PL184847B1 - Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne - Google Patents

Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne

Info

Publication number
PL184847B1
PL184847B1 PL96313832A PL31383296A PL184847B1 PL 184847 B1 PL184847 B1 PL 184847B1 PL 96313832 A PL96313832 A PL 96313832A PL 31383296 A PL31383296 A PL 31383296A PL 184847 B1 PL184847 B1 PL 184847B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
proviso
oxygen
nitrogen
hydrogen
formula
Prior art date
Application number
PL96313832A
Other languages
English (en)
Inventor
Anthony D. Piscopio
James P. Rizzi
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL184847B1 publication Critical patent/PL184847B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

1 . Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym; linia przerywana oznacza ewentualne podwójne wiazanie; X oznacza wegiel lub tlen; Y oznacza wegiel, tlen lub azot; R 1 , R2, R3 , R4, R5 R6 oraz R9 oznaczaja atom wodoru; R7 i R8 wybrane sa z grupy obejmujacej atom wodoru, C1-6-alkil, fenyl, Ar oznacza fenyl podstawiony przez grupe C 1 -6 alkoksylowa, z zastrzezeniem, ze R7 , oznacza podstawnik inny niz atom wodoru, tylko gdy R8, oznacza podstawnik inny niz atom wodoru, z zastrzezeniem, ze jesli X oznacza tlen, to R3 i R4, nie wystepuja, z zastrzezeniem, ze jesli Y oznacza azot, to R4 nie wystepuje; z zastrzezeniem, ze jesli Y oznacza tlen, to R4 i R5, nie wystepuja; z zastrzezeniem, ze jesli Y oznacza azot, to R6 nie wystepuje, z zastrzezeniem, ze jesli lima przerywana oznacza podwójne wiazanie, to R4 i R6 , nie wystepuja, z zastrzezeniem, ze jesli albo w pozycji X albo w pozycji Y wystepuje tlen lub azot, to pozostaly z X lub Y oznacza wegiel, z zastrzezeniem, ze jesli X albo Y jest heteroatomem, linia przerywana nie oznacza podwójnego wiazania, z zastrzezeniem, ze jesli R 1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7 , R8 i R9 wszystkie oz- naczaja atom wodoru, to badz X oznacza tlen albo Y oznacza tlen lub azot albo linia przerywana oznacza podwójne wiazanie 5 Kompozycja farmaceutyczna do inhibitowania metaloprotemaz ma- cierzowych lub procesu wytwarzania czynnika martwicy nowotworow (TNF) lub do leczenia chorób spowodowanych przez metaloproteinazy macierzowe lub TNF zawierajaca zwiazek aktywny i dopuszczalny farmaceutycznie nos- nik lub rozcienczalnik, znamienna tym, ze jako zwiazek aktywny, zawiera skuteczna ilosc w inhibitowaniu lub leczeniu, nowych arylosulfonylowych pochodnych kwasu hydroksamowego o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym linia przerywana oznacza ewentualne podwó- jne wiazanie,. Wzór 1 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe arylosulfonowe pochodne kwasu hydroksamowego, które są inhibitorami metaloproteinaz macierzowych lub wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (tumor necrosis factor, dalej zwany również TNF) i dzięki temu sąprzydatne w leczeniu stanów chorobowych z grupy obejmującej: zapalenia stawów, nowotwory złośliwe, owrzodzenia tkanek, nawracające zwężenia naczyniowe, choroby przyzębia, pęcherzowe złuszczanie naskórka, zapalenia twardówki oraz inne choroby charakteryzujące się podwyższeniem aktywności metaloproteinaz macierzowych, jak również AIDS, posocznicę lub wstrząs septyczny i inne choroby przebiegające z wytwarzaniem TNF.
Związki te stosuje się do leczenia wyżej wymienionych chorób u ssaków, szczególnie u człowieka w kompozycjach farmaceutycznych zawierających jako związek aktywny te nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego według wynalazku.
Jest wiele enzymów, których działanie prowadzi do niszczenia białek strukturalnych, a które zwane sąmetaloproteinazami.
Metaloproteinazy niszczące macierz tkankową, takie jak żelatynaza, stromelizyna i kalogenaza, biorą udział w rozkładaniu zrębu tkankowego (np.destrukcji kalogenu) i zostały zidentyfikowane w wielu stanach chorobowych przebiegających z zaburzeniami metabolizmu tkanki łącznej i błon podstawowych, jak np. zapalenie stawów (kostno-stawowe lub reumatoidalne), owrzodzenie tkanek (rogówki, naskórka lub śluzówki żołądka), nieprawidłowe gojenie ran, choroby przyzębia, choroby kości (osteoporoza lub choroba Pageta), przerzuty i nacieki nowotworowe, jak również zakażenie AlDs (J.Leuk.Biol., 52(2):244-248, 1992).
