RU2142468C1 - Эфиры холестерина и жирной кислоты, способ лечения и фармацевтическая или косметическая композиция - Google Patents
Эфиры холестерина и жирной кислоты, способ лечения и фармацевтическая или косметическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2142468C1 RU2142468C1 RU94000061A RU94000061A RU2142468C1 RU 2142468 C1 RU2142468 C1 RU 2142468C1 RU 94000061 A RU94000061 A RU 94000061A RU 94000061 A RU94000061 A RU 94000061A RU 2142468 C1 RU2142468 C1 RU 2142468C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cholesterol
- fatty acids
- acid
- esters
- treatment
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
Описываются новые эфиры холестерина и жирной кислоты, выбранной из n-3 и n-6 незаменимых жирных кислот общей формулы I
где R - R2CO, R2 - алкильная цепочка, соответствующая n-6 или n-3 незаменимым жирным кислотам, которые могут использоваться в терапии, особенно при лечении рака и сердечно-сосудистых заболеваний. Описывается также фармацевтическая или косметическая композиция и способ лечения. 3 с. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл.
где R - R2CO, R2 - алкильная цепочка, соответствующая n-6 или n-3 незаменимым жирным кислотам, которые могут использоваться в терапии, особенно при лечении рака и сердечно-сосудистых заболеваний. Описывается также фармацевтическая или косметическая композиция и способ лечения. 3 с. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к составам, содержащим эфиры ненасыщенных кислот.
Жирные кислоты определенного типа вызывают значительный интерес как для обеспечения жизнедеятельности здоровых тканей, так и для лечения различных заболеваний. Некоторые жирные кислоты сами являются достаточно интересными, другие же интересны тем, что образуют особые метаболиты, такие как простагландины или другие насыщенные кислородом или окисленные производные, третьи важны по обеим указанным причинам. Среди них находятся существенные жирные кислоты (EFAs), которые не производятся организмами, а потому являются существенными питательными веществами. Среди EFAs по обеим указанным выше причинам особый интерес представляют гамма-линоленовая кислота (ГЛК), дигомо-гамма-линоленовая кислота (ДГЛК) и эйкозапентаеновая кислота (ЭПК), ДГЛК является важнейшим компонентом клеточных мембран, а также предшественником простагландина E1(PGE1); PGE1 обладает многими полезными действиями, являясь антитромботическим, антивоспалительным, сосудорасширяющим, иммуномодифицирующим и снижающим содержание холестерина средством. ГЛК является непосредственным предшественником ДГЛК и быстро превращается в ДГЛК в организме. ЭПК также является компонентом клеточных мембран и предшественником PGE3, который обладает свойствами, напоминающими свойства PGE3. Еще одной кислотой, представляющей особый интерес в качестве компонента мембран, является докозагексаеновая кислота (ДГК).
Основные пути превращения главного ряда EFAs в организме представлены в табл. 1.
Указанные схемы превращений обычно необратимы, при этом в организме человека серии n-3 и n-6 не являются взаимозаменяемыми.
Кислоты, которые по природе все находятся в цис-конфигурации, обозначают в соответствии с номенклатурой как производные соответствующих октадекановой, эйкозановой или докозановой кислот, например, дельта-9,12-октадекадиеновой кислоты или дельта-4,7,10,13,16,19-докозагексаеновой кислоты, однако числовые обозначения, соответственно, 18:2 n-6 или 22:6 n-3 являются более удобными. Сокращения типа ЭПК для 20:5 n-3 кислоты (эйкозапентаеновой кислоты) или ДГК для 22:6 n-3 кислоты (догозагексаеновой кислоты) также используются, однако неудобны в том случае, когда в сериях n-3 и n-6 встречаются кислоты с одной и той же длиной цепи и одинаковой степенью ненасыщенности, как, например, для кислот 22:5. В таблице приведены также тривиальные названия, которые более или менее часто используются для серии n-6. В серии n-3 лишь 18:3 n-3 имеет широко используемое название, а именно, альфа-линоленовая кислота, хотя название стеаридоновая кислота все более часто употребляется для обозначения кислоты 18:4 n-3, а также иногда используются названия эйкозапентаеновая кислота и докозагексаеновая кислота. Альфа-изомер линоленовой кислоты был выделен раньше, чем гамма-линоленовая кислота, и ссылки в литературе просто на линоленовую кислоту, особенно в более ранней литературе, относятся к альфа-линолевой кислоте.
Значение сложных эфиров холестерина с жирными кислотами ранее не было оценено, поскольку считалось, что холестерин является вредным и имеет тенденцию способствовать заболеваниям коронарных и периферийных артерий. Многие забывают, что холестерин является одним из важнейших составляющих тела и абсолютно необходим для нормального образования клеточных мембран. Эфиры холестерина составляют большую часть частиц липопротенинов низкой плотности (ЛНП), которые циркулируют в крови. Частицы ЛНП захватываются внутрь клеток, которые имеют на поверхности специальные рецепторы, называемые рецепторами ЛНП. Рецепторы ЛНП встречаются у многих типов клеток, однако особенно большим их количеством обладают многие раковые клетки. Хорошо известно, что рецепторы ЛНП обнаруживаются у клеток, связанных с артериями. Таким образом, эфиры холестерина по настоящему изобретению являются эффективным средством доставки этих кислот в клетки, которые имеют рецепторы ЛНП. Они являются особенно эффективным средством доставки жирных кислот в раковые клетки и атеросклеротические ткани.
