PL184847B1 - Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne - Google Patents

Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne

Info

Publication number
PL184847B1
PL184847B1 PL96313832A PL31383296A PL184847B1 PL 184847 B1 PL184847 B1 PL 184847B1 PL 96313832 A PL96313832 A PL 96313832A PL 31383296 A PL31383296 A PL 31383296A PL 184847 B1 PL184847 B1 PL 184847B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
proviso
oxygen
nitrogen
hydrogen
formula
Prior art date
Application number
PL96313832A
Other languages
English (en)
Inventor
Anthony D. Piscopio
James P. Rizzi
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL184847B1 publication Critical patent/PL184847B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

1 . Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym; linia przerywana oznacza ewentualne podwójne wiazanie; X oznacza wegiel lub tlen; Y oznacza wegiel, tlen lub azot; R 1 , R2, R3 , R4, R5 R6 oraz R9 oznaczaja atom wodoru; R7 i R8 wybrane sa z grupy obejmujacej atom wodoru, C1-6-alkil, fenyl, Ar oznacza fenyl podstawiony przez grupe C 1 -6 alkoksylowa, z zastrzezeniem, ze R7 , oznacza podstawnik inny niz atom wodoru, tylko gdy R8, oznacza podstawnik inny niz atom wodoru, z zastrzezeniem, ze jesli X oznacza tlen, to R3 i R4, nie wystepuja, z zastrzezeniem, ze jesli Y oznacza azot, to R4 nie wystepuje; z zastrzezeniem, ze jesli Y oznacza tlen, to R4 i R5, nie wystepuja; z zastrzezeniem, ze jesli Y oznacza azot, to R6 nie wystepuje, z zastrzezeniem, ze jesli lima przerywana oznacza podwójne wiazanie, to R4 i R6 , nie wystepuja, z zastrzezeniem, ze jesli albo w pozycji X albo w pozycji Y wystepuje tlen lub azot, to pozostaly z X lub Y oznacza wegiel, z zastrzezeniem, ze jesli X albo Y jest heteroatomem, linia przerywana nie oznacza podwójnego wiazania, z zastrzezeniem, ze jesli R 1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7 , R8 i R9 wszystkie oz- naczaja atom wodoru, to badz X oznacza tlen albo Y oznacza tlen lub azot albo linia przerywana oznacza podwójne wiazanie 5 Kompozycja farmaceutyczna do inhibitowania metaloprotemaz ma- cierzowych lub procesu wytwarzania czynnika martwicy nowotworow (TNF) lub do leczenia chorób spowodowanych przez metaloproteinazy macierzowe lub TNF zawierajaca zwiazek aktywny i dopuszczalny farmaceutycznie nos- nik lub rozcienczalnik, znamienna tym, ze jako zwiazek aktywny, zawiera skuteczna ilosc w inhibitowaniu lub leczeniu, nowych arylosulfonylowych pochodnych kwasu hydroksamowego o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym linia przerywana oznacza ewentualne podwó- jne wiazanie,. Wzór 1 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe arylosulfonowe pochodne kwasu hydroksamowego, które są inhibitorami metaloproteinaz macierzowych lub wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (tumor necrosis factor, dalej zwany również TNF) i dzięki temu sąprzydatne w leczeniu stanów chorobowych z grupy obejmującej: zapalenia stawów, nowotwory złośliwe, owrzodzenia tkanek, nawracające zwężenia naczyniowe, choroby przyzębia, pęcherzowe złuszczanie naskórka, zapalenia twardówki oraz inne choroby charakteryzujące się podwyższeniem aktywności metaloproteinaz macierzowych, jak również AIDS, posocznicę lub wstrząs septyczny i inne choroby przebiegające z wytwarzaniem TNF.
Związki te stosuje się do leczenia wyżej wymienionych chorób u ssaków, szczególnie u człowieka w kompozycjach farmaceutycznych zawierających jako związek aktywny te nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego według wynalazku.
Jest wiele enzymów, których działanie prowadzi do niszczenia białek strukturalnych, a które zwane sąmetaloproteinazami.
Metaloproteinazy niszczące macierz tkankową, takie jak żelatynaza, stromelizyna i kalogenaza, biorą udział w rozkładaniu zrębu tkankowego (np.destrukcji kalogenu) i zostały zidentyfikowane w wielu stanach chorobowych przebiegających z zaburzeniami metabolizmu tkanki łącznej i błon podstawowych, jak np. zapalenie stawów (kostno-stawowe lub reumatoidalne), owrzodzenie tkanek (rogówki, naskórka lub śluzówki żołądka), nieprawidłowe gojenie ran, choroby przyzębia, choroby kości (osteoporoza lub choroba Pageta), przerzuty i nacieki nowotworowe, jak również zakażenie AlDs (J.Leuk.Biol., 52(2):244-248, 1992).
Udział czynnika martwicy nowotworów (TNF) został stwierdzony w wielu chorobach zakaźnych i autoimmunizacyjnych (W.Friers, FEBS Letters, 1991,285,199). Co więcej, wykazano, że tNf jest pierwotnym mediatorem reakcji zapalnej w posocznicy i we wstrząsie septycznym (C.E.Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992, 62 S11).
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe arylosulfonowe pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym linia przerywana oznacza ewentualne podwójne wiązanie;
X oznacza węgiel lub tlen;
Y oznacza węgiel, tlen lub azot;
R1, R2, R3, R4, R5, r6 oraz R9 oznaczają atom wodoru;
R7 i R8 wybrane są z grupy obejmującej atom wodoru, Cb- alkil, fenyl;
Ar oznacza fenyl podstawiony przez grupę C^alkoksylową;
z zastrzeżeniem, że R7, oznacza podstawnik inny niż atom wodoru, tylko gdy R8, oznacza podstawnik inny niż atom wodoru;
z zastrzeżeniem, że jeśli X oznacza tlen, to R3 i R4, nie występują; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza azot, to R4 nie występuje; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza tlen, to R4 i R5, nie występują; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza azot, to R6 nie występuje;
184 847 z zastrzeżeniem, że jeśli linia przerywana oznacza podwójne wiązanie, to R4 i R6, nie występują;
z zastrzeżeniem, żejeśli albo w pozycj i X albo w pozycj i Y występuj e tlen lub azot, to pozostały z X lub Y oznacza węgiel;
z zastrzeżeniem, że jeśli X albo Y jest heteroatomem, linia przerywana nie oznacza podwójnego wiązania;
z zastrzeżeniem, że jeśli R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 i R9 wszystkie oznaczająatom wodoru, to bądź X oznacza tlen albo Y oznacza tlen lub azot albo linia przerywana oznacza podwójne wiązanie.
Korzystnym jest związek, w którym Y oznacza tlen lub azot. Do korzystnych należy związek, w którym Ar oznacza 4-metoksyfenyl.
Korzystny jest związek, w którym R2, R3, R6, r7 i r9 oznaczają atom wodoru.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna do inhibicji metaloproteinaz macierzowych lub procesu wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF) u ssaka lub do leczenia schorzeń spowodowanych przez metaloproteinazy macierzowe lub TNF, zawierająca związek aktywny i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik, która jako związek aktywny zawiera skuteczną ilość w leczeniu i inhibicji nowych arylosulfonylowych pochodnych kwasu hydroksamowego o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym linia przerywana oznacza ewentualne podwójne wiązanie;
X oznacza węgiel lub tlen;
Y oznacza węgiel, tlen lub azot;
Ri, R2, R3, R4, r5, r6 oraz R9 oznaczająatom wodoru;
R7 i R8 wybrane są z grupy obejmującej atom wodoru, Ci^alkil, fenyl;
Ar oznacza fenyl podstawiony przez grupę Ci-alkoksylową;
z zastrzeżeniem, że R7, oznacza podstawnik inny niż atom wodoru, tylko gdy R8, oznacza podstawnik inny niż wodór;
z zastrzeżeniem, że jeśli X oznacza tlen, to R3 i R4, nie występują; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza azot. R4 nie występuje; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza tlen, to R4 i R5, nie występują; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza azot, to R6 nie występuje;
z zastrzeżeniem, że jeśli linia przerywana oznacza podwójne wiązanie, to R4 i R6, nie występują;
z zastrzeżeniem, żejeśli albo w pozycji X albo w pozycji Y występuje tlen lub azot, to pozostały z X lub Y oznacza węgiel;
z zastrzeżeniem, że jeśli X albo Y jest heteroatomem, linia przerywana nie oznacza podwójnego wiązania;
z zastrzeżeniem, żejeśli Ri, R2, R3, r4, r5, r6, r7, r8 j r9, wszystkie oz^ai^^źyjąatom wodoru, to bądź X oznacza tlen albo Y oznacza tlen lub azot albo linia przerywana oznacza podwójne wiązanie.
Pozycje w pierścieniu we wzorze 1 są zdefiniowane wzorem 9.
Korzystną konfiguracją związku o wzorze 1 jest kwas hydroksamowy osiowo ustawiony w pozycji 2.
Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze 1 mogą mieć centra chiralne i dlatego występująw różnych formach enąncjomerycznych, dlatego wynalazek obejmuje również wszystkie izomery optyczne i stereoizomery związków o wzorze 1 i ich mieszaniny.
Korzystnymi nowymi arylosulfonylowymi pochodnymi kwasu hydroksamowego o wzorze 1 są związki, w których Y oznacza tlen lub azot.
Do korzystnych związków należą również te, w których Ar oznacza 4-metoksyfenyl.
Korzystną grupą związków o wzorze 1 sąrówież te, w których podstawniki R2, r3, r6, r7 i R9 oznaczają atom wodoru.
Szczególnie korzystne nowe pochodne o wzorze 1 obejmują te, w których Y oznacza węgiel, Ar oznacza 4-metoksyfenyl, a R8 ma wyżej podane znaczenie.
184 847
Bardzo korzystne są również te nowe pochodne o wzorze 1, w którym Y oznacza tlen, Ar oznacza 4-metoksyfenyl, a R8 ma wyżej podane znaczenie.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku, które zawierają jako związek aktywny nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze 1 o działaniu inhibitującym metaloproteinazy macierzowe lub wytwarzanie czynnika martwicy nowotworów (TNF), stosowane są do leczenia stanów chorobowych obejmujących zapalenia stawów, nowotwory złośliwe, owrzodzenia tkanek, nawracające zwężenia naczyniowe, choroby przyzębia, pęcherzowe złuszczenia skóry, zapalenia twardówki i inne choroby charakteryzujące się wzmożoną aktywnością metaloproteinaz macierzowych, AIDS, posocznicę, wstrząs septyczny oraz chorób związanych z wytwarzaniem czynnika martwicy nowotworów (TNF) lub do inhibicji metaloproteinaz macierzowych lub wytwarzania TNF u ssaków, w tym u człowieka.
Kompozycje farmaceutyczne zawierająnowe pochodne o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sołe, w ilości skutecznej w leczeniu powyższych chorób lub inhibicji metaloproteinaz macierzowych lub wytwarzania TNF i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik.
W zależności od sposobu podawania, dobierany jest odpowiedni nośnik i/lub rozcieńczalnik farmaceutycznie dopuszczalny.
Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze 1, według wynalazku, stosuje się jako związki aktywne, w ilościach od 0,1 do 25 mg/kg masy ciała leczonego pacjenta lub od 5,0% do około 70,0% wagowych formy farmaceutycznej, w której jest podawana.
Informacje dotyczące konkretnych form farmaceutycznych oraz testy biologiczne, które przeprowadzono w celu wykazania aktywności nowych pochodnych o wzorze 1, według wynalazku, przedstawiono w dalszej części opisu.
Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze 1 mogąbyć otrzymywane w wieloetapowych procesach, również sposobami znanymi ze stanu techniki.
Na schematach poniżej, podano schematy reakcji zgodnie z którymi otrzymywano nowe związki według wynalazku.
Schematy reakcyjne 1,2, 3,4, 5,6 i 7, ilustrują wytwarzanie związków sposobem według niniejszego wynalazku. O ile nie wskazano inaczej, R*, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 n i Ar w schematach reakcyjnych i w dalszej dyskusji, oznaczają jak zdefiniowano wyżej.