Udział czynnika martwicy nowotworów (TNF) został stwierdzony w wielu chorobach zakaźnych i autoimmunizacyjnych (W.Friers, FEBS Letters, 1991,285,199). Co więcej, wykazano, że tNf jest pierwotnym mediatorem reakcji zapalnej w posocznicy i we wstrząsie septycznym (C.E.Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992, 62 S11).
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe arylosulfonowe pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym linia przerywana oznacza ewentualne podwójne wiązanie;
X oznacza węgiel lub tlen;
Y oznacza węgiel, tlen lub azot;
R1, R2, R3, R4, R5, r6 oraz R9 oznaczają atom wodoru;
R7 i R8 wybrane są z grupy obejmującej atom wodoru, Cb- alkil, fenyl;
Ar oznacza fenyl podstawiony przez grupę C^alkoksylową;
z zastrzeżeniem, że R7, oznacza podstawnik inny niż atom wodoru, tylko gdy R8, oznacza podstawnik inny niż atom wodoru;
z zastrzeżeniem, że jeśli X oznacza tlen, to R3 i R4, nie występują; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza azot, to R4 nie występuje; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza tlen, to R4 i R5, nie występują; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza azot, to R6 nie występuje;
184 847 z zastrzeżeniem, że jeśli linia przerywana oznacza podwójne wiązanie, to R4 i R6, nie występują;
z zastrzeżeniem, żejeśli albo w pozycj i X albo w pozycj i Y występuj e tlen lub azot, to pozostały z X lub Y oznacza węgiel;
z zastrzeżeniem, że jeśli X albo Y jest heteroatomem, linia przerywana nie oznacza podwójnego wiązania;
z zastrzeżeniem, że jeśli R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 i R9 wszystkie oznaczająatom wodoru, to bądź X oznacza tlen albo Y oznacza tlen lub azot albo linia przerywana oznacza podwójne wiązanie.
Korzystnym jest związek, w którym Y oznacza tlen lub azot. Do korzystnych należy związek, w którym Ar oznacza 4-metoksyfenyl.
Korzystny jest związek, w którym R2, R3, R6, r7 i r9 oznaczają atom wodoru.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna do inhibicji metaloproteinaz macierzowych lub procesu wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF) u ssaka lub do leczenia schorzeń spowodowanych przez metaloproteinazy macierzowe lub TNF, zawierająca związek aktywny i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik, która jako związek aktywny zawiera skuteczną ilość w leczeniu i inhibicji nowych arylosulfonylowych pochodnych kwasu hydroksamowego o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym linia przerywana oznacza ewentualne podwójne wiązanie;
X oznacza węgiel lub tlen;
Y oznacza węgiel, tlen lub azot;
Ri, R2, R3, R4, r5, r6 oraz R9 oznaczająatom wodoru;
R7 i R8 wybrane są z grupy obejmującej atom wodoru, Ci^alkil, fenyl;
Ar oznacza fenyl podstawiony przez grupę Ci-alkoksylową;
z zastrzeżeniem, że R7, oznacza podstawnik inny niż atom wodoru, tylko gdy R8, oznacza podstawnik inny niż wodór;
z zastrzeżeniem, że jeśli X oznacza tlen, to R3 i R4, nie występują; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza azot. R4 nie występuje; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza tlen, to R4 i R5, nie występują; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza azot, to R6 nie występuje;
z zastrzeżeniem, że jeśli linia przerywana oznacza podwójne wiązanie, to R4 i R6, nie występują;
z zastrzeżeniem, żejeśli albo w pozycji X albo w pozycji Y występuje tlen lub azot, to pozostały z X lub Y oznacza węgiel;
z zastrzeżeniem, że jeśli X albo Y jest heteroatomem, linia przerywana nie oznacza podwójnego wiązania;
z zastrzeżeniem, żejeśli Ri, R2, R3, r4, r5, r6, r7, r8 j r9, wszystkie oz^ai^^źyjąatom wodoru, to bądź X oznacza tlen albo Y oznacza tlen lub azot albo linia przerywana oznacza podwójne wiązanie.
Pozycje w pierścieniu we wzorze 1 są zdefiniowane wzorem 9.
Korzystną konfiguracją związku o wzorze 1 jest kwas hydroksamowy osiowo ustawiony w pozycji 2.
Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze 1 mogą mieć centra chiralne i dlatego występująw różnych formach enąncjomerycznych, dlatego wynalazek obejmuje również wszystkie izomery optyczne i stereoizomery związków o wzorze 1 i ich mieszaniny.