Жирные кислоты обладают в целом терапевтическим действием по отношению к ряду различных заболеваний. Как отмечалось здесь и в других патентных публикациях автора настоящего изобретения, указанные жирные кислоты представляют ценность при лечении рака. Кислоты, особенно гамма-линоленовая кислота, дигомо-гамма-линоленовая кислота, арахидоновая кислота, эйкозапентаеновая кислота и докозагексаеновая кислота, оказывают полезное воздействие на сердечно-сосудистую систему и представляют ценность при лечении заболеваний коронарных и периферийных артерий. Эти же кислоты могут производиться в ограниченном количестве в организме пациентов, страдающих от диабета, а потому представляют ценность при лечении таких осложнений при диабете, как нейропатия, ретинопатия и сердечно-сосудистые заболевания. Некоторые кислоты, в частности гамма-линоленовая кислота, дигомо-гамма-линоленовая кислота и эйкозапентаеновая кислота, обладают противовоспалительным действием и могут использоваться при лечении болезней, основной оставляющей частью которых является воспалительный процесс, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, экзема, воспаление кишечника, псориаз и группа аутоиммунных болезней. Эти жирные кислоты имеют особое значение для работы мозга, а также представляют ценность для регулирования серьезных церебральных и психиатрических заболеваний, таких как шизофрения, алкоголизм и слабоумие, в том числе болезнь Альцгеймера и многоинфарктное слабоумие. Указанные возможные области использования жирных кислот являются однако примерами известных областей, а настоящее изобретение не предназначается просто к использованию жирных кислот для лечения этих конкретных расстройств. Сущность изобретения заключается в способе доставки указанных жирных кислот путем назначения их в форме эфиров холестерина при лечении любых упомянутых ранее, а также и других заболеваний.
Другое полезное свойство эфиров холестерина в контексте настоящего изобретения является абсолютно новым. Нами обнаружено, что сложные эфиры холестерина являются необычайно стабильными и устойчивы к окислению: гораздо более устойчивы, чем сами жирные кислоты или их соли, триглицериды или другие производные. Сказанное хорошо иллюстрируется их поведением при включении в состав кремов или мазей для регулярного местного применения. В прошлом мы производили различные составы с использованием в основном жирных кислот для местного применения, при этом использовали свободные жирные кислоты, их соли и триглицериды. Без защиты с помощью эффективного антиоксиданта подобные кремы и мази не спасают компоненты на основе жирных кислот от быстрого окисления. В противоположность этому кремы и мази, составленные с использованием солей холестерина, ведут себя совершенно иначе. Например, для оценки их свойств мы приготовили кремы, содержащие 5% и 10% эфира холестерин-ГЛК без добавления антиоксиданта. В отличие от того, что обычно наблюдалось, эти кремы сохранили чистый белый цвет многие месяцы даже после хранения в контейнерах, которые открывали ежедневно и таким образом подвергали повторному воздействию свежего кислорода. Это указывает на то, что эфиры холестерина EFAs исключительно устойчивы к окислению. Насколько нам известно, об этом ранее никогда не сообщалось, и этот факт дает основания для использования эфиров холестерина и EFAs во всех типах перечисленных в настоящем описании препаратов. Особенно полезно использовать эфиры холестерина в фармацевтических составах и в составах для ухода за кожей, в косметических средствах или при лечении заболеваний кожи. Препараты для местного применения подвергаются в этом случае высоким уровням воздействия кислорода, поскольку они в виде тонкого слоя наносятся на кожу, а потому стабильная форма EFAs представляет в данном случае особую ценность.
Как следует из сказанного выше, изобретение имеет ряд аспектов.
Первым аспектом изобретения являются сложные эфиры холестерина и n-6 и n-3 существенных жирных кислот, паринаровой кислоты и колумбиновой кислоты, поскольку они являются новыми соединениями.
Следующим аспектом настоящего изобретения является использование указанных ранее эфиров, новых и известных, в обсуждавшихся выше фармацевтических составах, составах для ухода за кожей и в питательных композициях.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является использование эфиров в производстве медицинских препаратов для лечения указанных выше заболеваний и соответствующие методы их лечения в условиях, когда необходим транспорт жирных кислот во внутриклеточное пространство, особенно при раке и атеросклерозе (прикрепление к рецепторам ЛНП и транспорт внутрь клетки составляют принципиальную основу метода доставки жирных кислот внутрь клетки), или в условиях, в которых требуется применение стабильной формы жирной кислоты, не подверженной легкому окислению. Такие условия в основном возникают при использовании составов для местного применения, однако устойчивость жирных кислот имеет общее значение и большую ценность имеет их использование в форме, не требующей применения антиоксиданта.
Последний аспект фактически не ограничивается жирными кислотами и поставленными выше целями, и дальний аспект изобретения заключается, таким образом, в использовании его для приготовления составов ненасыщенных и особенно полиненасыщенных жирных кислот в форме их эфиров с холестерином, устойчивых к действию атмосферного кислорода; или в способе приготовления таких устойчивых к действию атмосферного кислорода жирных кислот, при котором жирные кислоты этерифицируются холестерином.
Синтез эфиров
Эфиры холестерина являются специфическими молекулами, которые состоят из одной молекулы холестерина, этерифицированной одной молекулой требуемой жирной кислоты. Они могут быть получены по реакции холестерина с нужной жирной кислотой, причем необходимая жирная кислота составляет обычно более 20% от веса вступающих в реакцию жирных кислот, предпочтительно 40%, еще более предпочтительно более 70%, идеально - более 90%. Жирные кислоты могут быть получены известными специалистам способами, или путем химического синтеза, или экстракцией и очисткой из природных источников. Способы проведения реакции этерификации хорошо известны.
Эфиры холестерина являются специфическими молекулами, которые состоят из одной молекулы холестерина, этерифицированной одной молекулой требуемой жирной кислоты. Они могут быть получены по реакции холестерина с нужной жирной кислотой, причем необходимая жирная кислота составляет обычно более 20% от веса вступающих в реакцию жирных кислот, предпочтительно 40%, еще более предпочтительно более 70%, идеально - более 90%. Жирные кислоты могут быть получены известными специалистам способами, или путем химического синтеза, или экстракцией и очисткой из природных источников. Способы проведения реакции этерификации хорошо известны.
