JPH0667869B2 - 副腎白質ジストロフィーを治療するための医薬組成物 - Google Patents

副腎白質ジストロフィーを治療するための医薬組成物

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JPH0667869B2
JPH0667869B2 JP63504109A JP50410988A JPH0667869B2 JP H0667869 B2 JPH0667869 B2 JP H0667869B2 JP 63504109 A JP63504109 A JP 63504109A JP 50410988 A JP50410988 A JP 50410988A JP H0667869 B2 JPH0667869 B2 JP H0667869B2
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 この発明は、副腎白質ジストロフィー（ALD）および副
腎脊髄神経障害（AMN）の治療、並びにそれらに有用な
組成物に関する。
背景技術 ALDは遺伝した病気であり、C24およびC26飽和脂肪酸の
異常に高い体レベルに特徴付けられるものである。ALD
患者におけるこのような高いレベルは、これらの酸を通
常破壊する体内酵素が欠如しているか、もしくは適切に
機能していないためであると信じられている。飽和およ
び一不飽和のC24およびC26脂肪酸は、同様の二官能性酵
素系によって、対応する低級脂肪酸から身体によって内
因的に合成される。ALD患者における（有害な）飽和脂
肪酸の合成を妨げることが可能であるならば、これらの
酸のレベルが下がり、それにより病気のさらなる進行が
阻止されることが示唆されている。これを意中におい
て、Augusto Odoneは、２つの脂肪酸（それらのトリグ
リセリドの形態で）、すなわち一不飽和C20およびC22脂
肪酸の混合物を用いてALD患者を治療することを提案し
た。この混合物は、いかなる類似の飽和脂肪酸も実質的
に含んでおらず、C20:1およびC22:1酸を各々1:2の重量
比で含有している。この発想は、対応するC24およびC26
不飽和酸を製造させてC24およびC26飽和酸を排出させる
ために、身体のC24／C26合成酵素に豊富な不飽和酸を提
供することである。
この理論を試験するために、以下に示す脂肪酸の混合物
のトリグリセリドをOdone氏のために製造した。
C18:1 C18:2 痕跡のみ C18:3 C20:0 痕跡のみ C20:1 32.5％ C22:0 痕跡のみ C22:1 65.0％ C22:2 痕跡のみ C24:0 ゼロ C24:1 最大１％ C26:0 ゼロ 全ての痕跡成分の総量は、混合物の総脂肪酸の1.5％よ
りは大きくなかった。
この組成物を飲食物に入れて２人のALD患者に投与した
とき、その結果は劇的であった。３週間にわたって、総
血漿におけるC24:0およびC26:0酸のレベル並びにスフィ
ンゴミエリンは普通の状態に減少した。したがって、こ
れは、明らかに、ALD患者において有害な高い酸レベル
を減少させる非常に有効な方法であり、実際、この病気
の治療における主要な解決法である。
しかしながら、不幸にも、まさに示した組成物のための
上記酸混合物の製造は長くかつ困難な手順であり、結果
として非常に高価なものになる。しかしながら、この発
明の特徴によると、組成物におけるそのような高レベル
のC20:1の存在は不必要であり、C22:1がはるかに重要で
あることが見出だされている。実際、C20:1成分は、完
全に省略することが可能である。この方法においては、
組成物をより容易にかつ経済的に製造することができ
る。
発明の開示 したがって、この発明の特徴によると、ALDおよび関連
疾病の治療のための組成物が提供される。この組成物
は、C24:0およびC26:0酸が実質的に存在しない状態で、
エルカ酸（C22:1）および20％未満のC20:1を含有する。
この組成物は、患者への投与に適した形態にある。普
通、組成物中の酸は、それらのトリグリセリドの形態に
ある。以後、組成物中の酸について言及するが、簡単に