Podczas przebiegu reakcji 1 ze schematu 1, związek o wzorze lOjest konwertowany do odpowiedniego hydroksyestru o wzorze 11, w wyniku działania na związek o wzorze 10, halogenkiem arylosulfonylu w obecności trietyloaminy, w środowisku rozpuszczalnika aprotycznego, takiego jak chlorek metylenu, tetrahydrofuran lub dioksan, w temperaturze pomiędzy około 20°C do około 30°C, korzystnie w temperaturze pokojowej. Otrzymany w ten sposób związek reaguje ze związkiem o wzorze 34, w którym R25 oznacza karbobenzyloksy, (C,-C6)alkil, benzyl, alłil lub tert-butyl, w obecności heksametylodisilazanu sodu i w środowisku mieszaniny rozpuszczalników tetrahydrofuran-dimetyloformamid, w temperaturze pomiędzy około -20°C do około 20°C, korzystnie w temperaturze około 0°C, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 11.
Podczas przebiegu reakcji 1 ze schematu 2, amina o wzorze 12, w której R25 oznacza jak zdefiniowano wyżej, jest konwertowana do odpowiedniej arylosulfonyloaminy o wzorze 13, w wyniku (1), działania na aminę o wzorze 12, halogenkiem arylosulfonylu w obecności trietyloaminy, w środowisku rozpuszczalnika aprotycznego, takiego jak chlorek metylenu, tetrahydrołuran lub dioksan, w temperaturze pomiędzy około 20°C do około 30°C, korzystnie w temperaturze pokojowej, (2) reakcji w ten sposób otrzymanego związku ze związkiem o wzorze 35, w obecności heksametylodisilazanu sodu i w środowisku mieszaniny rozpuszczalników tetrahydrofuran-dimetyloformamid, w temperaturze pomiędzy około -20°C do około 20°C, korzystnie w temperaturze około 0°C i następnie (3), reakcji tak otrzymanego związku z ozonem w roztworze chlorek metylenu-metanol, w temperaturze pomiędzy około -90°C do około -70°C, korzystnie w temperaturze około -78°C. Wytworzony w ten sposób niestabilny ozonek, reaguje następnie z trifenylofosfiną, w wyniku czego tworzy się arylosulfonyloamina o wzorze 13.
184 847
Podczas przebiegu reakcji 2 ze schematu 2, arylosulfonyloamina o wzorze 13, jest konwertowana do odpowiedniego hydroksyestru, związku o wzorze 11, w wyniku reakcji związku o wzorze 13 ze związkiem o wzorze 36, w którym W oznacza lit, magnez, miedź lub chrom.
Podczas przebiegu reakcji 1 ze schematu 3, związek o wzorze 11, w którym zabezpieczającą grupą R-25 jest karbobenzyloksy, (C,-C6)alkil, benzyl, allil lub tert-butyl, jest konwertowany do odpowiedniego morfolinonu, związku o wzorze 14, w wyniku laktonizacji i następującym po niej przegrupowaniu Claisena związku o wzorze 11. Reakcja jest ułatwiona przez usunięcie ze związku 11, zabezpieczającej grupy R25 i prowadzi się ją w warunkach odpowiednich dla rodzaju zastosowanej grupy zabezpieczającej. Warunki te obejmują: (a) działanie wodorem w obecności katalizatora uwodornienia, takiego jak 10% pallad na węglu, jeśli R25 jest grupą karbobenzyloksy, (b) zmydlanie, jeśli R25 jest niższym alkilem, (c) hydrogenolizę, jeśli R25 jest benzylem, (d) działanie mocnym kwasem, takimjak kwas trifluorooctowy lub kwas chlorowodorowy, jeśli R25 jest tert-butylem lub (e) działanie wodorkiem tributylocyny i kwasem octowym w obecności katalitycznych ilości chlorku bis(trifenylofosfino) palladu(II), jeśli R25 jest allilem.
Podczas przebiegu reakcj i 2 ze schematu 3, morfolinon o wzorze 14, jest konwertowany do odpowiedniego kwasu karboksylowego o wzorze 15, w wyniku działania na związek o wzorze 14 hekasmetylodisilazanem litu w środowisku rozpuszczalnika aprotycznego, takiego jak tetrahydrofuran, w temperaturze pomiędzy około -90°C do około -70°C, korzystnie w temperaturze około -78°C. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się chlorku trimetylosililu, a tetrahydrofuran usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i zastępuje go toluenem. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury około 100°C-120°C, korzystnie do temperatury około 110°C, po czym dodaje się kwasu chlorowodorowego, aby wytworzyć kwas karboksylowy, związek o wzorze 15.
Podczas przebiegu reakcji 3 ze schematu 3, kwas karboksylowy o wzorze 15 jest konwertowany do odpowiedniego kwasu hydroksamowego, związku o wzorze 16, w wyniku działania na związek o wzorze 15, l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidem i 1-hydroksybenzotiazolem w środowisku rozpuszczalnika aprotycznego, jak dimetyloformamid, a następnie dodaniu do mieszaniny reakcyjnej hydroksyloaminy, po upływie czasu od 15 minut do około 1 godziny, korzystnie około 30 minut. Hydroksyloaminę, korzystnie, generuje się in situ, z soli typu chlorowodorek hydroksyloaminy, w obecności zasady, takiej jakN-metylomorfolina. Alternatywnie, można stosować zabezpieczoną pochodną hydroksyloaminy lub jej sól, w której grupa hydroksylowajest zabezpieczona eterem tert-butylowym, benzylowym lub allilowym, w obecności heksafluorofosforanu (benzotriazolo-1-yloksy)tris (dimetyloamino)fosfoniowego i zasady takiej jakN-metyl omorfoli na. Usuwanie grupy zabezpieczającej hydroksyloaminę, przeprowadza się na drodze hydrogenolizy, w przypadku benzylowej grupy zabezpieczającej lub działaniem mocnego kwasu, j ak kwas octowy, w przypadku zabezpieczającej grupy tert-butylowej. Allilową grupę zabezpieczającą można usunąć poprzez działanie wodorkiem tributylocyny i kwasem octowym w obecności katalitycznych ilości chlorku bis(trifenylofosfino)palladu(lI). Można również stosować N,O-bis(4-metoksybenzylo)hydroksyloaminę jako zabezpieczenie pochodnej hydroksyloaminy i w tym przypadku usuwanie grupy zabezpieczającej przeprowadza się za pomocą mieszaniny kwasów metanosulfonowego i trifluorooctowego.
Podczas przebiegu reakcji 4 ze schematu 3, kwas hydroksamowy o wzorze 16, jeśli jest to wskazane, jest konwertowany do odpowiedniej piperydyny, związku o wzorze 17, w wyniku działania na związek o wzorze 16, wodorem i katalizatorem uwodornienia, takim jak 10%o pallad na węglu.
Podczas przebiegu reakcji 1 ze schematu 4, arylosulfonylopiperazyna o wzorze 18, w której R26 oznacza karbobenzyloksy, benzyl lub karbotertbutyloksy, jest konwertowana do związku o wzorze 19, w wyniku działania na związek o wzorze 18, zabezpieczonąpochodnąhydroksyloaminy o wzorze : R27ONH2HCI, w którym R27 oznacza tert-butyl, benzyl lub allil, w obecności dicykloheksylokarbodiimidu, dimetyloaminopiiydyny i rozpuszczalnika takiego jak chlorek metylenu. Zabezpieczająca grupa R26 jest tak dobrana, że można ją usunąć selektywnie w obecności zabezpieczającej grupy R27, bez utraty tej ostatniej, tak więc R2° nie może być identyczna z R27. Usuwanie zabezpieczającej grupy R26 ze związku o wzorze 18, prowadzi się w warunkach
184 847 właściwych dla rodzaju zastosowanej grupy zabezpieczającej. Warunki te obejmują : (a) działanie wodorem w obecności katalizatora uwodornienia, takiego jak 10% pallad na węglu, jeśli R26 jest grupą karbobenzyloksy, (b) hydrogenolizę, jeśli R26 jest benzylem lub (c) działanie mocnym kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy lub kwas chlorowodorowy, jeśli R26 jest karbotertbutyloksy.
Podczas przebiegu reakcji 2 ze schematu 4, związek o wzorze 19 jest konwertowany do odpowiedniego kwasu hydroksamowego o wzorze 20, w którym R5 oznacza wodór lub (C--C))alkil, w wyniku działania, jeśli jest to pożądane, na związek o wzorze 19, halogenkiem alkilowym, kiedy R5jest (C--C))alkilem. Późniejsze usuwanie zabezpieczającej hydroksyloaminę grupy zabezpieczającej R27 prowadzi się poprzez hydrogenolizę, jeśli R27 jest benzylem lub działanie mocnym kwasem, takimjak kwas trifluorooctowy, jeśli grupązabezpieczającąjest grupa tert-butylowa. Allilową grupę zabezpieczającą można usunąć poprzez działanie wodorkiem tributylocyny i kwasem octowym w obecności katalitycznych ilości chlorku bis(trifenylofosfino)palladu (II).
Podczas przebiegu reakcji 1 ze schematu 5, arylosulfonyloamina o wzorze 21, w której R25 oznacza jak zdefiniowano wyżej, jest konwertowana do odpowiedniej piperazyny o wzorze 22, w wyniku działania na związek o wzorze 21 karbodiimidem i zasadą, takąjak trietyloamina. Ze związku o wzorze 22, w wyniku dalszych reakcji, przebiegających zgodnie z metodyką opisaną wyżej dla reakcji 3 ze schematu 3, otrzymuje się kwas hydroksamowy o wzorze 23.
Reakcję 1 ze schematu 6, usuwania zabezpieczającej grupy R28 i późniejsze aminowanie związku o wzorze 24, w którym Y oznacza tlen, siarkę lub węgiel, dla wytworzenia związku o wzorze 25, prowadzi się w warunkach właściwych dla rodzaju zastosowanej grupy zabezpieczającej R28. Warunki te są takie same jak opisane dla usuwania zabezpieczającej grupy R26 w reakcji 1 ze schematu 4.
Podczas przebiegu reakcji 2 ze schematu 6, imina o wzorze 25, jest konwertowana do odpowiedniej piperydyny o wzorze 26, w wyniku działania na związek o wzorze 25 związkiem nukleofilowym o wzorze R2M, w którym M oznacza lit, halogenek magnezu lub halogenek ceru. Reakcję przeprowadza się w rozpuszczalnikach eterowych, takich jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran, w temperaturze pomiędzy około -78°C, a około 0°C, korzystnie w temperaturze około -70°C.
Reakcję 3 ze schematu 6, sulfonowania piperydyny o wzorze 26 w celu wytworzenia odpowiedniej arylosulfonylopiperydyny o wzorze 27, prowadzi się działając na związek o wzorze 26 halogenkiem arylosulfonylu, w obecności trietyloaminy i w środowisku rozpuszczalnika aprotycznego, jak chlorek metylenu, tetrahydrofuran lub dioksan, w temperaturze pomiędzy około 20°C do około 30°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.
Podczas przebiegu reakcji 4 ze schematu 6, arylosulfonylopiperydyna o wzorze 27, jest konwertowana do kwasu hydroksamowego o wzorze 28, zgodnie z metodyką opisaną dla reakcji 3 ze schematu 3.
Podczas przebiegu reakcji 1 ze schematu 7, związek o wzorze 29, w którym każda z zabezpieczjących grup R29 i R31 jest wybrana niezależnie z grupy składającej się z karbobenzyloksy, benzylu i karbotertbutyloksy, a R3° oznacza karbobenzyloksy, (C--C, alkil, benzyl, allil lub tertbutyl, jest konwertowany do odpowiedniej iminy o wzorze 30, poprzez usunięcie zabezpieczającej grupy R29 i późniejsze aminowanie związku o wzorze 29. Grupa zabezpieczająca R29 jest tak dobrana, aby można było jąusunąć selektywnie w obecności i bez straty grupy zabezpieczającej R31. Usuwanie ze związku 29, grupy zabezpieczającej R27 przeprowadza się w warunkach właściwych do rodzaju zastosowanej grupy zabezpieczającej R29, które nie maj ą wpływu na grupę R31. Warunki takie obejmują: (a) działanie wodorem w obecności katalizatora uwodornienia, takiego jak 10% pallad na węglu, jeśli R29jest grnpąkarbobenzyloksy, a R31 jest tert-butylem, (b) zmydlanie, jeśli R29 jest (CrC6) alldlem, a R3- jest tert-butylem, (c) hydrogenolizę, jeśli R29 jest benzylem, a R31 jest (C--C) alkilem lub tert-butylem, (d) działanie mocnym kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy lub kwas chlorowodorowy, jeśli R29 jest tert-butylem, a R3- jest (C--C))alkilem, benzylem lub allilem lub (e) działanie wodorkiem tributylocyny i kwasem octowym w obecności katalitycznych ilości chlorku bis(trifenylofosfino)palladu(II), jeśli R29 jest allilem, a R3 - jest (C--C))alkilem, benzylem lub tert-butylem. Grupa zabezpieczająca R3° może być
1841847 tak dobrana, że jest usuwana na tym samym etapie reakcyjnym, podczas którego usuwa się grupę zabezpieczającą R29.