В качестве примеров, с помощью которых могут быть получены эфиры холестерина и жирных кислот, приводятся следующие. Вначале получают хлорпроизводное жирной кислоты взаимодействием чистой кислоты с хлористым тионилом. Затем получают эфир холестерина и жирной кислоты, смешивая хлорангидрид жирной кислоты с холестерином в присутствии дихлорметана или пиридина. Продуктами реакции являются эфир холестерина и жирной кислоты и хлористый водород. Другой способ получения заключается в смешении холестерина и гидрата п-толуолсульфокислоты в толуоле и кипячение с обратным холодильником вместе с нужной жирной кислотой. Вода, образующаяся в ходе реакции, дает с толуолом азеотропную смесь, которая отделяется, а оставшийся толуол упаривают в вакууме. Остаток, представляющий собой масло коричневого цвета, подвергают очистке колоночной хроматографией. Вначале элюированием гексаном удаляют идущие с фронтом примеси, а целевой эфир элюируют смесью, содержащей 5% эфира; затем растворитель упаривают. Указанные эфиры жирных кислот представляют собой вязкие маслянистые вещества бледно-желтого цвета. Специалисты могут использовать и другие способы получения.
Эфиры холестерина других ненасыщенных кислот могут быть получены аналогично. Особый интерес представляет собой паринаровая кислота (18:4 n-3; 9 цис, 11 транс, 13 транс, 15 цис), поскольку она оказывает сильное антираковое воздействие. Интересна также колумбиновая кислота (18:3 n-6; 6,9 цис, 13 транс), поскольку она может участвовать в операциях жирных кислот, связанных с мембранами, не превращаясь в эйкозаноиды.
Далее приводятся конкретные примеры, посвященные синтезу следующих эфиров холестерина (I);
Соединения типа (1), где R обозначает R2CO, a R2 является алкильной цепочкой, соответствующей n-6 и n-3 существенной жирной кислоте, паринаровой кислоте или колумбиновой кислоте, могут быть получены следующим образом:
(a) взаимодействием холестерина (соединение типа (2), R1 = Н) с жирными кислотами типа (3), где значение R указано выше, а X = H, в присутствии каталитического количества подходящей минеральной кислоты, например, п-толуолсульфокислоты, в инертном растворителе, который образует с водой азеотропную смесь, т.е. толуоле, ксилоле, при температуре в интервале от 100 до 180oC;
(b) взаимодействием холестерина (соединение типа (2), R1 = Н) с жирными кислотами типа (3), где значение R указано выше, а X = H, в присутствии конденсирующего средства, например, дициклогексилкарбодиимида, сильного ненуклеофильного основания, например, диметиламинопиридина, в подходящем инертном растворителе, например, дихлорметане, при температуре 10-40oC;
(с) взаимодействием холестерина (соединение типа (2), R1 = H) с хлорангидридами или бромангидридами жирных кислот типа (3), где значение R указано выше, а X = Cl или Br, в присутствии подходящего основания, например пиридина, в инертном растворителе, например дихлорметане, при температуре 0-50oC;
(d) взаимодействием ацетата холестерина (соединение типа (2), R1 = CH3CO) с жирными кислотами типа (3), где значение R указано выше, а X = X1 = O(CH2)n CH3 (n = 0-2), в присутствии каталитического количества алкоксида типа Mx1, где x1 указано ранее, а М является щелочным металлом, например натрием или калием, при пониженном давлении и при температуре 80-120oC.
Соединения типа (1), где R обозначает R2CO, a R2 является алкильной цепочкой, соответствующей n-6 и n-3 существенной жирной кислоте, паринаровой кислоте или колумбиновой кислоте, могут быть получены следующим образом:
(a) взаимодействием холестерина (соединение типа (2), R1 = Н) с жирными кислотами типа (3), где значение R указано выше, а X = H, в присутствии каталитического количества подходящей минеральной кислоты, например, п-толуолсульфокислоты, в инертном растворителе, который образует с водой азеотропную смесь, т.е. толуоле, ксилоле, при температуре в интервале от 100 до 180oC;
(b) взаимодействием холестерина (соединение типа (2), R1 = Н) с жирными кислотами типа (3), где значение R указано выше, а X = H, в присутствии конденсирующего средства, например, дициклогексилкарбодиимида, сильного ненуклеофильного основания, например, диметиламинопиридина, в подходящем инертном растворителе, например, дихлорметане, при температуре 10-40oC;
(с) взаимодействием холестерина (соединение типа (2), R1 = H) с хлорангидридами или бромангидридами жирных кислот типа (3), где значение R указано выше, а X = Cl или Br, в присутствии подходящего основания, например пиридина, в инертном растворителе, например дихлорметане, при температуре 0-50oC;
(d) взаимодействием ацетата холестерина (соединение типа (2), R1 = CH3CO) с жирными кислотами типа (3), где значение R указано выше, а X = X1 = O(CH2)n CH3 (n = 0-2), в присутствии каталитического количества алкоксида типа Mx1, где x1 указано ранее, а М является щелочным металлом, например натрием или калием, при пониженном давлении и при температуре 80-120oC.
Предпочтительными соединениями являются соединения типа (1), в которых
1A) R = (Z,Z,Z)октадека-6,9,12-триеноил C45H74O2
1B) R = (Z,Z,Z,Z)эйкоза-5,8,11,14-тетраеноил C47H76O2
1C) R = (Z,Z,Z,Z,Z)эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеноил C47H74O2
1D) R = (Z,Z,Z,Z,Z,Z)докоза-4,7,10,13,16,19-гексаеноил C49H76O2
Исходные материалы типа (2) и (3) являются доступными и определяются следующим образом:
2A) R1 = H
2B) R1 = CH3CO
3AH) R = (Z,Z,Z)октадека-6,9,12-триеноил X = H
3ACl) R = (Z,Z,Z)октадека-6,9,12-триеноил X = Cl
3BMe) R = (Z,Z,Z,Z)эйкоза-5,8,11,14-тетраеноил X = Me
3CMe) R = (Z,Z,Z,Z,Z)эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеноил X = Me
3DH) R = (Z,Z,Z,Z,Z,Z,)докоза-4,7,10,13,16,19-гексаеноил X = H
Пример 1. Получение эфира холестерина и (Z,Z,Z) октадека-6,9,12-триеновой кислоты, (1A): Раствор 556 частей (Z,Z,Z)октадека-6,9,12-триеновой кислоты (3AH), 773 частей холестерина (2A) и 20 частей моногидрата п-толуолсульфокислоты в 2500 частях толуола перемешивают при кипячении с обратным холодильником, снабженным насадкой Дина-Старка для удаления воды, в атмосфере азота. Через приблизительно 5 часов образование воды прекращается и смесь охлаждают. Растворитель удаляют в вакууме, полученное масло коричневого цвета растворяют в гексане (2000 частей), промывают полученный раствор водой и сушат (над сульфатом натрия). Раствор подвергают очистке на хроматографической колонке среднего давления (колонка: 6000 частей силикагеля Matrex, размер пор 60 A, размер частиц 35-70 мкм; растворитель: гексан). Целевые фракции объединяют, растворитель удаляют в вакууме и получают эфир холестерина и (Z, Z,Z)октадека- 6,9,12-триеновой кислоты, (1A) в виде неперегоняющегося масла бледно-желтого цвета.