するために、それにより文脈から分かるように薬理学的
に許容し得る誘導体、例えばトリグリセリドも含めるこ
とを意図するものである。
ALD患者の治療においては、彼等の食料に多大な注意が
払われるべきである。それは、もちろん、食料がしばし
ば油および脂肪酸を含有しているためである。有害なC2
4:0およびC26:0酸を摂取する危険を避けるために、長鎖
脂肪酸を含有しない植物を利用し、身体の要求に必須
の、許容し得る安全な脂肪酸および油を含む調整された
補助材（supplement）を患者に与えることが知られてい
る。Dr.W.B.Rizzoら（Neurology36（1986）357）および
Dr.H.W.Moserら（Ann.Neurol.21、1987）によって行わ
れた研究は、ALD患者へのオレイン酸（C18:1）の投与が
一般に治療学的に有利であることを示している。特に、
非常に鎖の長い脂肪酸が、食料および身体の必要を満た
すために単独で使用されたグリセリルトリオレエートか
ら省かれた場合には、C26:0体レベルの減少が起きる可
能性がある。したがって、グリセリルトリオレエート油
は、ALD患者に非常に適した規定食補助材である。
したがって、この発明の特徴に従って、組成物を投与し
た場合に、この組成物が通常の脂肪酸の身体要求を満た
すだけではなくエルカ酸の生体治療効果を提供するよう
に、この発明のエルカ酸組成物を補助材、好ましくはオ
レイン酸トリグリセリドと混合することができる（C24:
0およびC26:0が存在しない状態において）。そのような
組成物におけるエルカ酸トリグリセリドの量は、例えば
10ないし25％と非常に少なく、（他の要因の中では）オ
レイン酸トリグリセリドの必要な投与量に依存する。所
望の治療効果を与える最も小さい量が最小である。
この発明の組成物が補足量のオレイン酸トリグリセリド
（またはそのような他の補助材）を含んでいない場合に
は、それらは通常、少なくとも50％のエルカ酸、および
最も好ましくは90％をこえるエルカ酸を含有している。
この組成物の他の成分は、ALD患者に安全に与えること
ができるものである。これらには、他の酸、例えばC20
酸および少なくとも３％までの量で有利にかつ好ましく
存在するC24:1が含まれる。存在することができる他の
物質は、付随的なものまたは組成物が製造される方法の
結果として存在するものである。
もちろん、医者によって管理された治療または他の物質
の計画的な添加もある。また、この組成物は、もちろ
ん、希釈剤、担体および賦形剤を（それらがALD患者に
対して安全であるかぎりにおいて）含有することができ
る。この組成物は通常食事中の投与に適した形態である
が、所望であれば、他の方法で処方しても良い。
この発明の高エルカ含有組成物の一例は以下の通りであ
る（ここでは、酸はそれら各々のトリグリセリドとして
存在する）。
C18:1 C18:2 痕跡のみ C18:3 C20:0 最大0.2％ C20:1 1.0−3.5％ C20:2 痕跡のみ C22:0 最大0.2％ C22:1 93.5−95％ C22:2 痕跡のみ C24:0 ゼロ C24:1 1.0−2.5％ C26:0 ゼロ この発明のエルカ酸組成物を用いてALD患者を治療した
場合に、これらの組成物は従来使用していた混合C20′
／C22′酸組成物と同様の効果があることが見出だされ
た。それゆえ、この発明は、ALDおよび関連疾病の治療
法を含む。
この治療法は、患者にこの発明の組成物を投与すること
を含む。
この発明の組成物、特にそれらのエルカ酸成分（および
存在することができるものとしての他の酸）を製造する
ために、脂肪酸もしくは脂肪酸メチルエステルを分留し
た。この脂肪酸もしくは脂肪酸メチルエステルは、高エ
ルカ酸ナタネ油もしくは高い割合のエルカ酸を含む他の
アブラナ属植物の種子から得られた油のような天然油の
加水分解もしくはエステル交換によって得られたもので
ある。この方法は、飽和脂肪酸を除去するための尿素を
用いた処理、エルカ酸を生成するための分留、およびト
リグリセリドへの最終的な変換とそれに続くそれらの生
