acizilor grași este următorul: la o soluție de 107,1 g de iodură de sodiu în 550 ml de acetonitril se adaugă în atmosferă de azot și la 0°C, 89,25 ml de trimetilclorsilan (sau clorură de trimetilsilil). După adăugarea totală a trimetilclorsilanului se adaugă picătură cu picătură 6,65 ml de apă. După aceea se adaugă o soluție de 70 g ester metilic sau etilic nesaturat de acid gras - ulei de rapiță. După 24 h de reacție sub agitație, aceasta se oprește cu 700 ml de apă. Extracția se face cu eter. Faza organică se spală de mai multe ori cu o soluție de tiosulfat de sodiu 10%, apoi de mai multe ori cu apă. Aceasta se usucă pe sulfat de sodiu anhidru și eterul se evaporă la 90’C sub 16 mm Hg (2133 Pa) în scopul eliminării resturilor de eter de silice. Reziduul este de culoare

RO 120337 Β1 brună. Esterii acizilor grași iodați, dizolvați în eter sunt apoi decolorați pe carbon, apoi filtrați1 pe alumină pentru eliminarea peroxizilor. Eterul se evaporă, iar urmele de solvent se elimină cu o pompă cu paletă. Amestecul de esteri ai acizilor grași iodați obținuți este galben auriu3 și prezintă o bună fluiditate. Acest amestec se poate caracteriza prin spectrometrie ¹HRMN și ¹³CRMN. Această metodă de sinteză a esterilor acizilor grași iodați a fost realizată pe can-5 tități mai importante. Se mai pot folosi și alți solvenți nemiscibili cu apa. Insolubilitatea clorurii de sodiu în acetonitril permite deplasarea totală a reacției spre formarea iodurii de trimetilsilil.7

Această reacție este exotermă și permite generarea acidului iodhidric și a hidroxilului de trimetilsilil. Produsul secundar SiMe₃OH se elimină după reacția de iodohidrinare, prin simpla9 evaporare sub presiune redusă și spălare cu apă. Reacția de iodohidrinare este urmată, vizual, de o decolorare a soluției. Tiosulfatul de sodiu permite eliminarea iodului prezent sub 11 forma oxidată. Pentru produsul final nici un semnal din spectrul ¹H RMN sau din spectrul ¹³C

RMN nu corespunde unui sistem etilenic. Pe de altă parte, nu mai apare în spectrul ¹H RMN 13 nici un produs de degradare.

Caracteristicile esterilor acizilor grași iodați fabricați din ulei de rapiță 15

Rezonanța magnetică nucleară a protonului (¹H RMN) și a carbonului 13 (¹³C RMN).

în comparație cu spectrul esterilor acizilor grași neiodați, un spectru ¹H RMN al esterilor 17 acizilor grași iodați fabricați din ulei de rapiță permite verificarea dispariției protonilor etilenici.

în plus el permite controlul absenței urmelor de solvent dietileter și de eter de silice. Pe de 19 altă parte, un spectru ¹³C RMN permite a se verifica dispariția atomilor de carbon purtători de legături duble. 21

- Spectrele ¹H RMN obținute pentru mai multe producții de esteri etilici ai acizilor grași iodați ai uleiului de rapiță sunt identice. Niciuna dintre acestea nu evidențiază prezența 23 etileterului sau eterului de silice.

- Spectrul ¹H RMN al esterilor etilici ai acizilor grași iodați [¹H RMN (CDCI₃) la 20025

MHz]: 089 ppm (3H, m, CH₃), 1,20-2,00 ppm (m, CH₂ ramificați și CHaCHjjO), 2,3 ppm (2H, t, CfeU-COO Et), 4,2 ppm (m, CHI, CH₂-OOC).27

- Spectrul ¹³C RMN al esterilor etilici ai acizilor grași iodați: ¹³C RMN (CDCI₃) la 200

MHz): 14 ppm (CH₃ de la capătul catenei și CH₃CH₂O), 28-29 ppm (CHI), 22-24, 30-31, 3429 ppm (CH₂ din ramificări), 39-41 ppm (CH₂ - CHI), 60 ppm (CH₂-O), 173 ppm (COO).

Spectrul de absorbție în infraroșu (NaCI) prezintă benzile caracteristice următoare:31 γ (C=O ester) la 1740 cm'¹; γ (CH saturat) la 2850 cm'¹; γ (CH saturat) la 2950 cm^-1.