1A) R = (Z,Z,Z)октадека-6,9,12-триеноил C45H74O2
1B) R = (Z,Z,Z,Z)эйкоза-5,8,11,14-тетраеноил C47H76O2
1C) R = (Z,Z,Z,Z,Z)эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеноил C47H74O2
1D) R = (Z,Z,Z,Z,Z,Z)докоза-4,7,10,13,16,19-гексаеноил C49H76O2
Исходные материалы типа (2) и (3) являются доступными и определяются следующим образом:
2A) R1 = H
2B) R1 = CH3CO
3AH) R = (Z,Z,Z)октадека-6,9,12-триеноил X = H
3ACl) R = (Z,Z,Z)октадека-6,9,12-триеноил X = Cl
3BMe) R = (Z,Z,Z,Z)эйкоза-5,8,11,14-тетраеноил X = Me
3CMe) R = (Z,Z,Z,Z,Z)эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеноил X = Me
3DH) R = (Z,Z,Z,Z,Z,Z,)докоза-4,7,10,13,16,19-гексаеноил X = H
Пример 1. Получение эфира холестерина и (Z,Z,Z) октадека-6,9,12-триеновой кислоты, (1A): Раствор 556 частей (Z,Z,Z)октадека-6,9,12-триеновой кислоты (3AH), 773 частей холестерина (2A) и 20 частей моногидрата п-толуолсульфокислоты в 2500 частях толуола перемешивают при кипячении с обратным холодильником, снабженным насадкой Дина-Старка для удаления воды, в атмосфере азота. Через приблизительно 5 часов образование воды прекращается и смесь охлаждают. Растворитель удаляют в вакууме, полученное масло коричневого цвета растворяют в гексане (2000 частей), промывают полученный раствор водой и сушат (над сульфатом натрия). Раствор подвергают очистке на хроматографической колонке среднего давления (колонка: 6000 частей силикагеля Matrex, размер пор 60 A, размер частиц 35-70 мкм; растворитель: гексан). Целевые фракции объединяют, растворитель удаляют в вакууме и получают эфир холестерина и (Z, Z,Z)октадека- 6,9,12-триеновой кислоты, (1A) в виде неперегоняющегося масла бледно-желтого цвета.
Пример 2. Получение эфира холестерина и (Z,Z,Z)октадека-6,9,12-триеновой кислоты, (1A): Раствор 335 частей холестерина (2A) и 70 частей сухого пиридина в 1500 частях дихлорметана охлаждают до 5-10oC и при перемешивании в атмосфере азота прибавляют по каплям 257 частей (Z,Z,Z)октадека-6,9,12-триеноилхлорида (3ACl) в течение 30 минут. Смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре на 20 час. После удаления в вакууме растворителя прибавляют гексан (1000 частей) и полученный раствор промывают 2 М водным раствором соляной кислоты (300 частей) и водой (3 х 300 частей). Органический слой сушат (над сульфатом натрия) и растворитель удаляют в вакууме, получая масло коричневого цвета. Это масло подвергают очистке на хроматографической колонке (колонка: 1000 частей силикагеля Matrex, размер пор 60 A, размер частиц 35-70 мкм; растворитель: гексан). Целевые фракции объединяют, растворитель удаляют в вакууме и получают эфир холестерина и (Z,Z, Z)октадека-6,9,12-триеновой кислоты, (1A) в виде неперегоняющегося масла бледно-желтого цвета.
Пример 3. Получение эфира холестерина и (Z,Z,Z,Z,Z)эйкоза-5,8,11,14, 17-пентаеновой кислоты, (1С): Раствор 330 частей холестерилацетата (2B), 270 частей метилового эфира (Z,Z,Z,Z,Z)эйкоза-5,8,11,14,17- пентаеновой кислоты (3CMe) и 5 частей этилата натрия перемешивают и нагревают в вакууме (110oC/0,01 мм рт.ст.) в течение 4 час. После охлаждения остаток подвергают очистке на хроматографической колонке среднего давления (колонка: 10000 частей силикагеля Matrex, размер пор 60 A, размер частиц 35-70 мкм, растворитель: 1% диэтилового эфира в гексане).
Целевые фракции объединяют, растворитель удаляют в вакууме и получают эфир холестерина и (Z,Z,Z,Z,Z)эйкоза-5,8,11,14,17- пентаеновой кислоты, (1C) в виде бесцветного неперегоняющегося масла.
Используя вместо метилового эфира (Z,Z,Z,Z,Z)эйкоза- 5,8,11,14,17-пентаеновой кислоты (3CMe) эквивалентное количество метилового эфира (Z,Z,Z, Z)эйкоза-5,8,11,14-тетраеновой кислоты (3BMe) получают эфир холестерина и (Z, Z, Z, Z, Z)эйкоза-5,8,11,14-тетраеновой кислоты (1B) в виде бесцветного неперегоняющегося масла.