成を本質的に含む。この発明は、さらに、脂肪酸の分留
によって得られたエルカ酸に富む脂肪酸または天然油の
加水分解もしくはエステル交換により得られた脂肪酸メ
チルエステルを尿素（等）を用いて処理して飽和酸を除
去する工程、本質的にエルカ酸（任意に誘導体として）
からなり、C24:0およびC26:0酸を含まない生成物を提供
するための分留、およびそれらの誘導体への随意の変換
を含む。
発明を実施するための最良の形態 以下の実施例は、説明としてのみ与えられている。
試薬 92％C2:1メチルエステル 4150g エタノール（99級） 3115ml 尿素935g＋エタノール60mlに溶解した追加の尿素 180g 植物蒸留エルカ酸メチル出発物質のガス‐液グロマトグ
ラフィによる組成は、以下の通りである。
C18:0 0.10％ C18:1 0.09％ C18:2 0.10％ C20:0 0.40％ C20:1 2.69％ C20:2 0.21％ C22:0 1.15％ C22:1 91.39％ C22:2 1.17％ C24:0 0.25％ C24:1 2.45％ C26:0酸は、残渣と共に後に残った。
上記エルカ酸メチル原料およびエタノール3115mlおよび
尿素935gを、水冷還流コンデンサー、攪拌機、温度計お
よび温度制御プローブを取り付けた10フランジネック
トフラスコ（flange-necked flask）に冷却して仕込ん
だ。この混合物を82℃に加熱し、攪拌しながら２ １／
２時間還流した。
この懸濁液を70℃に冷却し、エタノール600mlに尿素180
gを溶解した沸騰溶液をこの懸濁液に素早く添加し、こ
の混合物をさらに１ １／２時間還流した。
この尿素溶液の添加は、最初に形成された尿素付加物内
に逃げ込んで包接された、小さい割合の飽和酸エステル
の除去に必要であることが見出された。
この尿素付加物は、結晶性固体として析出した。
1.この懸濁液を一晩冷却して周囲温度にし、ブフナー漏
斗で尿素付加物をろ過した。このろ液を冷蔵庫で12時間
＋２℃に保ち、ブフナー濾斗を通して再びろ過した。
その後、このろ液を、水ポンプによる吸引の下で、34℃
から最終的には64℃でストリッピングしてエタノールを
除去した。エタノール溶液の蒸発の間により多くの尿素
および尿素複合体が沈殿した。この懸濁液を一晩＋２℃
で冷却し、再びろ過した。
次いで、この飽和遊離エステルを、蒸留水１を用いて
80℃で３回洗浄した。最初の洗浄は少量の希HClを含
む。
最後の洗液は、pH5であった。
2.次に、以下に示すバッチが例示するように、飽和遊離
メチルエステルをけん化し、このカリウム石鹸を硫酸水
溶液を用いて遊離酸に加水分解した。
試薬 飽和遊離エルカ酸メチル 2400g 水酸化カリウムペレット 600g 蒸留水 4500ml メチルエステル、水酸化カリウムおよび蒸留水を、攪拌
機、水冷還流コンデンサー、温度計および温度制御プロ
ーブを供えた10フラスコに入れた。この混合物を攪拌
しながら30分間還流し、温度を最大95℃に下げた。この
温度においては、過剰の泡立ちが起こる。４ないし６時
間の後、この石鹸は粘性の非常に高い不透明なゲルを形
成し、強力な攪拌が必要となる。
約12時間後、ゲルは半透明になった。熱蒸留水１を添
加し、この時点の後12時間連続して95℃で攪拌および加
熱した。
その後、半透明のゲルを攪拌しながら60℃に冷却し、濃
硫酸530gを蒸留水で1:1に希釈した溶液を徐々に添加し
た。
このゲルを非常にでこぼこした石鹸に変化させ、蒸留水
で1:1に希釈した濃硫酸２×200gをさらに添加して、還
流温度の102℃で続く加熱を４時間行った。これの後、
この石鹸はより流動しやすくなり、最終的には加水分解
されて淡黄色の油／水エマルジョンになった。
加熱および攪拌は、さらに６時間続けた。この時点で
は、攪拌を停止したときに、エマルジョンは急速に２つ
の明確に区別された相に分離した。
２相系を40℃に冷却し、下の水相を流出させた。
上層のエルカ酸は、50℃で蒸留水１を用いて３回洗浄
した。最後の洗液のpHは４以下であった。
粗エルカ酸を、高真空下で、最大60℃で乾燥した。