Korzystnymi nowymi arylosulfonylowymi pochodnymi kwasu hydroksamowego o wzorze 1 są związki, w których Y oznacza tlen lub azot.
Do korzystnych związków należą również te, w których Ar oznacza 4-metoksyfenyl.
Korzystną grupą związków o wzorze 1 sąrówież te, w których podstawniki R2, r3, r6, r7 i R9 oznaczają atom wodoru.
Szczególnie korzystne nowe pochodne o wzorze 1 obejmują te, w których Y oznacza węgiel, Ar oznacza 4-metoksyfenyl, a R8 ma wyżej podane znaczenie.
184 847
Bardzo korzystne są również te nowe pochodne o wzorze 1, w którym Y oznacza tlen, Ar oznacza 4-metoksyfenyl, a R8 ma wyżej podane znaczenie.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku, które zawierają jako związek aktywny nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze 1 o działaniu inhibitującym metaloproteinazy macierzowe lub wytwarzanie czynnika martwicy nowotworów (TNF), stosowane są do leczenia stanów chorobowych obejmujących zapalenia stawów, nowotwory złośliwe, owrzodzenia tkanek, nawracające zwężenia naczyniowe, choroby przyzębia, pęcherzowe złuszczenia skóry, zapalenia twardówki i inne choroby charakteryzujące się wzmożoną aktywnością metaloproteinaz macierzowych, AIDS, posocznicę, wstrząs septyczny oraz chorób związanych z wytwarzaniem czynnika martwicy nowotworów (TNF) lub do inhibicji metaloproteinaz macierzowych lub wytwarzania TNF u ssaków, w tym u człowieka.
Kompozycje farmaceutyczne zawierająnowe pochodne o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sołe, w ilości skutecznej w leczeniu powyższych chorób lub inhibicji metaloproteinaz macierzowych lub wytwarzania TNF i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik.
W zależności od sposobu podawania, dobierany jest odpowiedni nośnik i/lub rozcieńczalnik farmaceutycznie dopuszczalny.
Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze 1, według wynalazku, stosuje się jako związki aktywne, w ilościach od 0,1 do 25 mg/kg masy ciała leczonego pacjenta lub od 5,0% do około 70,0% wagowych formy farmaceutycznej, w której jest podawana.
Informacje dotyczące konkretnych form farmaceutycznych oraz testy biologiczne, które przeprowadzono w celu wykazania aktywności nowych pochodnych o wzorze 1, według wynalazku, przedstawiono w dalszej części opisu.
Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze 1 mogąbyć otrzymywane w wieloetapowych procesach, również sposobami znanymi ze stanu techniki.
Na schematach poniżej, podano schematy reakcji zgodnie z którymi otrzymywano nowe związki według wynalazku.
Schematy reakcyjne 1,2, 3,4, 5,6 i 7, ilustrują wytwarzanie związków sposobem według niniejszego wynalazku. O ile nie wskazano inaczej, R*, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 n i Ar w schematach reakcyjnych i w dalszej dyskusji, oznaczają jak zdefiniowano wyżej.
Podczas przebiegu reakcji 1 ze schematu 1, związek o wzorze lOjest konwertowany do odpowiedniego hydroksyestru o wzorze 11, w wyniku działania na związek o wzorze 10, halogenkiem arylosulfonylu w obecności trietyloaminy, w środowisku rozpuszczalnika aprotycznego, takiego jak chlorek metylenu, tetrahydrofuran lub dioksan, w temperaturze pomiędzy około 20°C do około 30°C, korzystnie w temperaturze pokojowej. Otrzymany w ten sposób związek reaguje ze związkiem o wzorze 34, w którym R25 oznacza karbobenzyloksy, (C,-C6)alkil, benzyl, alłil lub tert-butyl, w obecności heksametylodisilazanu sodu i w środowisku mieszaniny rozpuszczalników tetrahydrofuran-dimetyloformamid, w temperaturze pomiędzy około -20°C do około 20°C, korzystnie w temperaturze około 0°C, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 11.
Podczas przebiegu reakcji 1 ze schematu 2, amina o wzorze 12, w której R25 oznacza jak zdefiniowano wyżej, jest konwertowana do odpowiedniej arylosulfonyloaminy o wzorze 13, w wyniku (1), działania na aminę o wzorze 12, halogenkiem arylosulfonylu w obecności trietyloaminy, w środowisku rozpuszczalnika aprotycznego, takiego jak chlorek metylenu, tetrahydrołuran lub dioksan, w temperaturze pomiędzy około 20°C do około 30°C, korzystnie w temperaturze pokojowej, (2) reakcji w ten sposób otrzymanego związku ze związkiem o wzorze 35, w obecności heksametylodisilazanu sodu i w środowisku mieszaniny rozpuszczalników tetrahydrofuran-dimetyloformamid, w temperaturze pomiędzy około -20°C do około 20°C, korzystnie w temperaturze około 0°C i następnie (3), reakcji tak otrzymanego związku z ozonem w roztworze chlorek metylenu-metanol, w temperaturze pomiędzy około -90°C do około -70°C, korzystnie w temperaturze około -78°C. Wytworzony w ten sposób niestabilny ozonek, reaguje następnie z trifenylofosfiną, w wyniku czego tworzy się arylosulfonyloamina o wzorze 13.