Podczas przebiegu reakcji 2 ze schematu 7, imina o wzorze 30, jest konwertowana do odpowiedniego związku o wzorze 31, w wyniku działania na związek o wzorze 30, związkiem nukleofilowym o wzorze R2M, w którym M oznacza lit, halogenek magnezu lub halogenek wapnia. Reakcję przeprowadza się w rozpuszczalnikach eterowych, takich jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran, w temperaturze pomiędzy około -78°C, a około 0°C, korzystnie w temperaturze około -70°C.
Reakcję 3 ze schematu 7, sulfonowania piperydyny o wzorze 31, w celu wytworzenia odpowiedniej arylosufonylopiperydyny o wzorze 32, prowadzi się zgodnie z metodyką otrzymywnia opisaną wyżej dla reakcji 3 ze schematu 6.
Podczas przebiegu reakcji 4 ze schematu 7, arylosulfonylopiperydyna o wzorze 32, jest konwertowana do kwasu hydroksamowego o wzorze 33, poprzez usuwanie grup zabezpieczających R30, jeśli jest to wymagane, i R31 ze związku 32, a następnie związek 32 jest poddawany reakcjom zgodnie z wyżej opisaną metodyką dla reakcji 3 ze schematu 3.
Usuwanie grup zabezpieczających R3q i R31 ze związku 32, przeprowadza się w warunkach właściwych, zależnych do rodzaju zastosowanych grup zabezpieczających R30 i R31. Warunki te są identyczne ze stosowanymi przy usuwaniu zabezpieczającej grupy R25, zgodnie z reakcją 1 ze schematu 3.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole kwasów według wynalazku, sąto sole utworzone z zasadami, a mianowicie kationów metali alkalicznych i ziem alkalicznych, takichjak sód, lit, potas, wapń, magnez jak również sole amoniowe, takie jak sole amoniowe, trimetyloamoniowe, dietyloamoniowe i tri(hydroksymetylo)-metyloamoniowe.
Podobnie, możliwe są sole utworzone z kwasami mineralnymi, kwasami organicznymi i kwasami organosulfonowymi, np. kwasem chlorowodorowym, metanosulfonowym, maleinowym, z zastrzeżeniem występowania w związku grupy zasadowej, stanowiącej część struktury, takiej jak pirydylowa.
Zdolność związków o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli (wymienianych tutaj jako związki niniejszego wynalazku) inhibitowania metaloproteinaz macierzowych lub wytwarzania TNF, a w konsekwencji wykazywania skuteczności w leczeniu chorób związnych z metaloproteinazami macierzowymi lub wytwarzaniem TNF, jest pokazana, w przedstawionych poniżej testach in vitro.
Testy biologiczne
Inhibicja ludzkiej kolagenazy (MMP-1)
Rekombinowana ludzka kolagenaza jest aktywowana trypsyną dodaną w stosunku 10 gg trypsyny na 100 gg kolagenazy. Trypsyna z kolagenaząjest inkubowana w temperaturze pokojowej przez 10 minut, a następnie proces jest zatrzymywany przez dodanie pięciokrotnego nadmiaru (50 (ig/10 gg trypsyny) sojowego inhibitora trypsyny.
Roztwory podstawowe badanych inhibitorów o stężeniu 10 mM są sporządzane w dimetylosulfotlenku i następnie rozcieńczane według następującego schematu:
mM—> 120 μΜ—>12 μΜ—>1,2 μΜ —> 0,12 μΜ
Próbki po 25 mikrolitrów każdego z roztworów są nanoszone w trzech seriach na płytkę mikrofluorescencyjnąz 96 basenikami. Końcowe stężenie inhibitora będzie 4 razy mniejsze po dodaniu enzymu i substratu. Kontrole dodatnie (enzym bez inhibitora) są nastawiane w basenikach D1-D6, z próbki odniesienia (bez enzymu i bez inhibitora) - w basenikach D7-D12.
Kolagenazę rozcieńcza się do stężenia 400 ng/ml i nanosi w próbkach po 25 μΐ do odpowiednich baseników płytki mikrofluorescencyjnej. Końcowe stężenie kolagenazy w roztworach testowych wynosi 100 ng/ml.
Substrat (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) sporządza się w postaci roztworu podstawowego o stężeniu 5 mM w dimetylosulfotlenku, a następnie rozcieńcza do 20 iM w buforze testowym. Reakcja testowa jest inicjowana przez dodanie po 50 substratu do odpowiednich baseników płytki, gdzie uzyskuje się końcowe jego stężenie wynoszące 10 gM. Pomiar fluorescencji, przy wzbudzeniu falą długości 360 nm i odczycie fali 460 nm, jest dokonywany
184 847 w momencie zerowym i następnie co 20 minut. Badanie prowadzi się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej.
Na podstawie dokonanych pomiarów (z uśrednieniem danych z każdych 3 identycznych próbek) sporządza się wykres zależności fluorescencji od czasu dla próbek testowych, odniesienia i dodatniej kontroli. Punkt czasowy, w którym otrzymujemy miarodajny sygnał w próbce odniesienia, znajdujący się na liniowym odcinku krzywej (zazwyczaj jest to około 120 minut), jest wybierany do wyznaczenia wartości IC50 Wartości z momentu zerowego, osobno dla każdego związku i każdego stężenia, są odejmowane od wartości mierzonych po 120 minutach. Uzyskane dane służą do sporządzenia wykresu zależności wartości fluorescencji od stężenia inhibitora, wyrażonej w procentach sygnału uzyskanego z próbki zawierającej kolagenazę bez inhibitora (fluorescencja z inhibitorem dzielona przez fluorescencję bez inhibitora x 100). IC50 są określane na podstawie stężenia inhibitora, przy którym sygnał wynosi 50% wartości kontrolnej.
Jeżeli wyznaczone IC50 są<0,03 μΜ, przeprowadza się kolejny test ze stężeniami inhibitora wynoszącymi 0,3 μΜ, 0,03 μΜ, 0,03 μΜ i 0,003 μΜ.
Inhibicja żelatynazy (ΜΜΓ-2)
Inhibicja aktywności żelatynazy jest testowana z użyciem substratu Dnp-Pro-Cha-GlyCys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2 o stężeniu 10 μΜ w tych samych warunkach, jak inhibicja ludzkiej kolagenazy (MMP-1).
kD żelatynazy jest aktywowane 1ιηΜ roztworem APMA (octan para-aminofenylortęci) w ciągu 15 godzin, w temperaturze 4°C, a następnie rozcieńczane do testowego stężenia 100 ng/ml. Inhibitory rozcieńcza się tak samo, jak w teście z kolagenazą (MMP-1) do uzyskania końcowych stężeń testowych 30 μΜ, 3 μΜ, 0,3 μΜ i 0,03 μΜ. Każde stężeniejest badane w trzech identycznych próbach.
Pomiary fluorescencji przy wzbudzeniu falą360 nm i odczycie fali 460 nm są dokonywane w momencie zerowym i następnie co 20 minut w ciągu 4 godzin.
IC50 są oznaczane podobnie, jak w teście z ludzką kolagenazą (MMP-1). Jeżeli są one mniejsze niż 0,03 μΜ, próbę się powtarza ze stężeniami inhibitora wynoszącymi 0,3 μΜ, 0,03 μΜ, 0,03 μΜ, 0,0003 μΜ.
Inhibicja aktywności stromelizyny (MMP-3)
Test inhibicji aktywności stromelizynyjest oparty na zmodyfikowanym teście spektrofotometrycznym opisanym przez Weingartena i Federa (Weingarten, H. and Feder, J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem. 147,437-440 (1985)). W wyniku hydrolizy tiopeptolidowego substratu [Ac-Pro-Leu-Gly-SCHjClUCHU^hjCO-Leu-Gly-OC^^] otrzymuje się resztę merkaptanową, która może być monitorowana w obecności odczynnika Ellmana.
Rekombinowana prostromelizyna ludzka jest aktywowana trypsyną przez dodanie 1 μl podstawowego roztworu 10 mg/ml trypsyny do 26 pg stromelizyny. Trypsynę i stromelizynę inkubuje się w temperaturze 37°C w ciągu 15 minut, po czym dodaje się 10 μΐ roztworu sojowego inhibitora trypsyny o stężeniu 10 mg/ml i inkubuje w 37°C w ciągu 10 minut w celu zatrzymania aktywności trypsyny.
Testy przeprowadza się w całkowitej objętości 250 μΐ buforu testowego (200 mM chlorku sodu, 50 μΜ MES i 10 ιηΜ chlorku wapnia, pH 6,0) na płytkach z 96 basenikami. Aktywowaną stromelizynę rozcieńcza się w buforze testowym do stężenia 25 fg/ml. Odczynnik Ellmana (disiarczek 3-karboksy-4-nitrofenylu), sporządzony w postaci 1M-roztworu podstawowego w dimetyloformamidzie i następnie rozcieńczony do 5ηΜ w buforze testowym, nanosi się do baseników płytki w ilości 50 μΐ, co daje końcowe stężenie, wynoszące 1ιηΜ w każdej próbce.
Roztwory podstawowe inhibitorów w dimetylosulfotlenku, o stężeniu 10 ιηΜ sąnastępnie seryjnie rozcieńczane w buforze tak, aby dodanie ich w ilości 50 μΐ do odpowiednich baseników płytki, dało w efekcie końcowe stężenia 3 μΜ, 0,3 μΜ, 0,003 μΜ i 0,0003 μΜ. Wszystkie próbki sporządza się w trzech identycznych seriach.
Podstawowy roztwór 300 ιηΜ substratu peptydowego w dimetylosulfotlenku, rozcieńcza się w buforze testowym do 15 ιηΜ i inicjuje reakcję testowąprzez dodanie 50 μΐ substratu do każdego z baseników, otrzymując końcowe stężenie substratu, wynoszące 3 ηΜ. Próbka odniesie10
184 844 nia zawiera tylko substrat peptydowy i odczynnik Ellmana, bez enzymu. Tworzenie produktu monitorowano przy długości fali 405 nm czytnikiem płytkowym Molecular Device uYmax.
Wartości IC50 określano w taki sam sposób, jak w teście z kolagenazą.
Inhibicja MMP-13
Rekombinowany ludzki enzym MMP-13 aktywuje się roztworem 2 mM APMA(octan para-aminofenylortęciowy) w ciągu 1,5 godziny w temperaturze 37°C, a następnie rozcieńcza w buforze testowym do stężenia 400 mg/ml (50 mM Tris, pH7,5, 200 mM chlorku sodu, 5 mM chlorku wapnia, 20pM chlorku cynku, 0,02% „brij”). Na 9ó-basenikową płytkę mikro fluorescencyjną nanosi się po 25 μ! na basenik tak rozcieńczonego enzymu, który następnie rozcieńcza się dalej w stosunku 1 : 4 przez dodanie inhibitora i substratu, w wyniku czego uzyskuje się końcowe stężenie 100 mg/ml.
10mM-roztwory podstawowe inhibitorów sporządzone w dimetylosulfotlenku, rozcieńcza się w buforze testowym według tego samego schematu, jak w teście z kolagenazą (MMP-1) i 25-mikrolitrowe próbki każdego stężenia są nanoszone w trzech identycznych seriach na płytkę. Końcowe stężenia w teście wynoszą 30 pM, 3 pM, 0,3 pM i 0,03 pM.
Substrat (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) przygotowuje się tak, jak w teście inhibicji ludzkiej kolagenazy (MMP-1) i dodaje w ilości 50 pl na basenik, uzyskując końcowe stężenia 10 pM. Pomiary fluorescencji (przy wzbudzeniu falą 360 nm i odczycie fali 450 nm), wykonuje się od momentu zerowego co 5 minut w ciągu 11 godziny.
W skład kontroli dodatniej wchodzi enzym i substrat bez inhibitora, próbka odniesienia składa się z samego substratu.
IC50 oznaczane są podobnie, jak w teście z kolagenazą (MMP-1). Jeśli są one mniejsze niż 0,03 pM, wówszas inhibitory testuje się w końcowych stężeniach 0,3 pM, 0,03 pM, 0,003 |iM i 0,0003 pM.