3.粗エルカ酸を、0.6ないし0.2ミリバールの低圧下で分
留した。前留部の最初の１は深い黄色であり、除去し
た。しかし、226℃ないし242℃で集めた続く４分画は優
れた色であり、一体にした。バルクの酸価およびガスク
ロマトグラフィーによる組成を得た。
4.化学量論的量のグリセロールを使用し、SnCl22H2Oを
触媒として使用して、175℃−180℃、かつ真空下で、蒸
留した酸のトリグリセリドを調製した。用いた真空およ
び反応の長さを調節して最良の着色生成物を得、かつエ
ーテルに難溶性で精製工程においてエマルジョンを形成
するモノグリセリドの形成を排除した。最適の条件を以
下のバッチ反応に示す。
試薬 95％純粋エルカ酸 2995g グリセロールB.P. 270.5g SnCl22H2O 5.4g（脂肪酸100g当り0.008モル） この試薬を、攪拌機、温度計、温度制御プローブおよび
垂直水冷還流コンデンサーを供えた10フラスコに入れ
た。
この垂直還流コンデンサーは、温度計を供え、別の水冷
コンデンサーに通じるスティルヘッドを供えており、こ
の別の水冷コンデンサーは固形二酸化炭素／エタノール
浴に浸されている三つ口フラスコに通じている。このフ
ラスコの一つの口にはピラニ真空ゲージが設けられてお
り、他の口は最終的な固形二酸化炭素／エタノールポン
プトラップに接続している。
次に、内容物を攪拌しながら75℃に加熱し、窒素で１／
２時間パージした。次いで、この内容物を攪拌しながら
５ミリメーターの低圧下で175℃に加熱した。
この内容物は最初は均質であるが、175℃で反応によっ
て水が発散する。水蒸気蒸留したグリセロールおよび脂
肪酸は還流コンデンサーの前部３インチ（7.6cm）によ
って凝縮される。スティルヘッドの温度は約30℃に上昇
するべきではない。
約８時間の反応時間後、内容物は浄化し、少量の水蒸気
の泡が生じるのみとなった。その後、圧力を0.2ミリバ
ールに減少し、合計で24時間反応を続けた。次いで、内
容物を80℃に冷却し、酸価を決定した。この段階におい
ては、酸価は通常10ないし18である。
次に、遊離脂肪酸をトリグリセリドに変換するためのグ
リセロールの化学量論的量を添加し、手順、即ち５ミリ
メータの低圧での８時間の加熱および続く0.2ミリバー
ルでの総計24時間の加熱を繰り返した。この段階での酸
価は１未満である。
その後、冷却した内容物を、80℃の蒸留水１を用いて
３回洗浄した。次に、洗浄したトリグリセリドをエーテ
ルに入れ、0.5N水酸化ナトリウム溶液の必要量を含有す
る30℃の蒸留水１を用いて洗浄して粗トリグリセリド
の最終的な酸価を中和した。
最後に、このエーテル溶液をさらに２の蒸留水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。
熱を与えるための水浴、および窒素ブリードを伴う水真
空ポンプを最初に使用してエーテルを留去した。
エーテルの容量が500ppm未満になったときに、水ポンプ
を効率の良い固形二酸化炭素／エタノールトラップを供
えた高真空ポンプに交換した。窒素ブリードは続けて行
い、加熱マントルによって熱を供給して３ないし４時間
80℃にした。この時間にエーテル容量は20ppm未満とな
った。
次に、トリグリセリドをセライトパッドを用いたブフナ
ー漏斗を通して温ろ過した。
ろ過したトリグリセリドの酸価およびヨウ素価を決定
し、トリグリセリドのメチル基転移によって得られたメ
チルエステルについてガスクロマトグラフィーで組成を
測定した。モノおよびジグリセリドの欠如は、薄層クロ
マトグラフィーによって確認した。
1.結果 尿素処理の後 ガス−液クロマトグラフィーの測定による組成 C18:0 ゼロ C18:1 0.15％ C18:2 0.07％ C18:3 ゼロ C20:0 0.08％ C20:1 1.84％ C20:2 0.18％ C22:0 0.12％ C22:1 93.12％ C22:2 1.65％ C24:0 ゼロ C24:1 2.79％ C26:0 ゼロ 2.水酸化カリウムを用いたケン化、硫酸を用いた加水分