184 847
Podczas przebiegu reakcji 2 ze schematu 2, arylosulfonyloamina o wzorze 13, jest konwertowana do odpowiedniego hydroksyestru, związku o wzorze 11, w wyniku reakcji związku o wzorze 13 ze związkiem o wzorze 36, w którym W oznacza lit, magnez, miedź lub chrom.
Podczas przebiegu reakcji 1 ze schematu 3, związek o wzorze 11, w którym zabezpieczającą grupą R-25 jest karbobenzyloksy, (C,-C6)alkil, benzyl, allil lub tert-butyl, jest konwertowany do odpowiedniego morfolinonu, związku o wzorze 14, w wyniku laktonizacji i następującym po niej przegrupowaniu Claisena związku o wzorze 11. Reakcja jest ułatwiona przez usunięcie ze związku 11, zabezpieczającej grupy R25 i prowadzi się ją w warunkach odpowiednich dla rodzaju zastosowanej grupy zabezpieczającej. Warunki te obejmują: (a) działanie wodorem w obecności katalizatora uwodornienia, takiego jak 10% pallad na węglu, jeśli R25 jest grupą karbobenzyloksy, (b) zmydlanie, jeśli R25 jest niższym alkilem, (c) hydrogenolizę, jeśli R25 jest benzylem, (d) działanie mocnym kwasem, takimjak kwas trifluorooctowy lub kwas chlorowodorowy, jeśli R25 jest tert-butylem lub (e) działanie wodorkiem tributylocyny i kwasem octowym w obecności katalitycznych ilości chlorku bis(trifenylofosfino) palladu(II), jeśli R25 jest allilem.
Podczas przebiegu reakcj i 2 ze schematu 3, morfolinon o wzorze 14, jest konwertowany do odpowiedniego kwasu karboksylowego o wzorze 15, w wyniku działania na związek o wzorze 14 hekasmetylodisilazanem litu w środowisku rozpuszczalnika aprotycznego, takiego jak tetrahydrofuran, w temperaturze pomiędzy około -90°C do około -70°C, korzystnie w temperaturze około -78°C. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się chlorku trimetylosililu, a tetrahydrofuran usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i zastępuje go toluenem. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury około 100°C-120°C, korzystnie do temperatury około 110°C, po czym dodaje się kwasu chlorowodorowego, aby wytworzyć kwas karboksylowy, związek o wzorze 15.
Podczas przebiegu reakcji 3 ze schematu 3, kwas karboksylowy o wzorze 15 jest konwertowany do odpowiedniego kwasu hydroksamowego, związku o wzorze 16, w wyniku działania na związek o wzorze 15, l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidem i 1-hydroksybenzotiazolem w środowisku rozpuszczalnika aprotycznego, jak dimetyloformamid, a następnie dodaniu do mieszaniny reakcyjnej hydroksyloaminy, po upływie czasu od 15 minut do około 1 godziny, korzystnie około 30 minut. Hydroksyloaminę, korzystnie, generuje się in situ, z soli typu chlorowodorek hydroksyloaminy, w obecności zasady, takiej jakN-metylomorfolina. Alternatywnie, można stosować zabezpieczoną pochodną hydroksyloaminy lub jej sól, w której grupa hydroksylowajest zabezpieczona eterem tert-butylowym, benzylowym lub allilowym, w obecności heksafluorofosforanu (benzotriazolo-1-yloksy)tris (dimetyloamino)fosfoniowego i zasady takiej jakN-metyl omorfoli na. Usuwanie grupy zabezpieczającej hydroksyloaminę, przeprowadza się na drodze hydrogenolizy, w przypadku benzylowej grupy zabezpieczającej lub działaniem mocnego kwasu, j ak kwas octowy, w przypadku zabezpieczającej grupy tert-butylowej. Allilową grupę zabezpieczającą można usunąć poprzez działanie wodorkiem tributylocyny i kwasem octowym w obecności katalitycznych ilości chlorku bis(trifenylofosfino)palladu(lI). Można również stosować N,O-bis(4-metoksybenzylo)hydroksyloaminę jako zabezpieczenie pochodnej hydroksyloaminy i w tym przypadku usuwanie grupy zabezpieczającej przeprowadza się za pomocą mieszaniny kwasów metanosulfonowego i trifluorooctowego.