Пример 4. Получение эфира холестерина и (Z,Z,Z,Z,Z,Z)докоза- 4,7,10,13,16,19-гексаеновой кислоты, (1D): к раствору 118 частей холестерина (2А), 69 частям дициклогексилкарбодиимида и 41 части 4-диметиламинопиридина в дихлорметане (2000 частей) прибавляют по каплям в атмосфере азота 100 частей (Z,Z,Z,Z,Z,Z)докоза- 4,7,10,13,16,19-гексаеновой кислоты (3DH). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час и отфильтровывают для удаления образовавшегося осадка дициклогексилмочевины. Фильтрат упаривают в вакууме при комнатной температуре и остаток подвергают очистке на хроматографической колонке среднего давления (колонка: 10000 частей силикагеля Matrex, размер пор 60 A, размер частиц 35-70 мкм; растворитель: 9:1 гексан: диэтиловый эфир). Целевые фракции объединяют, растворитель удаляют в вакууме и получают эфир холестерина и (Z,Z,Z,Z,Z,Z)докоза-4, 7,10,13,16,19-гексаеновой кислоты, (1D) в виде бесцветного неперегоняющегося масла.
Назначение
Эфиры холестерина могут назначаться для местного применения, для орального, парентерального (подкожного, внутримышечного, внутривенного), энтерального, ректального, вагинального применения или другого приемлемого способа. Они могут быть изготовлены в виде таблеток, твердых или мягких желатиновых капсул, пастилок, эмульсий, энтеральных или парентеральных составов, пенок, мазей, кремов, лосьонов, суппозиторий, вагинальных суппозиторий или других известных удобных форм. Они могут назначаться в виде фармацевтических дозированных форм или в виде продуктов питания, которые используются в медицинских целях, или для поддержания жизнедеятельности, а также в составах для ухода за кожей. Эфиры холестерина, которые могут использоваться в этих различных составах, могут содержать более чем 20 мас.% эфира нужной жирной кислоты по отношению к общему содержанию жирных кислот, предпочтительно более чем 40%, наиболее предпочтительно более чем 70%, а в идеале - более чем 90%.
Эфиры холестерина могут назначаться для местного применения, для орального, парентерального (подкожного, внутримышечного, внутривенного), энтерального, ректального, вагинального применения или другого приемлемого способа. Они могут быть изготовлены в виде таблеток, твердых или мягких желатиновых капсул, пастилок, эмульсий, энтеральных или парентеральных составов, пенок, мазей, кремов, лосьонов, суппозиторий, вагинальных суппозиторий или других известных удобных форм. Они могут назначаться в виде фармацевтических дозированных форм или в виде продуктов питания, которые используются в медицинских целях, или для поддержания жизнедеятельности, а также в составах для ухода за кожей. Эфиры холестерина, которые могут использоваться в этих различных составах, могут содержать более чем 20 мас.% эфира нужной жирной кислоты по отношению к общему содержанию жирных кислот, предпочтительно более чем 40%, наиболее предпочтительно более чем 70%, а в идеале - более чем 90%.
Дозы для орального, парентерального или местного назначения могут быть приготовлены таким образом, чтобы получаемая дозировка эфира холестерина составляла от 1 мг до 100 г, предпочтительно от 100 мг до 20 г, а наиболее предпочтительно - от 500 мг до 10 г в день. В том случае, если дозы приготовлены в виде составов для орального или парентерального назначения или в виде питания, содержание эфира холестерина в них может составлять от 0,01 до 60% от массы всей композиции, предпочтительно от 0,1 до 30 мас.%, а наиболее предпочтительно - от 1 до 10 мас.%.
Составы могут быть приготовлены с целью поддержания здоровья или лечения какого-либо заболевания, которое поддается воздействию жирных кислот, в частности для лечения раковых опухолей, клетки которых имеют большое количество рецепторов ЛНП, и после приема препаратов, содержащих эфиры холестерина, легко могут захватывать большое количество жирных кислот.
Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами составов.
Примеры составов
1. Мягкие желатиновые капсулы, содержащие 100 мг, 200 мг, 500 мг или 750 мг эфира холестерин-ГЛК.
1. Мягкие желатиновые капсулы, содержащие 100 мг, 200 мг, 500 мг или 750 мг эфира холестерин-ГЛК.
2. Жесткие желатиновые капсулы, содержащие 100 мг, 200 мг, 500 мг или 750 мг эфира холестерин-ГЛК.
3. Пастилки или другие дозированные формы для орального назначения, в том числе пенки, шоколад или энтеральные или парентеральные питательные вещества, содержащие от 0,1 до 50 мас.% эфира холестерин-ГЛК.
4. Составы для местного назначения или фармацевтические составы, такие как кремы, мази или лосьоны, содержащие от 0,1 до 50 мас.% эфира холестерин-ГЛК.
5. Таблетки, содержащие 100 мг, 250 мг, 500 мг или 750 мг эфира холестерин-ГЛК.
6. Эмульсии для энтерального или парентерального назначения, содержание эфира холестерин-ГЛК в которых составляет от 0,1% до 20%.
7 - 12. Составы по п.п. 1-6, содержащие эфир холестерин-ДГЛК.
Claims (10)
1. Эфиры холестерина и жирной кислоты, выбранной из n-3 и n-6 незаменимых жирных кислот общей формулы I
где R - R2CO, R2 - алкильная цепочка, соответствующая n-3 или n-6 незаменимым жирным кислотам.
где R - R2CO, R2 - алкильная цепочка, соответствующая n-3 или n-6 незаменимым жирным кислотам.
2. Эфиры по п.1, проявляющие способность обеспечивать доставку жирных кислот в стабильной не подверженной свободному окислению форме внутрь клеток.
3. Эфиры по п. 2, обладающие противораковыми и противосклерозными свойствами.
4. Эфиры по п.2, обладающие способностью уменьшать осложнения при диабете, такие как нейропатия, ретинопатия и сердечно-сосудистые заболевания, противовоспалительными свойствами и повышающими иммунитет.