Hamowanie wytwarzania TNF
Zdolność omawianych związków i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do inhibicji procesu wytwarzania TNF i - w konsekwencji - do leczenia chorób przebiegających z wytwarzaniem TNF, przedstawiono poniżej, na przykładzie testu in vitro.
Ludzkie komórki jednojądrzaste zostały wyizolowane z krwi z dodatkiem antykoagulantów jednostopniową techniką rozdziału Ficoll-hypaque. Następnie zostały one trzykrotnie przepłukane zrównoważonym roztworem soli Hanksa (HBSS) z dwuwartościowymi kationami i zawieszone do gęstości 2x 106/ml w HBSS zawierającym 1 % BSA. Obliczenia przy użyciu licznika Abbott Celi Dyn 3500, wykazały zawartość monocytów w granicach 17-24% wszystkich komórek w sporządzonych preparatach.
Próbki po 180 fil zawiesiny komórkowej naniesiono na płaskodenne 96-basenikowe płytki (Costar). Dodatek badanych związków i LPS (o końcowym stężeniu 100ng/ml) dał końcową objętość próbek, wynoszącą 200 fil. Wszystkie testy naniesiono w trzech identycznych seriach. Po 4 godzinach inkubacji w temperaturze 37°C w wilgotnej atmosferze CO2 płytki odwirowywano (10 minut przy około 250xg), a następnie w supematancie oznaczano TNFa przy użyciu zestawu ELISA R&D.
Sposób podawania człowiekowi omawianych związków, w celu inhibicji metaloproteinaz macierzowych lub hamowania wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF), może być bardzo różny, w tym obejmujący podawanie doustne, parenteralne i domiejscowe. Zazwyczaj związek aktywny powinien być podawany doustnie lub parenteralnie w dawce pomiędzy 0,1 a 25 mg/kg masy ciała dziennie, korzystnie pomiędzy 0,3 a 5 mg/kg. Jednak koniecznajest pewna indywidualizacja dawki w zależności od stanu chorego. Osoba odpowiedzialna za leczenie musi w każdym przypadku określić właściwą dawkę dla konkretnego pacjenta.
Związki stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku mogą być podawane w rozmaitych formach, na ogół, terapeutycznie skuteczna ilość związku według wynalazku, stanowi w tych formach od 5,0% do około 70% wagowych.
Tabletki do podania doustnego zawierają różne podłoża, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, cytrynian sodu, węglan wapna, fosforan dwuwapniowy i glicyna oraz różne dezintegranty jak np. skrobia (korzystnie, skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub z tapioki), kwas alginowy
184 847 lub niektóre złożone krzemiany oraz substancje wiążące, takie jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i akacja. Ponadto, do tabletkowania często są badzo przydatne, środki rozsmarowujące, takie jak stearynian magnezu, siarczan laurylowosodowy i talk. Podobnego typu kompozycje można stosować jako wypełniacze w kapsułkach żelatynowych; preferowane materiały tej formy leku obejmują także laktozę lub cukier mlekowy, jak również wysokocząsteczkowe glikole polietylenowe. Jeśli do podawania doustnego wskazane są wodne zawiesiny i/lub eliksiry, składnik aktywny może być łączony z różnymi środkami słodzącymi i smakowymi, substancjami koloryzującymi i barwnikami, ajeśli jest to wskazane, z emulgatorami i/lub środkami utrzymującymi zawiesinę, jak również z rozcieńczalnikami, jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i różne kombinacje wyżej wymienionych.
Do podawania parenteralnego (domięśniowego, dootrzewnowego, podskórnego lub dożylnego) przygotowuje się, zazwyczaj, jałowy roztwór składnika aktywnego. Według mniejszego wynalazku jako rozpuszczalnik może służyć olej sezamowy lub arachidowy albo wodny roztwór glikolu propylenowego. Roztwory wodne musząbyć odpowiednio nastawiane i buforowane, korzystnie na wartość pH powyżej 8, izotoniczne. Roztwory wodne są odpowiednie do wstrzyknięć dożylnych. Roztwory oleiste nadają się do wstrzyknięć dostawowych, domięśniowych i podskórnych. Przygotowanie wszystkich tych roztworów w warunkach aseptycznych dokonuje się na drodze typowych procedur farmaceutycznych, oczywistych dla znawców przedmiotu.
Poza tym, możliwe jest podawanie związków według niniejszego wynalazku domiejscowo, np. w leczeniu stanów zapalnych skóry - pod postacią kremów, galaretek, żeli, past i maści, zgodnie z typową farmaceutyczną praktyką.
Przedstawione niżej przykłady, ilustrująwynalazek, nie stanowiąjednakjego ograniczenia.
Przykład I (+)-(2R*,3R*)-(N-hydroksy)-1 -(4-meto.ksybenzeno sulfony lo)-3-me tyło-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karboksamid (a) Do roztworu 2,0 g (10,0 mmola) (E)-1 -amino-3-penteno-2-olu w 50 ml chlorku metylenu, dodaje się 160 μΐ (11,0 mmoli) trietyloaminy, a następnie 2,07 g (10,0 mmoli) chlorku 4-metoksybenzenosulfonylu. Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 12 godzin, po czym rozcieńcza octanem etylu. Następnie mieszaninę reakcyjną przemywa się wodą, 10% kwasem cytrynowym, suszy (siarczan sodu), filtruje i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 2:1 octan etylu-heksany), aby otrzymać (N-(2-hydroksy-pent-3-enylo)-4-metoksybenzenosulfonamid.
(b) Do roztworu 1,2 g (4,42 mmola) (±)-(E)-(N-(2-hycdOksy-pent-3-enylo)-4-metoksybenzenosulfonamidu w 10 ml mieszaniny (około 3:1) -e-rahydrof-lran-dime-yloformamid, w temperaturze 0°C, dodaje się 4,9 ml (1,0 M roztworu w tetrahydrofuranie) bis^metylosililojamidku sodu, a następnie po 10 minutach dodaje się 786 ml (4,83 mmola) estru t-butylowego kwasu bromooctowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury otoczenia, po czym miesza w ciągu 1 godziny i dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonu. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się octanem etylu i połączone ekstrakty suszy się (siarczan sodu), filtruje się i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 1:1, octan etylu-heksany), aby otrzymać ester t-butylowy kwasu [(2-hydroksy-pent-3-enylo)-4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-octowego.
(c) Do 900 mg (2,43 mmola) estru t-butylowego kwasu (±)-(E)-N-(2-hydroksy-pent-3-nylo)-4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-octowego w 10 ml benzenu, dodaje się 56 pl (0,73 mmola) kwasu trifluorooctowego. Roztwór ogrzewa się w temperaturze 80°C w ciągu 3 godzin, po czym schładza się do temperatury otoczenia, aby po zatężeniu otrzymać (±)-(E)-4-(4-metoksybenzenosulfonylo)-6-propenylomorfolino-2-on, który jest stosowany bez dalszego oczyszczania.
(d) Do roztworu (2,67 mmola, 1,0 M w tetrahydrofuranie) bis(trimetylosililo)amidku litu w 5 ml tetrahydrofuranu, w temperaturze -78°C, dodaje się roztwór (±)-(E)-4-(4-metoksybenzenosulfonylo)-6-propenylomorfolino-2-onu, w stanie wjakim otrzymano go w poprzednim etapie. Po 15 minutach dodaje się 1,53 ml (12,15 mmola) chlorku trimetylosililu, a następnie ogrzewa się mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej, po czym rozpuszczalnik usuwa się
184 847 pod zmniejszonym ciśnieniem i zastępuje go 10 ml toluenu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 100°C w ciągu 3 godzin, a następnie schładza do temperatury pokojowej i zadaje roztworem 1 N kwasu chlorowodorowego. Po 10 minutach, przeprowadza się ekstrakcję octanem etylu i połączone ekstrakty suszy (siarczan sodu), filtruje i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej (eluując mieszaniną2:1, octan etylu-heksany z 1% kwasem octowym), aby uzyskać kwas (±)-(2R*, 3R*)-l-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-metylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karboksylowy.
(e) Do roztworu 100 mg (0,36 mmola) soli sodowej kwasu (±)-(2R*,3R*)-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-metylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karboksylowego w 5 ml dimetyloformamidu, dodaje się 53 mg (0,39 mmola) hydroksybentriazolu i 75 mg (0,39 mmola) chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu. Po upływie 1 godzmy wprowadza się 75 mg (1,08 mmola) chlorowodorku hydroksyloaminy, po czym dodaje się 150 gl (1,08 mmola) triet^^l^^imi^n^. Po całonocnym mieszaniu, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy, filtruje i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej (eluując mieszaniną 2:1, octan etylu-heksany z 1% kwasem octowym), aby uzyskać (±)-(2R*, 3R*)-(N-hydroksy)-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-metylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karboksamid w postaci białego ciała stałego. Te^jp^ra^tura topnienia 173°C(rozkł.). Spektroskopia masowa (ten^oisp^r^^y^y; m/Z 326 (m-C(O)N(H)OH, 100%, (m, 7%), (m+H,30%), (m+Nfy,10%). 'HNMR(CDCl3,250 MHz, ppm): δ 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,03 (d, J =8,9 Hz,2H), 5,66 (dq, J = 13,0,2,7 Hz, 1H), 5,45 (dd, 13,0,1,9 Hz), 4,37 (d, 7,0 Hz, 1H), 4,06-3,82 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,43-3,30 (m, 1H), 2,62-2,31 (m, 1H), 0,97 (d, 7,5 Hz, 3H).
Przykład II
N-hydroksy-1 -(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karboksamid (a) Do roztworu 5,0g (29,82 mmola) estru t-butylowego glicyny w 50 ml chlorku metylenu, dodaje się 6,65 ml (62,63 mmola) trietyloaminy, a następnie 6,2 g (29,82 mmola) chlorku4-metoksybenzenosulfonylu. Roztwór miesza się w ciągu 24 godzin, po czym rozcieńcza wodą i prowadzi ekstrakcję octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy się (siarczan sodu), filtruje i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 6:1 heksan-octan etylu), aby otrzymać ester t-butylowy kwasu (4-metoksybenzenosulfonyloamino)octowego.
) (b) Do roztworu 3,0 g (10 mmoli) estru t-butylowego kwasu 4-metoksybenzenosulfonyloamino)octowego w mieszaninie (około 3:1) tetrahydrofuran-dimetyloformamid, w temperaturze 0°C, dodaje się 10,0 ml (1,0 M roztworu w tetrahydrofuranie) bis(trimetylosililo)amidku sodu, a po 10 minutach 1,27 gl (11 mmoli) 4-bromo-2-metylo-2-butenu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury otoczenia, po czym miesza w ciągu 1 godziny i dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonu. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się octanem etylu i połączone ekstrakty suszy się (siarczan sodu), filtruje się i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 1:1, octan etylu-heksany), aby otrzymać ester t-butylowy kwasu [(4-metoksybenzenosulfonylo)-(3-metylo-but-2-enylo)-amino]octowego.
(c) Przez roztwór 2,0 g (5,4 mmola) estru t-butylowego kwasu [(4-metoksybenzenosulfonylo)-(3-metylo-but-2-enylo)-amino]octowego w 50 ml mieszaniny (około 1:1) chlorek metylenu-metanol, w temperaturze -78°C, przepuszcza się ozon, do momentu aż niebieski kolor utrzymuje się. Następnie, po dodaniu 4,24 g (16,2 mmola) trifenylofosfiny, miesza się otrzymany roztwór w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej, po czym roztwór zatęża się. W wyniku oczyszczenia surowego produktu na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 1:1, octan etylu-heksany), uzyskuje się ester t-butylowy kwasu [(4-metoksybenzenosulfonylo)-(2-okso-etylo)-amino]octowego.
(d) Do zawiesiny 1,3 g (10,49 mmola) chlorku chromu (II) w 20 ml dimetyloformamidu, dodaje się suspensję 1 mg (0,026 mmola) chlorku niklu (II) w 1ml dimetyloformamidu, a następ184 847 nie mieszaninę 1,20 g (5,24 mmola) (transj-^-jodostyrenu i 900 mg (2,62 mmola) estru t-butylowego kwasu [(4-metoksybenzenosulfonylo)-(2-okso-etylo)-amino]octowego w 5 ml dimetyloformamidu. Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 3 godzin, rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty przemywa się solanką, suszy (siarczan sodu), filtruje i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 2:3, octan etylu-heksan), aby otrzymać ester t-butylowy kwasu (±)-(E)- [(2-hydroksy-4-fenylo-but-3-enylo)-(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]octowego.