Podczas przebiegu reakcji 4 ze schematu 3, kwas hydroksamowy o wzorze 16, jeśli jest to wskazane, jest konwertowany do odpowiedniej piperydyny, związku o wzorze 17, w wyniku działania na związek o wzorze 16, wodorem i katalizatorem uwodornienia, takim jak 10%o pallad na węglu.
Podczas przebiegu reakcji 1 ze schematu 4, arylosulfonylopiperazyna o wzorze 18, w której R26 oznacza karbobenzyloksy, benzyl lub karbotertbutyloksy, jest konwertowana do związku o wzorze 19, w wyniku działania na związek o wzorze 18, zabezpieczonąpochodnąhydroksyloaminy o wzorze : R27ONH2HCI, w którym R27 oznacza tert-butyl, benzyl lub allil, w obecności dicykloheksylokarbodiimidu, dimetyloaminopiiydyny i rozpuszczalnika takiego jak chlorek metylenu. Zabezpieczająca grupa R26 jest tak dobrana, że można ją usunąć selektywnie w obecności zabezpieczającej grupy R27, bez utraty tej ostatniej, tak więc R2° nie może być identyczna z R27. Usuwanie zabezpieczającej grupy R26 ze związku o wzorze 18, prowadzi się w warunkach
184 847 właściwych dla rodzaju zastosowanej grupy zabezpieczającej. Warunki te obejmują : (a) działanie wodorem w obecności katalizatora uwodornienia, takiego jak 10% pallad na węglu, jeśli R26 jest grupą karbobenzyloksy, (b) hydrogenolizę, jeśli R26 jest benzylem lub (c) działanie mocnym kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy lub kwas chlorowodorowy, jeśli R26 jest karbotertbutyloksy.
Podczas przebiegu reakcji 2 ze schematu 4, związek o wzorze 19 jest konwertowany do odpowiedniego kwasu hydroksamowego o wzorze 20, w którym R5 oznacza wodór lub (C--C))alkil, w wyniku działania, jeśli jest to pożądane, na związek o wzorze 19, halogenkiem alkilowym, kiedy R5jest (C--C))alkilem. Późniejsze usuwanie zabezpieczającej hydroksyloaminę grupy zabezpieczającej R27 prowadzi się poprzez hydrogenolizę, jeśli R27 jest benzylem lub działanie mocnym kwasem, takimjak kwas trifluorooctowy, jeśli grupązabezpieczającąjest grupa tert-butylowa. Allilową grupę zabezpieczającą można usunąć poprzez działanie wodorkiem tributylocyny i kwasem octowym w obecności katalitycznych ilości chlorku bis(trifenylofosfino)palladu (II).
Podczas przebiegu reakcji 1 ze schematu 5, arylosulfonyloamina o wzorze 21, w której R25 oznacza jak zdefiniowano wyżej, jest konwertowana do odpowiedniej piperazyny o wzorze 22, w wyniku działania na związek o wzorze 21 karbodiimidem i zasadą, takąjak trietyloamina. Ze związku o wzorze 22, w wyniku dalszych reakcji, przebiegających zgodnie z metodyką opisaną wyżej dla reakcji 3 ze schematu 3, otrzymuje się kwas hydroksamowy o wzorze 23.
Reakcję 1 ze schematu 6, usuwania zabezpieczającej grupy R28 i późniejsze aminowanie związku o wzorze 24, w którym Y oznacza tlen, siarkę lub węgiel, dla wytworzenia związku o wzorze 25, prowadzi się w warunkach właściwych dla rodzaju zastosowanej grupy zabezpieczającej R28. Warunki te są takie same jak opisane dla usuwania zabezpieczającej grupy R26 w reakcji 1 ze schematu 4.
Podczas przebiegu reakcji 2 ze schematu 6, imina o wzorze 25, jest konwertowana do odpowiedniej piperydyny o wzorze 26, w wyniku działania na związek o wzorze 25 związkiem nukleofilowym o wzorze R2M, w którym M oznacza lit, halogenek magnezu lub halogenek ceru. Reakcję przeprowadza się w rozpuszczalnikach eterowych, takich jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran, w temperaturze pomiędzy około -78°C, a około 0°C, korzystnie w temperaturze około -70°C.
Reakcję 3 ze schematu 6, sulfonowania piperydyny o wzorze 26 w celu wytworzenia odpowiedniej arylosulfonylopiperydyny o wzorze 27, prowadzi się działając na związek o wzorze 26 halogenkiem arylosulfonylu, w obecności trietyloaminy i w środowisku rozpuszczalnika aprotycznego, jak chlorek metylenu, tetrahydrofuran lub dioksan, w temperaturze pomiędzy około 20°C do około 30°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.