- Spectrul ¹H RMN al esterilor metilici ai acizilor grași iodați [¹H RMN (COCI₃) la 20033

MHz]: 0,89 ppm (3H, m, CH₃), 1,25 -1,30 ppm (m, CH₂ din ramificări), 1,60 -1,80 ppm (m,

CH₂) 2,3 ppm (2H, t, CH₂-COO), 3,66 ppm (3H, s, CH₃-OOC), 4,12 ppm (M, CHI).35

- Spectrul ¹³C RMN al esterilor acizilor grași iodați [¹³C RMN (CDCI₃) la 200 MHz]: 14 ppm (CH₃ la capătul catenei), 28-29 ppm (CHI), 22-24,31-34 ppm (CH₂ din lanț), 38-41 ppm 37 (CH₂-CHI), 51 ppm (CH₃-O), 173 ppm (COO).

Stabilitatea: produsele iodate fiind în general substanțe instabile, este necesară 39 asigurarea stabilității esterilor acizilor grași iodați sau a acizilor grași iodați.

Studiul de stabilitate se realizează prin ¹H RMN, prin cromatografie în strat subțire 41 și prin dozare iodului fixat pe esterii acizilor grași sau pe acizii grași.

Spectrele ¹H RMN s-au realizat după două luni, trei luni și opt luni de conservare la 43 temperaturi de 20 - 22°C în absența luminii. Toate trei sunt identice cu spectrul obținut în timpul fabricării. 45

Cromatografia în strat subțire (placă de gel de silice GF 254 - faza mobilă: dietileter/hexan 1:20 - examinare în lumină ultravioletă la 254 nm și apoi pulverizarea unei 47 soluții de R acid fosfomolibdenic 10% m/V în alcool și încălzirea plăcii la 120° C timp de 5 min) oferă spoturi observabile ale căror intensitate și poziție sunt identice pentru produsul 49 proaspăt preparat cu cele obținute pentru cele conservate timp de 8 luni.

RO 120337 Β1

Stabilitatea esterilor acizilor grași iodați fabricați din ulei de rapiță după folosirea în terapeutică pe teren: amestecul de esteri ai acizilor grași iodați din ulei de rapiță a făcut obiectul unui studiu asupra unor locuitori din Africa într-o zonă de gușă endemică. Pe durata acestui studiu, esterii iodați au fost supuși la condiții extreme (transport, expunerea timp de mai multe ore la lumină și la temperaturi de ordinul a 45“C). La sfârșitul a două săptămâni de studii esterii acizilor grași iodați au fost analizați: spectrul ¹H RMN s-a prezentat identic cu cel al unui ulei proaspăt sintetizat iar cromatografia în strat subțire a prezentat spoturi identice cu cele ale esterilor acizilor grași proaspăt preparați sintetizați fără a fi evidențiat nici un produs de degradare.

Testul de toleranță pe șoarece: înaintea administrării amestecului de esteri de acizi grași ai uleiului de rapiță pe doi subiecți gușați, s-a efectuat un test de toleranță a amestecului de esteri iodați pe șoareci masculi adulți având în jur de 300g.

Fiecare grup de testare este constituit din 5 șoareci, iar fiecare primește o doză orală de 0,5 ml de amestec de esteri de acizi grași iodați din ulei de rapiță.

Șoarecii sunt menținuți sub observație. După o săptămână, comportamentul și starea generală a șoarecilor din fiecare grup sunt normale și identice cu cele ale grupului martor.

Produsele iodate preparate conform procedeului descris anterior sunt utilizate ca medicamente de uz general de exemplu ca antigușante în stare pură sau în combinație cu excipienti adecvați sub formă de lichid buvabil sau ingerabil, de exemplu capsule sau fiole.

Aceste produse iodate pot de asemenea, fi utilizate ca medicamente de uz sau topică generală, de exemplu, ca substanțe de contrast sau ca antiinflamatorii în terapiile reumatoide.

Ele pot fi utilizate ca medicamente de uz general sau local vascular în tratamentul anumitor cancere prin chemoembolizare, aceasta constând în administrarea unui compus anticanceros emulsionat în esteri de acizi grași care joacă rol de vectori a căror țintă sunt celulele lipofile tumorale.

Claims

1. Procedeu pentru obținerea a cel puțin unui acid gras sau a cel puțin unui ester de acid gras iodat sau a derivaților lor iodați de puritate farmaceutică, stabil(i) și lipsiți de impurități toxice, caracterizat prin aceea că implică reacția unei ioduri alcaline cu un reactiv alchilsililat într-un mediu organic, dând naștere, în prezența apei, acidului iodhidric in situ, care reacționează cu acidul (acizii) gras (grași), cu esterul (esterii) acidului (acizilor) gras (grași) sau cu derivații acestora, astfel încât toate legăturile duble, prezente inițial în acidul (acizii) gras (grași) sau în esterul (esterii) acidului (acizilor) gras (grași) sau în derivații lor, sunt saturate în iod în proporție de o moleculă de acid iodhidric la o legătură dublă.

2. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că iodură alcalină este iodură de sodiu.

3. Procedeu conform revendicării 1 sau 2, caracterizat prin aceea că reactivul alchilsililat este o halogenură alchilsililată.

4. Procedeu conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că halogenură alchilsililată este clorură de trimetilsilil sau trimetilclorsilan.

5. Procedeu conform oricăreia din revendicările precendente, caracterizat prin aceea că mediul organic conține acetonitril.

RO 120337 Β1

6. Procedeu conform oricăreia din revendicările precedente, caracterizat prin aceea1 că esterul (esterii) acidului (acizilor) gras (grași) constă (constau) din triglicerida (trigliceridele) acidului (acizilor) gras (grași) care provine (provin) din uleiul (uleiurile) vegetal (vege-3 tale) ales (alese) din grupul format de uleiul de rapiță, uleiul de mac, uleiul de soia, uleiul de șofrănel, uleiul de arahide, uleiul de sâmbure de strugure, uleiul de floarea-soarelui, uleiul5 de inișor, uleiul de porumb, uleiul de măsline, uleiul de susan, uleiul de germeni de grâu, uleiul de nuci de cocos,uleiul de palmier și uleiurile de origine animală.7

7. Procedeu conform revendicărilor de la 1 la 5, caracterizat prin aceea că esterul (esterii) acidului (acizilor) gras (grași) constă (constau) dintr-un ester sau din esteri metilici9 ai acidului (acizilor) gras (grași) care provine (provin) din uleiul (uleiurile) vegetal (vegetale) ales (alese) din grupul format de uleiul de rapiță, uleiul de mac, uleiul de soia, uleiul de 11 șofrănel, uleiul de arahide, uleiul de sâmbure de strugure, uleiul de floarea-soarelui, uleiul de inișor, uleiul de porumb, uleiul de măsline, uleiul de susan, uleiul de germeni de grâu, 13 uleiul de nuci de cocos,uleiul de palmier și uleiurile de origine animală.

8. Procedeu conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că esterul (esterii) aci- 15 dului (acizilor) grași constă (constau) dintr-un ester sau din esterii metilici ai acidului (acizilor) gras (grași) care provine (provin) din uleiul de rapiță, utilizat (utilizați) drept carburant biologic 17 pentru motoarele de autoturisme.

9. Procedeu conform oricăreia din revendicările de la 1 la 5, caracterizat prin aceea 19 că esterul (esterii) acidului (acizilor) gras (grași) constă (constau) din etil - esterul (etil - esterii) acidului (acizilor) gras (grași) care provine (provin) din uleiul (uleiurile) vegetal (vegetale) 21 ales (alese) din grupul format de uleiul de rapiță, uleiul de mac, uleiul de soia, uleiul de șofrănel, uleiul de arahide, uleiul de sâmbure de strugure, uleiul de floarea-soarelui, uleiul 23 de inișor, uleiul de porumb, uleiul de măsline, uleiul de susan, uleiul de germeni de grâu, uleiul de nuci de cocos,uleiul de palmier și uleiurile de origine animală. 25

10. Procedeu conform oricăreia din revendicările de 1 la 5, caracterizat prin aceea că acidul (acizii) gras (grași) este (sunt) ales (aleși) din grupul format din acidul oleic, acidul 27 linoleic, acidul α-linolenic, acidul erucic, acid arahidonic și acidul ricinoleic.

11. Acid (acizi) gras (grași) iodat (iodați), ester (esteri) ai acidului (acizilor) gras (grași) 29 iodat (iodați) sau derivații iodați ai acestora obținuți prin procedeul conform oricăreia din revendicările de la 1 la 10, care nu conțin nici o legătură dublă, utilizați la fabricarea unui me- 31 dicament destinat tratamentului unor tipuri de cancer prin chemoembolizare.

12. Acid (acizi) gras (grași) iodat (iodați), ester (esteri) ai acidului (acizilor) gras (grași) 33 iodat (iodați) sau derivații iodați ai acestora obținuți prin procedeul conform oricăreia din revendicările 1 la 10, care nu conțin nici o legătură dublă, pentru fabricarea unui medicament 35 împotriva cancerului, emulsionat în numitul (numiții) acid (acizi) gras (grași) iodat (iodați), ester (esteri) ai acidului (acizilor) gras (grași) iodat (iodați) sau în derivații iodați ai acestora 37 care acționează ca vector (vectori) a căror țintă sunt celulele tumorale lipofile.,