(e) Ester t-butylowy kwasu (±)-(E)-[(2-hydroksy-4-fenylo-but-3-enylo)-(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]octowego poddaje się operacjom jak w przykładzie Ic. W wyniku rekrystalizacji surowego produktu z chloroformu uzyskuje się (±)-(E)-4-(4-metoksybenzenosulfonylo)-6-styrylo-morfolino-2-on.
(f) (±)-(E)-4-(4-metoksybenzenosulfonylo)-6-styrylo-morfolino-2-on poddaje się operacjom jak w przykładzie Id. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocąmieszaniny 1:2, octan etylu-heksan), aby otrzymać kwas (±)-(2R*-3R*)-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2karbokslowy.
(g) Kwas (±)-(2R*-3R*)---(4-metokjybenzenosuffonylo)-3-fenylo-l,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-katboksylowy poddaje się operacjom jak w przykładzie Ie. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocąmieszaniny 1:1, octan etylu-heksan), aby otrzymać N-hydroksy-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karboksamid w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia 151-154°C (rozkł.). Spektroskopia masowa [PBMS w/C.I. (NH3)]:m/Z 388 (m+NH4 100%). ’H NMR (CD3OD)8 7,75 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,38-7,12 (m, 5H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,91 (d, J - 8,9 Hz, 1H), 5,28 (d, J =9,9 Hz, 1H), 4,89 (s, HO), 4,57 (d, 6,8 Hz, 1H), 4,07 (ABq, JAB = 18,0 Hz, Δ v AB = 39,1 Hz, 2H), 3,85 (o,3H), 3,39 (bs, CD3OD).
Przy kła III (+)-(2R*-3R*)-N-hydroksy-l-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-fenylo-piperydyno-2-kjrboksamid
a) Do roztworu 65 mg (0,17 mmoli) kwasu (±)-(2R*-3R*)-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karbokslowego (z przykładu II), dodaje się 32 mg (0,20 mmola) chlorowodorku benzylohydroksyloaminy, 41 mg (0,20 mmola) dicykloheksylokarbodiimidu i 27 mg (0,22 mmola) dimetyloaminopirydyny. Otrzymany roztwór miesza się przez całą noc, rozcieńcza octanem etylu, filtruje się przez Celite™ i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 1:1, octan etylu-heksan), aby otrzymać (±)-(2R*-3R*)-N-benzyloksy-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-fenylo-1 ,:2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karboksjmid.
(b) Do roztworu 35 mg (0,073 mmola) (±)-(2R*-3R*)-N-benzyloksy-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karboksamidu w 5 ml etanolu, dodaje się 10 mg (5 mmoli) 10°% palladu na węglu. Z kolby za pomocą próżni usuwa się powietrze i napełnia wodorem (operację powtarza się dwukrotnie).
Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 1 godziny, po czym filtruje się przez Celite™ i zatęża. Zbiera się (±)-(2R*-3R*)-N-hydroksy-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-fenylo-piperydyno-2-karboksamid w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia 163°C (rozkł.). Spektroskopia masowa [PBMS w/C.I. (NH3>]:m/Z 390 (m+NH), (m+NH). ’H NMR (CD3OD) δ 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,31-7,37 (m, 5H), 7,04 (d, 8,9 Hz, 2H), 4,89 (s, HO), 4,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,74-3,63 (m, 2H), 3,31(bs, CD3OD), 2,99-2,90 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 1,9-4-1,88 (m, 1H), 1,67-1,60 (m, 2H).
Przykład IV
Chlorowodorek (+)-N-hydroksy-1 -(4-metoksybenzenosulfonylo)-2-piperazynokjrboksamidu (a) Do roztworu 1,90 g (7,2 mmola) kwasu (±)-4-benzyloksykarbonylo-2-piperazynokarboksylowego w 10 ml mieszaniny (około 1:1) dioksan : woda, dodaje się 15 ml (15 mmoli) 1N
184 847 wodorotlenku sodu, a następnie chlorku n-mstakoybsnusnaoulfannlu. Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 1 godziny, zakwasza IN kwasem chlarowararowym i ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty suszo się (siarczan sodu), filtruJs się i zależą. Surowy produkt acunsucua się na chromatograficznej kolumnie z żelem krusmionkawom (elucja za pomocą mieszaniny 2:1, octan etylu-heksany z 1% kwasu octowego), aby otrzymać kwas (±)-1-(4-metoksoaenusnosulfannla)-n-aenunlaksnkaraanyla-2-5i5ersunna-ka.rbakonlawy.
(b) Do roztworu 100 mg (0,23 mmola) kwasu (±)-1-(n-metakoybenuenaoulfannla) -4-asnzyloksokarbonylo-2-plpsrsuynoksrbakoolowsga w 5 ml chlorku metylenu, dodaje się 35 mg (0,28 mmola) chlorowodorku O-t-autylahydrokonlaaminn, 37 mg (0,30 mmola) dimetylasminapiryryny i 57 mg (0,28 mmola) rlcnklahskoylakarbarllmidu. Otrzymany roztwór miesza się przez całą noc, po czym rozcieńcza heksanami, a wytrącony osad wyodrębnia na drodze filtracji. Roztwór zatęża się, a surowy produkt oρuoszcua się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą misousninn 2:1, octan etylu-hekosnn z 1% kwasu octowego), aby otrzymać (±)-N-(t-autylokoy)-1-(4-metoksoaenuenosulfonolo)-4-benzyloksykaraonola-2-plperaunnoksraokosmlr.
(c) Do 68 mg (0,134 mmola) (±)-N-(t-butyloksy)-1-(4-metaksyaenusnosulfanylo) -n-asnzylokoykarbannla-2-pipsrsunnokarbakosmldu w 6 ml metanolu, dodaje się 7 mg 10% palladu na węglu. Z kolby za pomocą próżni usuwa się powietrze i napełnia wodorem (operację powtarza się dwukrotnie). Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 1 goruinn, po czym filtruje się przez Celite™ i zatęża. Otrzymany produkt (±)-N-(t-autylaksy)-1-(4-metoksoaenuenosulfanola1-2-5iperaznnokarbokoamir stosuje się bez dalszego aczoouρzania.
(d) Do roztworu 30 mg (±1-N-(t-butyloksy)-1-(4-metoksobenuenasulfonola)-2-plperazynokaraokoamidu w dichloroetanie dodaje się 1 kroplę etanolu, po czym schładza się roztwór do temperatury -10°C i barbatsżuje w ciągu 5 minut gazowy chlorowodór. Następnie zamyka się szczelnie reaktor i miesza się roztwór w ciągu 24 godzin, po czo^ odparowuje do 1/3 objętości, a wytrącone ciało stałe filtruje się i suszy pod umnlsjozanom ciśnieniem, aby otrzymać chlorowodorek (±1-N-hodroksy-1-(n-metokooaenzenooulfanylo)-2-piperiatynoksrbaksamldu w postaci białego piałs stałego. Temperatura topnienia 167°C (rozkł.). Spektroskopia masowa [termasprao]:m/Z 343 (m+1, 100%). lH NMR (CD3OD, 250 MHz, ppm) δ 7,76 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,87 (bs, H2O), 4,19 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,58 (bd, J = 6,2 Hz, 1H), 3,42(bd, J = 6,1 Hz, 1H), 3,30 (bs, CD3OD), 3,16 ' (d, J= 13,5 Hz, 1H), 2,87 (bd, J= 13,3 Hz, 1H), 2,69 (dd, J= 1^β, 3,0 Hz, 1H), 2,51 (dt, J = 12,5,3,8 Hz, 1H).
Przykład V
N-hodroksy-1-(n-metoksoasnzenaoulfonylo)-5-akoo-piperazono-2-karaoksamid (a) Do roztworu 2,8 g (7,9 mmola) (±)-benzoloksokaraanylosmina-2-t-butokooksraonolaamlnaproplonisnu w 25 ml chlorku metylenu, w temperaturze 0°C, dodaje się roztwór kwasu chlorowodorowego w 25 ml dioksanu. W tej temperaturze miesza się roztwór w ciągu 4 garuln, a następnie zatęża. Otrzymany chlorowodorek estru metylowego kwasu 3 -benzyloksykaraanolosmina-2-smlnopro5ianowega stosuje się bez dalszego acuyoucusnia.
(b) Chlorowodorek estru metylowego kwasu 3-asnzylaksykarbanyloamino-2-aminopropionowego poddaje się o5eracjomjsk w przykładzie Ia. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 1:1, octan etylu-heksan), aby otrzymać ester metylowy kwasu (±)-aejzyloksykarbonyloŁanmo-2-(n-metoksobenusno-sulfanolaamino)-5ro5ionowego.
(c) Ester metylowy kwasu (±1-aenzyloksokaraanylaamino-2-(4-metoksybenuenosulfbnoloamino)-5ro5ianowega poddaje się operacjom jak w przykładzie I. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 3:2, octan etylu-heksan), aby otrzymać ester metylowy kwasu (±)-3-aenzoloksykarbonyloamina-2-[t-autoksykaraanylometyla-(4-mstaksybsnuenosulfanola)-amlna]-5ro5lanowsgo.
(d) Ester metylowy kwasu (±)-3-bsnzylakookaraanyloamino-2-[t-butokoyksrbanolometyla-(n-metoksoaenuenosulfanolo)-smino]-proplanawega poddaje się operacjom jak w przykładzie
184 847
IVc. Otrzymany ester metylowy kwasu 3-ammo-2-[t-b^uto^s;^!^i^rbi^^;ylometylo-(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-propionowego stosuje się bez dalszego oczyszczania.
(e) Do roztworu 2,46 g (6,1 mmola) estru metylowego kwasu 3-amino-2-[t-butoksykarbonylometylo-(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-propionowego w 20 ml chlorku metylenu, w temperaturze 0°C, dodaje się 5 ml kwasu trifiuorooctowego. W tej temperaturze miesza się roztwór w ciągu 12 godzin, a następnie zatęża. Otrzymany trifluorooctan estru metylowego kwasu 3-amino-2-[karboksymetylo-(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-propionowego stosuje się bez dalszego oczyszczania.
(f) Do roztworu 2,11 g (6,1 mmola) trifluorooctanu estru metylowego kwasu 3-amino-2-[karboksymetylo-(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-propionowego w 5 ml chlorku metylenu, dodaje się 1,76 g (9,2 mmola) chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu i 3,4 ml (24,4 mmola) trietyloaminy. Otrzymany roztwór miesza się przez całą noc, po czym rozcieńcza octanem etylu i przemywa -N kwasem chlorowodorowym. Warstwę organiczną suszy się (siarczan sodu), filtruje i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą octanu etylu), aby otrzymać ester metylowy kwasu l-(4-metoksybenzenosulfonylo)-5-okso-piperazyno-2-karboksylowego.
(g) Do roztworu 200 mg (0,61 mmola) estru metylowego kwasu 1-(4-metoksybenzenosulfonylo^-okso-piperazyno^-karboksylowego w mieszaninie 5 ml metanol-tetrahydrofuran-woda (około 6:2:1), w temperaturze 0°C, dodaje się 64 mg (1,53 mmola) wodorotlenku litu. Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 30 minut, zakwasza 1N kwasem chlorowodorowym, a następnie ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy się (siarczan sodu), filtruje i zatęża.
Surowy produkt, kwas 1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-5-okso-piperazyno-2-karboksylowy, stosuje się bez dalszego oczyszczania.
(h) Do roztworu 166 mg (0,53 mmola) kwasu 1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-5-oksopiperazyno-2-karboksylowego w 5 ml chlorku metylenu, dodaje się 255 mg (1,6 mmola) chlorowodorku O-benzylohydroksyloaminy, 153 mg (0,8 mmola) chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu i 370 gl (2,65 mmola) trietyloaminy. Otrzymany roztwór miesza się przez całą noc, po czym rozcieńcza octanem etylu i przemywa 1N kwasem chlorowodorowym. Warstwę organiczną suszy się (siarczan sodu), filtruje i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą 5% metanolu w chlorku metylenu), aby otrzymać N-(benzyloksy)-1-(4-metoksybenzenosulfonylo^-okso-piperazyno^-karboksamid.
(i) N-(benzyloksy)-1 -(4-metoksybenzenosulfonylo^-okso-piperazyno^-karbOksamid poddaje się operacjom jak opisane w przykładzie IVc, aby otrzymać N-(hydroksy)-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-5-okso-piperazyno-2-karboksamid w postaci białego ciała stałego. Spektroskopia masowa [teimospray]:m/Z 343 (m+H, 60%), (m+NH4,17%). 'H NMR (CD3OD, 250 MHz, ppm) δ 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,90 (s, HO), 4,47 (dd, J= 5,0,3,2 Hz, -H), 4,03 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,47 (dd, J= 13,4, 3,2 Hz, 1H), 3,35-3,30 (m, 1H), 3,30 (s, CD3OD).