Podczas przebiegu reakcji 4 ze schematu 6, arylosulfonylopiperydyna o wzorze 27, jest konwertowana do kwasu hydroksamowego o wzorze 28, zgodnie z metodyką opisaną dla reakcji 3 ze schematu 3.
Podczas przebiegu reakcji 1 ze schematu 7, związek o wzorze 29, w którym każda z zabezpieczjących grup R29 i R31 jest wybrana niezależnie z grupy składającej się z karbobenzyloksy, benzylu i karbotertbutyloksy, a R3° oznacza karbobenzyloksy, (C--C, alkil, benzyl, allil lub tertbutyl, jest konwertowany do odpowiedniej iminy o wzorze 30, poprzez usunięcie zabezpieczającej grupy R29 i późniejsze aminowanie związku o wzorze 29. Grupa zabezpieczająca R29 jest tak dobrana, aby można było jąusunąć selektywnie w obecności i bez straty grupy zabezpieczającej R31. Usuwanie ze związku 29, grupy zabezpieczającej R27 przeprowadza się w warunkach właściwych do rodzaju zastosowanej grupy zabezpieczającej R29, które nie maj ą wpływu na grupę R31. Warunki takie obejmują: (a) działanie wodorem w obecności katalizatora uwodornienia, takiego jak 10% pallad na węglu, jeśli R29jest grnpąkarbobenzyloksy, a R31 jest tert-butylem, (b) zmydlanie, jeśli R29 jest (CrC6) alldlem, a R3- jest tert-butylem, (c) hydrogenolizę, jeśli R29 jest benzylem, a R31 jest (C--C) alkilem lub tert-butylem, (d) działanie mocnym kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy lub kwas chlorowodorowy, jeśli R29 jest tert-butylem, a R3- jest (C--C))alkilem, benzylem lub allilem lub (e) działanie wodorkiem tributylocyny i kwasem octowym w obecności katalitycznych ilości chlorku bis(trifenylofosfino)palladu(II), jeśli R29 jest allilem, a R3 - jest (C--C))alkilem, benzylem lub tert-butylem. Grupa zabezpieczająca R3° może być
1841847 tak dobrana, że jest usuwana na tym samym etapie reakcyjnym, podczas którego usuwa się grupę zabezpieczającą R29.
Podczas przebiegu reakcji 2 ze schematu 7, imina o wzorze 30, jest konwertowana do odpowiedniego związku o wzorze 31, w wyniku działania na związek o wzorze 30, związkiem nukleofilowym o wzorze R2M, w którym M oznacza lit, halogenek magnezu lub halogenek wapnia. Reakcję przeprowadza się w rozpuszczalnikach eterowych, takich jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran, w temperaturze pomiędzy około -78°C, a około 0°C, korzystnie w temperaturze około -70°C.
Reakcję 3 ze schematu 7, sulfonowania piperydyny o wzorze 31, w celu wytworzenia odpowiedniej arylosufonylopiperydyny o wzorze 32, prowadzi się zgodnie z metodyką otrzymywnia opisaną wyżej dla reakcji 3 ze schematu 6.
Podczas przebiegu reakcji 4 ze schematu 7, arylosulfonylopiperydyna o wzorze 32, jest konwertowana do kwasu hydroksamowego o wzorze 33, poprzez usuwanie grup zabezpieczających R30, jeśli jest to wymagane, i R31 ze związku 32, a następnie związek 32 jest poddawany reakcjom zgodnie z wyżej opisaną metodyką dla reakcji 3 ze schematu 3.
Usuwanie grup zabezpieczających R3q i R31 ze związku 32, przeprowadza się w warunkach właściwych, zależnych do rodzaju zastosowanych grup zabezpieczających R30 i R31. Warunki te są identyczne ze stosowanymi przy usuwaniu zabezpieczającej grupy R25, zgodnie z reakcją 1 ze schematu 3.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole kwasów według wynalazku, sąto sole utworzone z zasadami, a mianowicie kationów metali alkalicznych i ziem alkalicznych, takichjak sód, lit, potas, wapń, magnez jak również sole amoniowe, takie jak sole amoniowe, trimetyloamoniowe, dietyloamoniowe i tri(hydroksymetylo)-metyloamoniowe.
Podobnie, możliwe są sole utworzone z kwasami mineralnymi, kwasami organicznymi i kwasami organosulfonowymi, np. kwasem chlorowodorowym, metanosulfonowym, maleinowym, z zastrzeżeniem występowania w związku grupy zasadowej, stanowiącej część struktury, takiej jak pirydylowa.