5. Способ лечения состояний, при которых требуется облегчить транспорт жирной кислоты внутрь клетки, или когда требуется стабильная форма кислоты, не подверженная легкому окислению, отличающийся тем, что назначают для приема кислоту, выбранную из n-3 и n-6 незаменимых жирных кислот в виде эффективного количества ее сложного эфира с холестерином.
6. Способ по п.5, предназначенный для лечения рака или атеросклероза.
7. Способ по п.5, предназначенный для лечения осложнений при диабете, таких как нейропатия, ретинопатия и сердечно-сосудистые заболевания, болезней, в которых важную роль играют воспалительные процессы, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, экзема, воспаление кишечника, псориаз и группа аутоиммунных заболеваний, церебральных и психических заболеваний, таких как шизофрения, алкоголизм, слабоумие, в том числе болезнь Альцгеймера и многоинфарктное слабоумие.
8. Способ по любому из пп.5 - 7, отличающийся тем, что эфир холестерина назначают в виде препарата при ежедневной дозе от 1 мг до 100 г, предпочтительно от 100 мг до 20 г, наиболее предпочтительно от 500 мг до 10 г.
9. Фармацевтическая или косметическая композиция на основе жирных кислот, отличающаяся тем, что она содержит эфир холестерина и жирной кислоты, выбранной из n-3 и n-6 незаменимых жирных кислот, причем содержание эфира по отношению к общему содержанию жирных кислот составляет более чем 20 мас.%, предпочтительно более чем 40%, наиболее предпочтительно более чем 70%, а в идеале - более чем 90%.
10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что она содержит эфир холестерина в количестве от 0,01 до 60% от массы конечной композиции, преимущественно от 0,1 до 30 мас.% и наиболее предпочтительно от 1 до 10 мас.%.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9300125.3 | 1993-01-06 | ||
| GB939300125A GB9300125D0 (en) | 1993-01-06 | 1993-01-06 | Compositions containing esters of unsaturated fatty acids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU94000061A RU94000061A (ru) | 1995-08-27 |
| RU2142468C1 true RU2142468C1 (ru) | 1999-12-10 |
Family
ID=10728334
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU94000061A RU2142468C1 (ru) | 1993-01-06 | 1994-01-05 | Эфиры холестерина и жирной кислоты, способ лечения и фармацевтическая или косметическая композиция |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5604216A (ru) |
| EP (1) | EP0606012B1 (ru) |
| JP (1) | JPH06234644A (ru) |
| KR (1) | KR940018088A (ru) |
| CN (1) | CN1096197A (ru) |
| AT (1) | ATE168267T1 (ru) |
| AU (1) | AU673555B2 (ru) |
| CA (1) | CA2112824A1 (ru) |
| DE (1) | DE69319710T2 (ru) |
| DK (1) | DK0606012T3 (ru) |
| ES (1) | ES2119871T3 (ru) |
| GB (1) | GB9300125D0 (ru) |
| MY (1) | MY110765A (ru) |
| NO (1) | NO940035D0 (ru) |
| NZ (1) | NZ250583A (ru) |
| RU (1) | RU2142468C1 (ru) |
| ZA (1) | ZA9425B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2444356C2 (ru) * | 2005-07-08 | 2012-03-10 | Мартек Байосайенсиз Корпорейшн | Полиненасыщенные жирные кислоты для лечения деменции и состояний, связанных с преддеменцией |
| RU2451672C2 (ru) * | 2006-06-23 | 2012-05-27 | Пьер Фабр Медикамент | Эфиры докозагексаеновой кислоты и их применение для лечения и предупреждения сердечно-сосудистого заболевания |
Families Citing this family (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6107499A (en) * | 1988-02-26 | 2000-08-22 | Neuromedica, Inc. | Dopamine analog amide |
| US5795909A (en) * | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
| US6576636B2 (en) * | 1996-05-22 | 2003-06-10 | Protarga, Inc. | Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates |
| US5977174A (en) * | 1997-11-26 | 1999-11-02 | Neuromedica, Inc. | Cholinergic compositions and uses thereof |
| US6153653A (en) * | 1997-11-26 | 2000-11-28 | Protarga, Inc. | Choline compositions and uses thereof |
| US5955459A (en) * | 1997-11-26 | 1999-09-21 | Neuromedica, Inc. | Fatty acid-antipsychotic compositions and uses thereof |
| US6197764B1 (en) | 1997-11-26 | 2001-03-06 | Protarga, Inc. | Clozapine compositions and uses thereof |
| US7141266B2 (en) * | 1998-05-21 | 2006-11-28 | Beech-Nut Nutrition Corporation | Baby-food compositions enhancing visual acuity and methods therefor |
| US7413759B2 (en) * | 1998-05-21 | 2008-08-19 | Beech-Nut Nutrition Corporation | Method of enhancing cognitive ability in infant fed DHA containing baby-food compositions |
| US6149964A (en) * | 1998-05-21 | 2000-11-21 | Beech-Nut Nutrition Corporation | Egg yolk-containing baby food compositions and methods therefor |
| US6579551B1 (en) | 1998-05-21 | 2003-06-17 | Beech-Nut Nutrition Corporation | Baby-food compositions containing egg yolk and methods therefor |
| NZ333817A (en) * | 1998-08-25 | 2000-09-29 | Mcneil Ppc Inc | Process for preparing stanol/sterol fatty acid esters such as beta sitosterol fatty acid esters, useful in reducing cholesterol levels |
| US5892068A (en) * | 1998-08-25 | 1999-04-06 | Mcneil-Ppc, Inc. | Preparation of sterol and stanol-esters |
| GB9901809D0 (en) * | 1999-01-27 | 1999-03-17 | Scarista Limited | Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes |
| AU2006201772B2 (en) * | 1999-01-27 | 2010-02-04 | Amarin Neuroscience Limited | Highly purified ethyl EPA and other EPA derivatives for psychiatric and neurological disorders |
| US7235583B1 (en) | 1999-03-09 | 2007-06-26 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc., | Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof |
| EP1175901B1 (en) * | 1999-04-15 | 2006-05-31 | Kaneka Corporation | Peroxisome activator-responsive receptor agonists |