Przykład VI
N-(hydroksy)-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-morfolino-9-karboksamid (a) Kwas morfolino^-karboksylowy poddaje się operacjom opisanym w przykładzie IV a, aby otrzymać kwas 1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-morfolino-9-karboksylowyr.
(b) Kwas 1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-morfolino-2-karboksylowy poddaje się operacjom opisanym w przykładzie Vh, aby otrzymać N-benzyloksy-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-morfolino-9-karboksamid.
(c) N-benzyloks;^-1-(4-metoks^'ben^^nosulfon;/li^^')-^i^KnTińii^(^-^--^£^i^l^c^l^i^Ł^imd poddaje się operacjom opisanym w przykładzie IVc, aby otrzymać N-(hydroksy)-1 -(4-metoksybenz.e’nosułfonylo)-morfolino-9-karboksamid w postaci białej piany. Spektroskopia masowa (termospray):m/Z 343 (m+H, 100%), [a]D:+57° (c = 0.60, CHC13). 'H NMR (CDC^, 250 MHz, ppm) δ 7,78 (bd, J=8,0 Hz, 2H), 7,38 (bs, 1H), 7,01 (bd, J = 8,0 Hz, 2H), 4,34 (bs, J = 2H), 3,87 (s, 3H), 3,85-3,30 (m, 3H), 3,30-3,15 (m, 2H).

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym ;
    linia przerywana oznacza ewentualne podwójne wiązanie;
    X oznacza węgiel lub tlen;
    Y oznacza węgiel, tlen lub azot;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 oraz R9 oznaczają atom wodoru;
    R7 i R8 wybrane są z grupy obejmującej atom wodoru, Cj--alkil, fenyl;
    Ar oznacza fenyl podstawiony przez grupę C]- alkoksylową;
    z zastrzeżeniem, że R7, oznacza podstawnik inny niż atom wodoru, tylko gdy R8, oznacza podstawnik inny niż atom wodoru;
    z zastrzeżeniem, że jeśli X oznacza tlen, to R3 i R4, nie występują; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza azot, to R4 nie występuje; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza tlen, to R4 i R5, nie występują; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza azot, to R6 nie występuje;
    z zastrzeżeniem, że jeśli linia przerywana oznacza podwójne wiązanie, to R4 i R6, nie występują;
    z zastrzeżeniem, żejeśli albo w pozycji X albo w pozycji Y występuje tlen lub azot, to pozostały z X lub Y oznacza węgiel;
    z zastrzeżeniem, że jeśli X albo Y jest heteroatomem, linia przerywana nie oznacza podwójnego wiązania;
    z zastrzeżeniem, że jeśli Rl, R2, R3, R4, R5, r6, r7, r8 i r9 wszystkie oznaczająatom wodoru, to bądź X oznacza tlen albo Y oznacza tlen lub azot albo linia przerywana oznacza podwójne wiązanie.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że korzystnie jest to związek, w którym Y oznacza tlen lub azot.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że korzystnie jest to związek, w którym Ar oznacza 4-metoksyfenyl.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że korzystnie jest to związek, w którym R2, R3, R6, r7 i r9 oznaczają atom wodoru.
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna do inhibitowania metaloproteinaz macierzowych lub procesu wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF) lub do leczenia chorób spowodowanych przez metaloproteinazy macierzowe lub TNF zawierająca związek aktywny i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik lub rozcieńczalnik, znamienna tym, że jako związek aktywny, zawiera skuteczną ilość w inhibitowaniu lub leczeniu, nowych arylosulfonylowych pochodnych kwasu hydroksamowego o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym linia przerywana oznacza ewentualne podwójne wiązanie;
    X oznacza węgiel lub tlen;
    Y oznacza węgiel, tlen lub azot;
    R1, R2, R3, R4, r5, r6 oraz R9 oznaczająatom wodoru;
    R7 i R8 wybrane są z grupy obejmującej atom wodoru, C-alkil, fenyl;
    Ar oznacza fenyl podstawiony przez grup C^-alkoksylową;
    z zastrzeżeniem, że R7, oznacza podstawnik inny niż atom wodoru, tylko gdy R8, oznacza podstawnik inny niż wodór;
    z zastrzeżeniem, że jeśli X oznacza tlen, to R3 i R4 nie występują; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza azot, R4 nie występuje;
    184 847 z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza tlen, to R4 i R5, nie występują; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza azot, to R6 nie występuje;
    z zastrzeżeniem, że jeśli linia przerywana oznacza podwójne wiązanie, to R4 i R6, nie występują;
    z zastrzeżeniem, żejeśli albo w pozycji X albo w pozycji Y występuje tlen lub azot, to pozostały z X lub Y oznacza węgiel;
    z zastrzeżeniem, że jeśli X albo Y jest heteroatomem, linia przerywana nie oznacza podwójnego wiązania;
    z zastrzeżeniem, że jeśli R1, R2, R3, R4, R5, r6, R7, R8 i R9, wszystkie oznacz ająatom wodoru, to bądź X oznacza tlen albo Y oznacza tlen lub azot albo linia przerywana oznacza podwójne wiązanie.
PL96313832A 1995-04-20 1996-04-18 Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne PL184847B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB1995/000279 WO1996033172A1 (en) 1995-04-20 1995-04-20 Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as mmp and tnf inhibitors
CA002218503A CA2218503C (en) 1995-04-20 1995-04-20 Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL184847B1 true PL184847B1 (pl) 2002-12-31

Family

ID=25679732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96313832A PL184847B1 (pl) 1995-04-20 1996-04-18 Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5861510A (pl)
EP (1) EP0821671B1 (pl)
JP (1) JP3053222B2 (pl)
KR (1) KR100219976B1 (pl)
CN (2) CN1123566C (pl)
AR (1) AR020861A2 (pl)
AT (1) ATE198326T1 (pl)
AU (1) AU694635B2 (pl)
BR (1) BR9602001A (pl)
CA (1) CA2218503C (pl)
CZ (1) CZ287551B6 (pl)
DE (1) DE69519751T2 (pl)
DK (1) DK0821671T3 (pl)
ES (1) ES2153031T4 (pl)
FI (1) FI973974A0 (pl)
GR (1) GR3035347T3 (pl)
IL (1) IL117868A (pl)
MX (1) MX9708026A (pl)
NO (1) NO306253B1 (pl)
NZ (1) NZ286417A (pl)
PL (1) PL184847B1 (pl)
PT (1) PT821671E (pl)
RU (1) RU2146671C1 (pl)
SG (1) SG43350A1 (pl)
TR (1) TR199600322A2 (pl)
TW (1) TW418197B (pl)
WO (1) WO1996033172A1 (pl)
ZA (1) ZA963130B (pl)

Families Citing this family (373)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
ES2233275T3 (es) * 1995-12-08 2005-06-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediarios que sirven para la preparacion de inhibidores de metaloproteinasas.
NZ323329A (en) * 1995-12-22 1999-02-25 Warner Lambert Co 4-phenyl-piperidin-1-yl butyric acid derivatives and medicaments
GB9612884D0 (en) 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
ATE226573T1 (de) 1996-08-28 2002-11-15 Procter & Gamble Heterozyklische metalloproteaseinhibitoren
DE69716449T2 (de) 1996-08-28 2003-08-07 The Procter & Gamble Company, Cincinnati Substituierte zyklische amine als metalloproteaseinhibitoren
CZ62799A3 (cs) * 1996-08-28 1999-07-14 The Procter & Gamble Company Heterocyklické metaloproteázové inhibitory
US6872742B2 (en) 1996-08-28 2005-03-29 The Procter & Gamble Company Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
EP0934300B1 (en) * 1996-10-16 2002-12-18 American Cyanamid Company The preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US5804593A (en) * 1996-10-22 1998-09-08 Pharmacia & Upjohn Company α-Amino sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
WO1998027069A1 (en) * 1996-12-17 1998-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine compounds as inhibitors of mmp or tnf
BR9807678A (pt) * 1997-02-11 2000-02-15 Pfizer Derivados de ácidos arilsulfonil-hidroxâmicos
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
DE59802394D1 (de) 1997-05-09 2002-01-24 Hoechst Ag Substituierte Diaminocarbonsäuren
DE19719621A1 (de) 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
DE19719817A1 (de) * 1997-05-13 1998-11-19 Hoechst Ag Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren
KR100352316B1 (ko) 1997-07-31 2002-09-12 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 메탈로프로테아제억제제로서사용되는술포닐아미노치환히드록삼산유도체
US6335329B1 (en) 1997-12-19 2002-01-01 Amgen Inc. Carboxylic acid substituted heterocycles, derivatives thereof and methods of use
US6107291A (en) * 1997-12-19 2000-08-22 Amgen Inc. Azepine or larger medium ring derivatives and methods of use
JP2002514647A (ja) * 1998-05-14 2002-05-21 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー メタロプロテイナーゼ阻害薬としての新規な置換アリールヒドロキサム酸
CA2333554A1 (en) * 1998-06-17 1999-12-23 Chu-Baio Xue Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
UA59453C2 (uk) * 1998-08-12 2003-09-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ
US6509337B1 (en) * 1998-09-17 2003-01-21 Pfizer Inc. Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
AU6228499A (en) * 1998-10-22 2000-05-08 Akzo Nobel N.V. Tetrahydropyridopyridine derivatives and intermediates for producing the same
AR022423A1 (es) * 1999-01-27 2002-09-04 American Cyanamid Co Compuestos derivados de acidos 2,3,4,5-tetrahidro-1h-[1,4]benzodiazepina-3-hidroxamicos, composicion farmaceutica que los comprenden, y el uso de losmismos para la manufactura de un medicamento
US6544984B1 (en) 1999-01-27 2003-04-08 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4)benzodiazepine-3-hydroxamic acids
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
CN1178915C (zh) 1999-01-27 2004-12-08 惠氏控股有限公司 含有炔基的异羟肟酸衍生物、其制备及其作为基质金属蛋白酶抑制剂/TNF-α转变酶抑制剂的用途
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
AR035313A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Inhibidores de tace acetilenicos de acido hidroxamico de sulfonamida a base de alfa-aminoacidos, composiciones farmaceuticas y el uso de los mismos para la manufactura de medicamentos.
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
HK1044935A1 (zh) 1999-03-03 2002-11-08 The Procter & Gamble Company 双异取代的金属蛋白酶抑制剂
PL350340A1 (en) 1999-03-03 2002-12-02 Procter & Gamble Alkenyl- and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors
US20020077276A1 (en) * 1999-04-27 2002-06-20 Fredeking Terry M. Compositions and methods for treating hemorrhagic virus infections and other disorders
US6387901B1 (en) * 1999-07-06 2002-05-14 Pfizer Inc Alkyne containing metalloproteinase inhibitors
EP1081137A1 (en) 1999-08-12 2001-03-07 Pfizer Products Inc. Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
EP1138680A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
KR100372757B1 (ko) * 2000-04-07 2003-02-17 삼성전자주식회사 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 설폰아미드유도체
GB0011409D0 (en) * 2000-05-11 2000-06-28 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP2001322977A (ja) * 2000-05-12 2001-11-20 Kotobuki Seiyaku Kk ピペコリン酸誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する医薬組成物
EP2241328A1 (en) * 2000-05-12 2010-10-20 Immunex Corporation Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases
IL145209A0 (en) 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
SE0003795D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful compounds
EP2796468A2 (en) 2001-01-05 2014-10-29 Pfizer Inc Antibodies to insulin-like growth factor I receptor
FR2819252A1 (fr) * 2001-01-11 2002-07-12 Servier Lab Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
MXPA01013326A (es) 2001-02-14 2002-08-26 Warner Lambert Co Bifenil sulfonamidas utiles como inhibisdores de metaloproteinasa de matriz.
EP1389204A4 (en) 2001-04-26 2005-03-23 Kolon Inc NEW SULPHONAMIDE DERIVATIVES, THEIR INTERMEDIATES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THESE COMPOUNDS
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
MY143582A (en) 2001-06-26 2011-05-31 Amgent Fremont Inc Antibodies to opgl
MXPA04004010A (es) 2001-11-01 2004-07-23 Wyeth Corp Acidos hidroxamicos de aril sulfonamida alenicos como inhibidores de tace y metaloproteinasa de matriz.