解、分留および前留の除去の後、 ガスクロマトグラフィーによる組成 C18:0 ゼロ C18:1 0.09％ C18:2 ゼロ C20:0 0.08％ C20:1 1.80％ C20:2 0.12％ C22:0 0.11％ C22:1 93.9％ C22:2 1.55％ C24:0 ゼロ C24:1 2.35％ C26:0 ゼロ 6.35kg（94％）のC22:1酸を有する優れた色の尿素処理
メチルエステル8.96kg 3.トリグリセリドの調製 トリグリセリドの収量が6.05kg、酸価が0.5、ヨウ素価
が74.2のC22:1酸6.35kg（94％） トリグリセリドのガス−液クロマトグラフィーによる組
成 C18:0 ゼロ C18:1 0.05％ C18:2 ゼロ C18:3 ゼロ C20:0 0.07％ C20:1 1.70％ C20:2 0.16％ C22:0 0.10％ C22:1 94.20％ C22:2 1.52％ C24:0 ゼロ C24:1 2.20％ C26:1 ゼロ モノおよびジグリセリドの欠如は薄層クロマトグラフィ
ーによって確認した。
淡いゴールデンイエローの油 27℃で結晶化が開始される。
我々は、C24およびC26酸を合成する酵素がC24およびC26
一不飽和酸を生成するように体内に多量の一不飽和（過
飽和）酸を供給することによってALDを治療するAugusto
Odone氏の発想をすでに記述した。この治療は、ま
た、AMNおよび雌性異型接合体性の症状（しばしば症状
を示すキャリア）に用いることができる。
尿素によって飽和酸を除去した後にメチルエステルから
直接トリグリセリドを合成することにより、水酸化カリ
ウムを用いたメチルエステルのけん化および続くカリウ
ム塩のエルカ酸への加水分解を省略することができる。
メチルエステルからのトリグリセリドの合成は、ナトリ
ウムメトキシド、有機スズ触媒または有機チタン触媒の
ような触媒の存在下において、化学量論的量のグリセロ
ールおよびメチルエステルを加熱することによるメチル
エステルとグリセロールとのエステル交換によって行わ
れる。
トリグリセリドの生成において使用される溶媒は、ジエ
チルエーテルからより危険の少ないｎ−ヘキサンのよう
な溶媒に代えることができる。
さらに、トリグリセリドの合成は、メチルエステルにお
けるようなメタノールの他の低級アルキル類似体、すな
わちエルカ酸エチルのようなエステルを使用することに
より行うことができる。
最終的なトリグリセリドのさらなる精製は、液カラムク
ロマログラフィーを使用することにより行うことができ
る。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】エルカ酸（C22:1）およびC20:1酸を含有す
    る副腎白質ジストロフィーの治療のための組成物であっ
    て、該C20:1酸が20％以下であり、C24:0およびC26:0酸
    が実質的に存在せず、該酸がそのように、もしくは薬理
    学的に許容し得る誘導体の形態で存在する組成物。
JP63504109A 1988-02-23 1988-05-13 副腎白質ジストロフィーを治療するための医薬組成物 Expired - Lifetime JPH0667869B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8804188 1988-02-23
GB888804188A GB8804188D0 (en) 1988-02-23 1988-02-23 Pharmaceutical compositions
PCT/GB1988/000373 WO1989008095A1 (en) 1988-02-23 1988-05-13 Pharmaceutical compositions for treating adrenoleukodystrophy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH02503792A JPH02503792A (ja) 1990-11-08
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