Zdolność związków o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli (wymienianych tutaj jako związki niniejszego wynalazku) inhibitowania metaloproteinaz macierzowych lub wytwarzania TNF, a w konsekwencji wykazywania skuteczności w leczeniu chorób związnych z metaloproteinazami macierzowymi lub wytwarzaniem TNF, jest pokazana, w przedstawionych poniżej testach in vitro.
Testy biologiczne
Inhibicja ludzkiej kolagenazy (MMP-1)
Rekombinowana ludzka kolagenaza jest aktywowana trypsyną dodaną w stosunku 10 gg trypsyny na 100 gg kolagenazy. Trypsyna z kolagenaząjest inkubowana w temperaturze pokojowej przez 10 minut, a następnie proces jest zatrzymywany przez dodanie pięciokrotnego nadmiaru (50 (ig/10 gg trypsyny) sojowego inhibitora trypsyny.
Roztwory podstawowe badanych inhibitorów o stężeniu 10 mM są sporządzane w dimetylosulfotlenku i następnie rozcieńczane według następującego schematu:
mM—> 120 μΜ—>12 μΜ—>1,2 μΜ —> 0,12 μΜ
Próbki po 25 mikrolitrów każdego z roztworów są nanoszone w trzech seriach na płytkę mikrofluorescencyjnąz 96 basenikami. Końcowe stężenie inhibitora będzie 4 razy mniejsze po dodaniu enzymu i substratu. Kontrole dodatnie (enzym bez inhibitora) są nastawiane w basenikach D1-D6, z próbki odniesienia (bez enzymu i bez inhibitora) - w basenikach D7-D12.
Kolagenazę rozcieńcza się do stężenia 400 ng/ml i nanosi w próbkach po 25 μΐ do odpowiednich baseników płytki mikrofluorescencyjnej. Końcowe stężenie kolagenazy w roztworach testowych wynosi 100 ng/ml.
Substrat (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) sporządza się w postaci roztworu podstawowego o stężeniu 5 mM w dimetylosulfotlenku, a następnie rozcieńcza do 20 iM w buforze testowym. Reakcja testowa jest inicjowana przez dodanie po 50 substratu do odpowiednich baseników płytki, gdzie uzyskuje się końcowe jego stężenie wynoszące 10 gM. Pomiar fluorescencji, przy wzbudzeniu falą długości 360 nm i odczycie fali 460 nm, jest dokonywany
184 847 w momencie zerowym i następnie co 20 minut. Badanie prowadzi się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej.
Na podstawie dokonanych pomiarów (z uśrednieniem danych z każdych 3 identycznych próbek) sporządza się wykres zależności fluorescencji od czasu dla próbek testowych, odniesienia i dodatniej kontroli. Punkt czasowy, w którym otrzymujemy miarodajny sygnał w próbce odniesienia, znajdujący się na liniowym odcinku krzywej (zazwyczaj jest to około 120 minut), jest wybierany do wyznaczenia wartości IC50 Wartości z momentu zerowego, osobno dla każdego związku i każdego stężenia, są odejmowane od wartości mierzonych po 120 minutach. Uzyskane dane służą do sporządzenia wykresu zależności wartości fluorescencji od stężenia inhibitora, wyrażonej w procentach sygnału uzyskanego z próbki zawierającej kolagenazę bez inhibitora (fluorescencja z inhibitorem dzielona przez fluorescencję bez inhibitora x 100). IC50 są określane na podstawie stężenia inhibitora, przy którym sygnał wynosi 50% wartości kontrolnej.
Jeżeli wyznaczone IC50 są<0,03 μΜ, przeprowadza się kolejny test ze stężeniami inhibitora wynoszącymi 0,3 μΜ, 0,03 μΜ, 0,03 μΜ i 0,003 μΜ.
Inhibicja żelatynazy (ΜΜΓ-2)
Inhibicja aktywności żelatynazy jest testowana z użyciem substratu Dnp-Pro-Cha-GlyCys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2 o stężeniu 10 μΜ w tych samych warunkach, jak inhibicja ludzkiej kolagenazy (MMP-1).
kD żelatynazy jest aktywowane 1ιηΜ roztworem APMA (octan para-aminofenylortęci) w ciągu 15 godzin, w temperaturze 4°C, a następnie rozcieńczane do testowego stężenia 100 ng/ml. Inhibitory rozcieńcza się tak samo, jak w teście z kolagenazą (MMP-1) do uzyskania końcowych stężeń testowych 30 μΜ, 3 μΜ, 0,3 μΜ i 0,03 μΜ. Każde stężeniejest badane w trzech identycznych próbach.