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
BR0308162A (pt) * 2002-03-01 2004-12-07 Pfizer Derivados de indolil-uréia de tienopiridinas úteis como agentes antiangiogênicos e métodos para o seu uso
DE60330227D1 (de) 2002-03-13 2010-01-07 Array Biopharma Inc N3-alkylierte benzimidazol-derivate als mek-hemmer
GB0208176D0 (en) * 2002-04-09 2002-05-22 Novartis Ag Organic compounds
US7629341B2 (en) 2002-06-12 2009-12-08 Symphony Evolution, Inc. Human ADAM-10 inhibitors
UA77303C2 (en) * 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
US20040186160A1 (en) * 2002-12-13 2004-09-23 Sugen, Inc. Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors
PL377713A1 (pl) * 2002-12-19 2006-02-06 Pfizer Inc. Związki 2-(1H-indazol-6-iloamino)benzamidowe jako inhibitory kinaz białkowych użyteczne w leczeniu chorób oczu
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
US20040192658A1 (en) * 2002-12-27 2004-09-30 Angiotech International Ag Compositions and methods of using collajolie
ATE457716T1 (de) 2002-12-30 2010-03-15 Angiotech Int Ag Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung
GEP20084341B (en) 2003-02-26 2008-03-25 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
AU2004226586B2 (en) * 2003-04-03 2008-12-11 Pfizer Inc. Dosage forms comprising AG013736
US7892563B2 (en) 2003-05-20 2011-02-22 Wyeth Holdings Corporation Methods for treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS)
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
DE602004029581D1 (de) 2003-08-13 2010-11-25 Pfizer Prod Inc Modifizierte humane igf-1r antikörper
EP1660504B1 (en) * 2003-08-29 2008-10-29 Pfizer Inc. Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
BRPI0414011A (pt) * 2003-08-29 2006-10-24 Pfizer naftalencarboxamidas e seus derivados úteis como novos agentes antiangiogênicos
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) * 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
CN1905873A (zh) 2003-11-19 2007-01-31 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
EP1689721B1 (en) * 2003-11-26 2010-07-14 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
DE102004004974A1 (de) * 2004-01-31 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Thieno-Iminosäure-Derivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
US20060002929A1 (en) * 2004-03-23 2006-01-05 Khare Sanjay D Monoclonal antibodies
WO2005094830A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
US7680596B2 (en) * 2004-04-06 2010-03-16 Honda Motor Co., Ltd. Route calculation method for a vehicle navigation system
WO2006008639A1 (en) * 2004-07-16 2006-01-26 Pfizer Products Inc. Combination treatment for non-hematologic malignancies using an anti-igf-1r antibody
WO2006021886A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
NZ552946A (en) * 2004-08-26 2010-09-30 Pfizer Pyrazole-substituted aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
BRPI0513915A (pt) 2004-08-26 2008-05-20 Pfizer compostos aminoeteroarila enantiomericamente puros como inibidores de proteìna quinase
US20060107555A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-25 Curtis Marc D Universal snow plow adapter
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
US8299076B2 (en) 2005-05-18 2012-10-30 Array Biopharma Inc. Crystalline forms of 2-(2-flouro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide
US7897624B2 (en) 2006-04-18 2011-03-01 Ardea Biosciences Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as MEK inhibitors
US8101799B2 (en) * 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
EP1926996B1 (en) 2005-09-20 2011-11-09 OSI Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
EP2121626A1 (en) 2006-12-15 2009-11-25 Pfizer Products Inc. Benzimidazole derivatives
AU2008206045A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-24 Ardea Biosciences, Inc. Inhibitors of MEK
DK2146779T3 (en) 2007-04-18 2016-11-28 Pfizer Prod Inc Sulfonylamid derivatives to treat abnormal cell growth.
US8509487B2 (en) * 2007-04-19 2013-08-13 Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. System and method for optically measuring a parameter of an object
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
EP2152274A4 (en) * 2007-05-07 2010-07-21 Questor Pharmaceuticals Inc NASAL ADMINISTRATION OF BENZODIAZEPINES
CA2924436A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Ardea Biosciences, Inc. Pharmaceutical combinations of n-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide as inhibitors of mek and methods of use
EP2690101B1 (en) 2007-12-19 2015-06-24 Genentech, Inc. 5-Anilinoimidazopyridines and Methods of Use
NZ586575A (en) 2007-12-21 2012-03-30 Genentech Inc Azaindolizines and methods of use
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
AU2009204483B2 (en) 2008-01-04 2014-03-13 Intellikine, Llc Certain chemical entities, compositions and methods
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
ES2586032T3 (es) 2008-03-28 2016-10-11 Hale Biopharma Ventures, Llc Administración de composiciones de benzodiazepinas
EP2307456B1 (en) 2008-06-27 2014-10-15 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis
MX2011000216A (es) 2008-07-08 2011-03-29 Intellikine Inc Inhibidores de cinasa y metodos para su uso.
WO2010045495A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
SG173152A1 (en) 2009-02-05 2011-08-29 Immunogen Inc Novel benzodiazepine derivatives
CA2748943A1 (en) * 2009-02-09 2010-08-12 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010098866A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Supergen, Inc. Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene dna methyltransferase inhibitors
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
ES2543608T3 (es) 2009-03-27 2015-08-20 Ardea Biosciences, Inc. Dihidropiridin sulfonamidas y dihidropiridin sulfamidas como inhibidores de MEK
WO2010129816A2 (en) 2009-05-07 2010-11-11 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20120128670A1 (en) 2009-07-31 2012-05-24 OSI Pharmaceuticals, LLC mTOR INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR COMBINATION THERAPY
GEP201706639B (en) 2009-08-17 2017-03-27 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
US9034861B2 (en) 2009-10-13 2015-05-19 Allomek Therapeutics Llc MEK inhibitors useful in the treatment of diseases
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
PT2496567T (pt) 2009-11-05 2017-11-15 Rhizen Pharmaceuticals S A Novos moduladores de quinase benzopiran
WO2011100403A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Immunogen, Inc Cd20 antibodies and uses thereof
RS55487B2 (sr) 2010-02-12 2024-06-28 Pfizer Soli i polimorfi 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona
EP2519826A2 (en) 2010-03-03 2012-11-07 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
AU2011223655A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
ES2715611T3 (es) 2010-05-17 2019-06-05 Incozen Therapeutics Pvt Ltd Compuestos novedosos de 3H-imidazo[4,5-b]piridina-3,5-disustituida y 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina 3,5-disustituida como moduladores de proteína cinasas
JP5951600B2 (ja) 2010-05-21 2016-07-13 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼ調節のための、化合物、組成物および方法
JP2013538042A (ja) 2010-06-16 2013-10-10 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション エンドプラスミンに対する抗体およびその使用
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
GB201018602D0 (en) 2010-11-04 2010-12-22 Vib Vzw MMP8 inactivating antigen binding proteins
US8901133B2 (en) 2010-11-10 2014-12-02 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR20180080358A (ko) 2011-01-10 2018-07-11 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 이소퀴놀린온 및 이의 고체 형태의 제조 방법
US20140037642A1 (en) 2011-02-02 2014-02-06 Amgen Inc. Methods and compositions relating to inhibition of igf-1r
KR20190089048A (ko) 2011-02-15 2019-07-29 이뮤노젠 아이엔씨 컨쥬게이트의 제조방법
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
US20140178368A1 (en) 2011-04-19 2014-06-26 Leslie Lynne SHARP Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
RS58326B1 (sr) 2011-05-04 2019-03-29 Rhizen Pharmaceuticals S A Nova jedinjenja kao modulatori proteinskih kinaza
CN103796656A (zh) 2011-06-14 2014-05-14 哈尔生物药投资有限责任公司 苯二氮卓的投与
CN103930422A (zh) 2011-07-19 2014-07-16 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
EP2734530A1 (en) 2011-07-19 2014-05-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PL3409278T3 (pl) 2011-07-21 2021-02-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej
CN103998442B (zh) 2011-08-29 2016-09-14 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
MD20140023A2 (ro) 2011-09-22 2014-06-30 Pfizer Inc. Derivaţi de pirolpirimidină şi purină
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
AU2011378675B2 (en) 2011-10-04 2017-10-05 Epsilogen Ltd IgE anti -HMW-MAA antibody
RU2014114015A (ru) 2011-11-08 2015-12-20 Пфайзер Инк. Способы лечения воспалительных расстройств с использованием антител против m-csf
ES2668044T3 (es) 2012-02-22 2018-05-16 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Derivados de bouvardina y usos terapéuticos de los mismos
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
CN107082779A (zh) 2012-03-30 2017-08-22 理森制药股份公司 作为c‑met 蛋白激酶调节剂的新化合物
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
ES2718478T3 (es) 2012-06-08 2019-07-02 Sutro Biopharma Inc Anticuerpos que comprenden restos de aminoácidos no naturales de localización específica, métodos para su preparación y métodos para su uso
DK2863955T3 (en) 2012-06-26 2017-01-23 Sutro Biopharma Inc MODIFIED FC PROTEINS, INCLUDING LOCATION-SPECIFIC NON-NATURAL AMINO ACID RESIDUES, CONJUGATES THEREOF, METHODS OF PRODUCING ITS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
SG11201501464TA (en) 2012-08-31 2015-03-30 Sutro Biopharma Inc Modified amino acids comprising an azido group
WO2014062838A2 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
IL291945B2 (en) 2012-11-01 2025-11-01 Infinity Pharmaceuticals Inc Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
WO2014134483A2 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9901647B2 (en) 2013-02-28 2018-02-27 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
RU2693480C2 (ru) 2013-03-14 2019-07-03 Толеро Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы jak2 и alk2 и способы их использования
WO2014143659A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
EP2970121B1 (en) 2013-03-15 2017-12-13 Araxes Pharma LLC Covalent inhibitors of kras g12c
WO2014151386A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
SG10201709926VA (en) 2013-05-30 2017-12-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9764039B2 (en) 2013-07-10 2017-09-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
JP6427197B2 (ja) 2013-10-03 2018-11-21 クラ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｅｒｋの阻害剤および使用方法
MX389256B (es) 2013-10-04 2025-03-20 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3636639A1 (en) 2013-10-10 2020-04-15 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
WO2015054658A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
WO2015166373A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 Pfizer Inc. Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
PE20170268A1 (es) 2014-06-19 2017-04-21 Ariad Pharma Inc Compuestos de heteroarilo para la inhibicion de cinasa
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
ES2848857T3 (es) 2014-07-31 2021-08-12 Us Gov Health & Human Services Anticuerpos monoclonales humanos contra EphA4 y su uso
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
JP2017528498A (ja) 2014-09-25 2017-09-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質のインヒビター
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6621477B2 (ja) 2014-12-18 2019-12-18 ファイザー・インク ピリミジンおよびトリアジン誘導体ならびにａｘｌ阻害薬としてのそれらの使用
ES2898765T3 (es) 2015-04-10 2022-03-08 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina sustituidos y métodos de uso de los mismos
ES2856880T3 (es) 2015-04-15 2021-09-28 Araxes Pharma Llc Inhibidores tricíclicos condensados de KRAS y métodos de uso de los mismos
BR112017022666A8 (pt) 2015-04-20 2022-10-18 Tolero Pharmaceuticals Inc Preparando resposta à alvocidib por perfilamento mitocondrial
CN107709344B (zh) 2015-05-01 2022-07-15 共晶制药股份有限公司 用于治疗黄病毒科病毒和癌症的核苷类似物
CN111349118B (zh) 2015-05-18 2023-08-22 住友制药肿瘤公司 具有增加的生物利用度的阿伏西地前药
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
HK1246593A1 (zh) 2015-06-04 2018-09-14 Kura Oncology, Inc. 用於抑制menin蛋白与mll蛋白的相互作用的方法及组合物
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
RU2759963C2 (ru) 2015-08-03 2021-11-19 Сумитомо Даиниппон Фарма Онколоджи, Инк. Комбинированные терапии для лечения рака
CN108349985A (zh) 2015-09-14 2018-07-31 无限药品股份有限公司 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法
US10689356B2 (en) 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058792A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10647703B2 (en) 2015-09-28 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10730867B2 (en) 2015-09-28 2020-08-04 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356353A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
US10414757B2 (en) 2015-11-16 2019-09-17 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
JP6877429B2 (ja) 2015-12-03 2021-05-26 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｍｔａｐヌル癌を処置するためのｍａｔ２ａ阻害剤
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
SG11201806419RA (en) 2016-01-27 2018-08-30 Sutro Biopharma Inc Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
BR112018068703B1 (pt) 2016-03-16 2024-02-06 Kura Oncology, Inc. Inibidores substituídos de menin-mll e métodos de uso
KR102419524B1 (ko) 2016-03-16 2022-07-08 쿠라 온콜로지, 인크. 메닌-mll의 가교된 이환식 억제제 및 사용 방법
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
CA3024556A1 (en) 2016-05-12 2017-11-16 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
US10870694B2 (en) 2016-09-02 2020-12-22 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
WO2018064510A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
JP6619519B2 (ja) 2016-12-19 2019-12-11 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロファイリングペプチドおよび感受性プロファイリングのための方法
NZ754994A (en) 2016-12-22 2022-12-23 Amgen Inc Benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine and pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as kras g12c inhibitors for treating lung, pancreatic or colorectal cancer
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
WO2018137705A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Zai Lab (Shanghai) Co., Ltd. Cd47 antigen binding unit and uses thereof
WO2018140600A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
JP2020505395A (ja) 2017-01-26 2020-02-20 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ｎ−複素環式化合物およびその使用方法
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
US11944627B2 (en) 2017-03-24 2024-04-02 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
CN110869357A (zh) 2017-05-25 2020-03-06 亚瑞克西斯制药公司 化合物及其用于治疗癌症的使用方法
KR20200010306A (ko) 2017-05-25 2020-01-30 아락세스 파마 엘엘씨 Kras의 공유적 억제제
WO2018226976A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
ES2928576T3 (es) 2017-09-08 2022-11-21 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
KR20200051802A (ko) 2017-09-18 2020-05-13 서트로 바이오파마, 인크. 항-엽산 수용체 알파 항체 접합체 및 이의 용도
WO2019060365A1 (en) 2017-09-20 2019-03-28 Kura Oncology, Inc. SUBSTITUTED MÉNINE-MLL INHIBITORS AND METHODS OF USE
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
JP2021502388A (ja) 2017-11-10 2021-01-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ａｓｈ１ｌ阻害剤及びそれを用いた治療方法
WO2019113469A1 (en) 2017-12-07 2019-06-13 The Regents Of The University Of Michigan Nsd family inhibitors and methods of treatment therewith
EP3773591A4 (en) 2018-04-05 2021-12-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL KINASE INHIBITORS AND THEIR USE
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
EP3802535B1 (en) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
US11319302B2 (en) 2018-06-07 2022-05-03 The Regents Of The University Of Michigan PRC1 inhibitors and methods of treatment therewith
CA3099799A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
MA51848A (fr) 2018-06-12 2021-04-21 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
CA3107168A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Araxes Pharma Llc Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer
US20220047716A1 (en) 2018-09-17 2022-02-17 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
KR20210083286A (ko) 2018-10-24 2021-07-06 아락세스 파마 엘엘씨 종양 전이를 억제하기 위한 g12c 돌연변이 kras 단백질의 억제제로서 2-(2-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-6-(1h-인다졸-4-일)-벤조니트릴 유도체 및 관련 화합물
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
US11053226B2 (en) 2018-11-19 2021-07-06 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
MX2021005924A (es) 2018-11-29 2021-06-30 Araxes Pharma Llc Compuestos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento del cancer.