| CA2382262C (en) * | 1999-08-30 | 2004-12-07 | Ocean Nutrition Canada Ltd. | A nutritional supplement for lowering serum triglyceride and cholesterol levels |
| US6998501B1 (en) * | 1999-08-30 | 2006-02-14 | Ocean Nutrition Canada Limited | Nutritional supplement for lowering serum triglyceride and cholesterol levels |
| US20030206958A1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-11-06 | Cattaneo Maurizio V. | Chitosan biopolymer for the topical delivery of active agents |
| US20020016314A1 (en) * | 2000-01-31 | 2002-02-07 | Schersl Endre Markovits | Compositions containing phytosterol and policosanol esters of fatty acids for reducing blood cholesterol and triglycerides |
| KR20010091499A (ko) * | 2000-03-16 | 2001-10-23 | 김용범 | 레이저 그래픽 디스플레이 장치 |
| JP2005500988A (ja) | 2001-03-23 | 2005-01-13 | ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | 脂肪族アミン薬物複合体 |
| EP1423107B1 (en) * | 2001-03-23 | 2012-05-09 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Fatty alcohol drug conjugates |
| JP2003048831A (ja) * | 2001-08-02 | 2003-02-21 | Suntory Ltd | 脳機能の低下に起因する症状あるいは疾患の予防又は改善作用を有する組成物 |
| DE10154221A1 (de) * | 2001-11-07 | 2003-05-15 | Max Delbrueck Centrum | Mittel zur Behandlung von Läsionen des Nervensystems |
| JP2006524187A (ja) * | 2003-01-31 | 2006-10-26 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 哺乳類のケラチン組織の外観を改善する手段 |
| US20050123500A1 (en) * | 2003-01-31 | 2005-06-09 | The Procter & Gamble Company | Means for improving the appearance of mammalian hair and nails |
| US20070098787A1 (en) * | 2003-06-20 | 2007-05-03 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition for preventing and treating varicose veins of lower extremities |
| CA2436650A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-06 | Naturia Inc. | Conjugated linolenic acid (clnatm) compositions: synthesis, purification and uses |
| US20060141046A1 (en) * | 2004-05-06 | 2006-06-29 | Ivrea Pharmaceuticals, Inc. | Particles for the delivery of active agents |
| WO2005107710A2 (en) * | 2004-05-06 | 2005-11-17 | Ivrea Pharmaceuticals, Inc. | Particles for the delivery of active agents |
| US20080110624A1 (en) * | 2005-07-15 | 2008-05-15 | Halliburton Energy Services, Inc. | Methods for controlling water and particulate production in subterranean wells |
| ITMI20052377A1 (it) * | 2005-12-13 | 2007-06-14 | Anna Petroni | Medicamento a base di monoestere di steroidi con acidi grassi a catena lunga |
| EP3578177A1 (en) | 2008-09-02 | 2019-12-11 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same |
| MX2011008448A (es) | 2009-02-10 | 2012-02-28 | Amarin Pharma Inc | Uso de ester etilico del acido eisosapentaenoico para tratar hipertrigliceridemia. |
| PL2424356T3 (pl) | 2009-04-29 | 2018-03-30 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Stabilna farmaceutyczna kompozycja i sposoby jej stosowania |
| EP2424521A4 (en) | 2009-04-29 | 2015-03-04 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING EPA AND CARDIOVASCULAR AGENT AND METHODS OF USE |
| CA3026006C (en) | 2009-06-15 | 2021-09-07 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy |
| MX2012003555A (es) | 2009-09-23 | 2012-07-03 | Amarin Corp Plc | Composicion farmaceutica que comprende acido graso omega-3 y derivado hidroxi de una estatina y metodos para usar la misma. |
| EP2495242B1 (en) * | 2009-10-29 | 2016-05-04 | Industry-Academic Cooperation Foundation Yonsei University | Novel vascular leak inhibitor |
| US11712429B2 (en) | 2010-11-29 | 2023-08-01 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
| EP2646013A4 (en) | 2010-11-29 | 2014-03-26 | Amarin Pharma Inc | COMPOSITION WITH LOW IMPACT EFFECT AND METHOD FOR THE TREATMENT AND / OR PREVENTION OF CARDIOVASCULAR DISEASES IN A PATIENT WITH FISH ALLERGY / SENSITIVITY |
| US11291643B2 (en) | 2011-11-07 | 2022-04-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating hypertriglyceridemia |
| US20130131170A1 (en) | 2011-11-07 | 2013-05-23 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating hypertriglyceridemia |
| EP2800469B1 (en) | 2012-01-06 | 2021-08-25 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-crp) in a subject |
| MX2020013922A (es) | 2012-06-29 | 2022-08-15 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Metodos para reducir riesgo de evento cardiovascular en sujeto con terapia con estatina. |
| ES2660978T3 (es) * | 2012-10-11 | 2018-03-26 | Anaplasi Pharmaceuticals Llc | Método y composiciones para el tratamiento de la psoriasis |
| US9717741B2 (en) | 2012-10-11 | 2017-08-01 | Anaplasi Pharmaceuticals Llc | Method and compositions for treating psoriasis |
| WO2014074552A2 (en) | 2012-11-06 | 2014-05-15 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy |
| US9814733B2 (en) | 2012-12-31 | 2017-11-14 | A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof |
| US20140187633A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis |
| US9452151B2 (en) | 2013-02-06 | 2016-09-27 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing apolipoprotein C-III |
| US9624492B2 (en) | 2013-02-13 | 2017-04-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof |
| US9662307B2 (en) | 2013-02-19 | 2017-05-30 | The Regents Of The University Of Colorado | Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof |
| US9283201B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-03-15 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof |
| US20140271841A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin |
| US10966968B2 (en) | 2013-06-06 | 2021-04-06 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof |
| US20150065572A1 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing prostate cancer |
| US9585859B2 (en) | 2013-10-10 | 2017-03-07 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy |
| US10561631B2 (en) | 2014-06-11 | 2020-02-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing RLP-C |
| US10172818B2 (en) | 2014-06-16 | 2019-01-08 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids |
| US10406130B2 (en) | 2016-03-15 | 2019-09-10 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids |
| JP6224203B2 (ja) * | 2016-12-08 | 2017-11-01 | アナプラシ ファーマシューティカルズ エルエルシー | 乾癬を治療するための組成物 |
| US10966951B2 (en) | 2017-05-19 | 2021-04-06 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject having reduced kidney function |
| JP6491293B2 (ja) * | 2017-10-04 | 2019-03-27 | アナプラシ ファーマシューティカルズ エルエルシー | 乾癬を治療するためのエアロゾル、ムース、又はフォームの組成物 |
| US11058661B2 (en) | 2018-03-02 | 2021-07-13 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L |
| MA51766A (fr) | 2018-09-24 | 2020-12-16 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Procédés de réduction du risque d'événements cardiovasculaires chez un sujet |
| JP6728425B2 (ja) * | 2019-02-28 | 2020-07-22 | アナプラシ ファーマシューティカルズ エルエルシー | 乾癬を治療するためのクリーム、ローション、又はゲルの組成物 |
-
1993
- 1993-01-06 GB GB939300125A patent/GB9300125D0/en active Pending
- 1993-12-23 NZ NZ250583A patent/NZ250583A/xx unknown
- 1993-12-29 ES ES93310599T patent/ES2119871T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-29 DE DE69319710T patent/DE69319710T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-29 EP EP93310599A patent/EP0606012B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-29 AT AT93310599T patent/ATE168267T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-29 DK DK93310599T patent/DK0606012T3/da active
- 1993-12-30 AU AU52763/93A patent/AU673555B2/en not_active Ceased
-
1994
- 1994-01-04 MY MYPI94000009A patent/MY110765A/en unknown
- 1994-01-04 ZA ZA9425A patent/ZA9425B/xx unknown
- 1994-01-05 NO NO940035A patent/NO940035D0/no unknown
- 1994-01-05 RU RU94000061A patent/RU2142468C1/ru active
- 1994-01-05 CA CA002112824A patent/CA2112824A1/en not_active Abandoned
- 1994-01-06 US US08/178,553 patent/US5604216A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-06 KR KR1019940000159A patent/KR940018088A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-01-06 JP JP6000338A patent/JPH06234644A/ja active Pending
- 1994-01-06 CN CN94100242A patent/CN1096197A/zh active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Мишарин А.Я. Биоорганическая химия. Синтез алкиловых эфиров холестерина из циклохолестерина. М., N 2, 1989, с.281, 282. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2444356C2 (ru) * | 2005-07-08 | 2012-03-10 | Мартек Байосайенсиз Корпорейшн | Полиненасыщенные жирные кислоты для лечения деменции и состояний, связанных с преддеменцией |
| RU2451672C2 (ru) * | 2006-06-23 | 2012-05-27 | Пьер Фабр Медикамент | Эфиры докозагексаеновой кислоты и их применение для лечения и предупреждения сердечно-сосудистого заболевания |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MY110765A (en) | 1999-03-31 |
| CN1096197A (zh) | 1994-12-14 |
| GB9300125D0 (en) | 1993-03-03 |
| DE69319710D1 (de) | 1998-08-20 |
| NO940035L (ru) | 1994-07-07 |
| DK0606012T3 (da) | 1999-04-19 |
| NO940035D0 (no) | 1994-01-05 |
| ES2119871T3 (es) | 1998-10-16 |
| EP0606012B1 (en) | 1998-07-15 |
| AU5276393A (en) | 1994-07-14 |
| AU673555B2 (en) | 1996-11-14 |
| NZ250583A (en) | 1997-08-22 |
| ZA9425B (en) | 1994-08-19 |
| JPH06234644A (ja) | 1994-08-23 |
| EP0606012A1 (en) | 1994-07-13 |
| DE69319710T2 (de) | 1999-03-11 |
| CA2112824A1 (en) | 1994-07-07 |
| ATE168267T1 (de) | 1998-08-15 |
| US5604216A (en) | 1997-02-18 |
| KR940018088A (ko) | 1994-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2142468C1 (ru) | Эфиры холестерина и жирной кислоты, способ лечения и фармацевтическая или косметическая композиция | |
| US5670540A (en) | Triglycerides of fatty acids | |
| RU2122409C1 (ru) | Лечение жирными кислотами | |
| US5328691A (en) | Fatty acid compositions | |
| US4526902A (en) | Combined fatty acid composition for treatment or prophylaxis of thrombo-embolic conditions | |
| SK14502003A3 (en) | Coenzyme Q and eicosapentaenoic acid | |
| EP0302482A2 (en) | Free fatty acids for treatment or prophylaxis of rheumatoid arthritis | |
| JPH11504914A (ja) | 生物活性化合物としての１，３−プロパンジオール誘導体 | |
| JP5552314B2 (ja) | 新規脂質化合物 | |
| GB2148713A (en) | Pharmaceutical composition and food product comprising higher fatty acids | |
| CN101646426A (zh) | ω-3脂质化合物 | |
| EP0271909A2 (en) | Triglyceride composition | |
| JPH07309753A (ja) | 脂肪酸誘導体およびそれを含有する薬剤 | |
| WO1994010125A1 (en) | Glycerin derivatives and uses thereof | |
| AP874A (en) | Iodinated fatty acid esters, iodinated fatty acids and derivatives thereof, produced by iodohydrination using alkysilylated derivatives and alkaline iodides, and pharmacological activities thereof. | |
| AU631816B2 (en) | Triglycerides, composition comprising such triglycerides, and use of such composition | |
| WO1996031457A1 (en) | Triglycerides | |
| WO1998013330A1 (en) | Esters of unsaturated fatty acids | |
| CA1308028C (en) | Pharmaceutical compositions for treating adrenoleukodystrophy | |
| MXPA98000322A (en) | Esters of iodine fatty acids, iodine fatty acids and derivatives thereof, produced by iodohidrination using alkilsililated derivatives and alkaline iodues, and their activities farmacologi |