MX2021006544A (es) 2018-12-04 2021-07-07 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de cinasa dependiente de ciclina 9 (cdk9) y polimorfos de los mismos para uso como agentes para el tratamiento de cancer.
AU2019401495B2 (en) 2018-12-20 2025-06-26 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
MA54546A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
EA202191730A1 (ru) 2018-12-20 2021-08-24 Эмджен Инк. Ингибиторы kif18a
MA54550A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
NZ778055A (en) 2019-02-12 2025-11-28 Sumitomo Pharma America Inc Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
KR20210146287A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
WO2020198077A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
EP3972973A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Solid state forms
CN114302878A (zh) 2019-07-03 2022-04-08 大日本住友制药肿瘤公司 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途
CN114391012B (zh) 2019-08-02 2025-10-31 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
ES3051918T3 (en) 2019-08-02 2025-12-30 Amgen Inc Kif18a inhibitors
JP7640521B2 (ja) 2019-08-02 2025-03-05 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
WO2021055728A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
WO2021067215A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Piperidine compounds as menin inhibitors
EP4048671B1 (en) 2019-10-24 2026-03-18 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
CR20220230A (es) 2019-10-28 2022-06-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de pequeñas moléculas de mutante g12c de kras
WO2021085653A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
EP4054719B1 (en) 2019-11-04 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
JP7823816B2 (ja) 2019-11-04 2026-03-04 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
KR20220109407A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
BR112022008858A2 (pt) 2019-11-08 2022-09-06 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica e métodos para inibir sos1 em um sujeito, para inibir a interação de sos1 e uma proteína, para tratar ou prevenir uma doença e para tratar ou prevenir câncer
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
JP2023501528A (ja) 2019-11-14 2023-01-18 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改善された合成
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
CN114929279A (zh) 2020-01-07 2022-08-19 锐新医药公司 Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
US20230095053A1 (en) 2020-03-03 2023-03-30 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
TW202204333A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
TW202204334A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
CA3183032A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Mallika Singh Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
CN116113406B (zh) 2020-07-10 2025-08-29 密歇根大学董事会 Gas41抑制剂及其使用方法
EP4183395A4 (en) 2020-07-15 2024-07-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. PYRIMIDINE COMPOUND-CONTAINING COMBINATION FOR USE IN TUMOR TREATMENT
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
CR20230165A (es) 2020-09-15 2023-06-02 Revolution Medicines Inc Derivados indólicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cáncer
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
US12037346B2 (en) 2021-04-13 2024-07-16 Nuvalent, Inc. Amino-substituted heteroaryls for treating cancers with EGFR mutations
CN117396231A (zh) 2021-04-30 2024-01-12 新基公司 使用抗BCMA抗体药物缀合物（ADC）与γ分泌酶抑制剂（GSI）的组合的组合疗法
IL308193A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CR20230558A (es) 2021-05-05 2024-01-24 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cáncer
CN117769554A (zh) 2021-05-28 2024-03-26 大鹏药品工业株式会社 Kras突变蛋白的小分子抑制剂
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023064058A1 (en) 2021-10-12 2023-04-20 Peloton Therapeutics Inc. Tricyclic sultams and sulfamides as antitumor agents
JP2025500878A (ja) 2021-12-17 2025-01-15 ジェンザイム・コーポレーション Ｓｈｐ２阻害剤としてのピラゾロピラジン化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
IL314883A (en) 2022-03-07 2024-10-01 Amgen Inc A process for preparing 4-methyl-2-propan-2-yl-pyridine-3-carbonitrile
CN119136806A (zh) 2022-03-08 2024-12-13 锐新医药公司 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
TW202412755A (zh) 2022-04-25 2024-04-01 美商耐斯泰德醫療公司 促分裂原活化蛋白激酶（ｍｅｋ）抑制劑
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
EP4547284A1 (en) 2022-06-30 2025-05-07 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-ror1 antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibodies and antibody conjugates
JP2025521928A (ja) 2022-07-08 2025-07-10 ネステッド・セラピューティクス・インコーポレイテッド マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤
PE20251879A1 (es) 2022-10-14 2025-07-22 Black Diamond Therapeutics Inc Metodos de tratamiento del cancer usando derivados de isoquinolina o 6-aza-quinolina
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
PE20260039A1 (es) 2023-04-07 2026-01-09 Revolution Medicines Inc Inhibidores macrociclicos de ras
CN121100123A (zh) 2023-04-14 2025-12-09 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式
TW202448897A (zh) 2023-04-14 2024-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑之結晶形式、含有其之組合物及其使用方法
WO2024226579A1 (en) 2023-04-24 2024-10-31 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivative as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitor
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
TW202515582A (zh) 2023-08-24 2025-04-16 日商大塚製藥股份有限公司 西區嘧啶(cedazuridine)之固定劑量組合
TW202530228A (zh) 2023-10-12 2025-08-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
US12540197B2 (en) 2023-10-13 2026-02-03 Sutro Biopharma, Inc. Anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-tissue factor antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates
TW202535891A (zh) 2023-10-20 2025-09-16 美商默沙東有限責任公司 Ｋｒａｓ蛋白之小分子抑制劑
WO2025090905A1 (en) 2023-10-26 2025-05-01 Nested Therapeutics, Inc. Crystalline forms of 3-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)-4-pyridyl]methyl]-7-[(3-fluoro-2-pyridyl)oxy]-4-methyl-chromen-2-one
TW202542151A (zh) 2023-12-22 2025-11-01 美商銳格醫藥有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025250825A1 (en) 2024-05-30 2025-12-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-trop2 antibodies, compositions comprising anti-trop2 antibodies and methods of making and using anti-trop2 antibodies
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025259841A1 (en) 2024-06-13 2025-12-18 Nested Therapeutics, Inc. Crystalline forms of 3-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)-4-pyridyl]jmethyl]-7-[(3-fluoro-2-pyridyl)oxy]-4-methyl-chromen-2-one
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026035750A1 (en) 2024-08-05 2026-02-12 Pivot Therapeutics, Inc. Inhibitors of akt and uses thereof
WO2026043823A2 (en) 2024-08-19 2026-02-26 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of preparation and uses thereof
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN119390639B (zh) * 2024-12-04 2025-09-23 河南农业大学 一种β-炔基四氢吡啶类化合物及其合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE50355B1 (en) * 1979-10-20 1986-04-02 Wyeth John & Brother Ltd Morpholine derivatives
DE3414802A1 (de) * 1984-04-19 1985-10-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Hexahydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CA2099233A1 (en) * 1992-06-29 1993-12-30 Conrad P. Dorn Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5552419A (en) * 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
GB9307956D0 (en) * 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives
IL123581A (en) * 1995-10-02 2001-09-13 Hoffmann La Roche History of pyrimidine as receptor antagonists - 5HT2C, the process for their preparation and drugs containing them

Also Published As

Publication number Publication date
TW418197B (en) 2001-01-11
AR020861A2 (es) 2002-05-29
ATE198326T1 (de) 2001-01-15
EP0821671B1 (en) 2000-12-27
MX9708026A (es) 1997-11-29
CN1140165A (zh) 1997-01-15
DE69519751D1 (de) 2001-02-01
NO306253B1 (no) 1999-10-11
BR9602001A (pt) 1998-04-07
EP0821671A1 (en) 1998-02-04
WO1996033172A1 (en) 1996-10-24
ZA963130B (en) 1997-10-20
DE69519751T2 (de) 2001-04-19
NO961585D0 (no) 1996-04-19
RU2146671C1 (ru) 2000-03-20
CN1123566C (zh) 2003-10-08
ES2153031T3 (es) 2001-02-16
AU5080296A (en) 1996-10-31
NO961585L (no) 1996-10-21
SG43350A1 (en) 1997-10-17
JPH10507466A (ja) 1998-07-21
TR199600322A2 (tr) 1996-11-21
NZ286417A (en) 1998-06-26
CA2218503A1 (en) 1996-10-24
CA2218503C (en) 2001-07-24
JP3053222B2 (ja) 2000-06-19
IL117868A0 (en) 1996-08-04
FI973974L (fi) 1997-10-16
CZ113096A3 (en) 1996-11-13
GR3035347T3 (en) 2001-05-31
FI973974A7 (fi) 1997-10-16
CZ287551B6 (en) 2000-12-13
FI973974A0 (fi) 1997-10-16
AU694635B2 (en) 1998-07-23
IL117868A (en) 2001-06-14
KR100219976B1 (ko) 1999-09-01
CN1304930A (zh) 2001-07-25
ES2153031T4 (es) 2001-05-16
DK0821671T3 (da) 2001-04-23
PT821671E (pt) 2001-04-30
US5861510A (en) 1999-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL184847B1 (pl) Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne
KR100269046B1 (ko) 아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체
KR100317146B1 (ko) 아릴술포닐아미노 히드록삼산 유도체
JP3710489B2 (ja) アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体
US6077864A (en) Cyclic sulfone derivatives
JPH1095764A (ja) 環状スルホン誘導体
EP0895988B1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US20020006920A1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6380219B1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6509337B1 (en) Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
KR100194258B1 (ko) 아릴설포닐 하이드록삼산 유도체
US6107337A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
MXPA99007143A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
MXPA99001808A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CZ9902833A3 (cs) Deriváty arylsulfonylhydroxamových kyselin, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
MXPA01001587A (en) Tace inhibitors