Pomiary fluorescencji przy wzbudzeniu falą360 nm i odczycie fali 460 nm są dokonywane w momencie zerowym i następnie co 20 minut w ciągu 4 godzin.
IC50 są oznaczane podobnie, jak w teście z ludzką kolagenazą (MMP-1). Jeżeli są one mniejsze niż 0,03 μΜ, próbę się powtarza ze stężeniami inhibitora wynoszącymi 0,3 μΜ, 0,03 μΜ, 0,03 μΜ, 0,0003 μΜ.
Inhibicja aktywności stromelizyny (MMP-3)
Test inhibicji aktywności stromelizynyjest oparty na zmodyfikowanym teście spektrofotometrycznym opisanym przez Weingartena i Federa (Weingarten, H. and Feder, J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem. 147,437-440 (1985)). W wyniku hydrolizy tiopeptolidowego substratu [Ac-Pro-Leu-Gly-SCHjClUCHU^hjCO-Leu-Gly-OC^^] otrzymuje się resztę merkaptanową, która może być monitorowana w obecności odczynnika Ellmana.
Rekombinowana prostromelizyna ludzka jest aktywowana trypsyną przez dodanie 1 μl podstawowego roztworu 10 mg/ml trypsyny do 26 pg stromelizyny. Trypsynę i stromelizynę inkubuje się w temperaturze 37°C w ciągu 15 minut, po czym dodaje się 10 μΐ roztworu sojowego inhibitora trypsyny o stężeniu 10 mg/ml i inkubuje w 37°C w ciągu 10 minut w celu zatrzymania aktywności trypsyny.
Testy przeprowadza się w całkowitej objętości 250 μΐ buforu testowego (200 mM chlorku sodu, 50 μΜ MES i 10 ιηΜ chlorku wapnia, pH 6,0) na płytkach z 96 basenikami. Aktywowaną stromelizynę rozcieńcza się w buforze testowym do stężenia 25 fg/ml. Odczynnik Ellmana (disiarczek 3-karboksy-4-nitrofenylu), sporządzony w postaci 1M-roztworu podstawowego w dimetyloformamidzie i następnie rozcieńczony do 5ηΜ w buforze testowym, nanosi się do baseników płytki w ilości 50 μΐ, co daje końcowe stężenie, wynoszące 1ιηΜ w każdej próbce.
Roztwory podstawowe inhibitorów w dimetylosulfotlenku, o stężeniu 10 ιηΜ sąnastępnie seryjnie rozcieńczane w buforze tak, aby dodanie ich w ilości 50 μΐ do odpowiednich baseników płytki, dało w efekcie końcowe stężenia 3 μΜ, 0,3 μΜ, 0,003 μΜ i 0,0003 μΜ. Wszystkie próbki sporządza się w trzech identycznych seriach.
Podstawowy roztwór 300 ιηΜ substratu peptydowego w dimetylosulfotlenku, rozcieńcza się w buforze testowym do 15 ιηΜ i inicjuje reakcję testowąprzez dodanie 50 μΐ substratu do każdego z baseników, otrzymując końcowe stężenie substratu, wynoszące 3 ηΜ. Próbka odniesie10
184 844 nia zawiera tylko substrat peptydowy i odczynnik Ellmana, bez enzymu. Tworzenie produktu monitorowano przy długości fali 405 nm czytnikiem płytkowym Molecular Device uYmax.
Wartości IC50 określano w taki sam sposób, jak w teście z kolagenazą.
Inhibicja MMP-13
Rekombinowany ludzki enzym MMP-13 aktywuje się roztworem 2 mM APMA(octan para-aminofenylortęciowy) w ciągu 1,5 godziny w temperaturze 37°C, a następnie rozcieńcza w buforze testowym do stężenia 400 mg/ml (50 mM Tris, pH7,5, 200 mM chlorku sodu, 5 mM chlorku wapnia, 20pM chlorku cynku, 0,02% „brij”). Na 9ó-basenikową płytkę mikro fluorescencyjną nanosi się po 25 μ! na basenik tak rozcieńczonego enzymu, który następnie rozcieńcza się dalej w stosunku 1 : 4 przez dodanie inhibitora i substratu, w wyniku czego uzyskuje się końcowe stężenie 100 mg/ml.
10mM-roztwory podstawowe inhibitorów sporządzone w dimetylosulfotlenku, rozcieńcza się w buforze testowym według tego samego schematu, jak w teście z kolagenazą (MMP-1) i 25-mikrolitrowe próbki każdego stężenia są nanoszone w trzech identycznych seriach na płytkę. Końcowe stężenia w teście wynoszą 30 pM, 3 pM, 0,3 pM i 0,03 pM.
Substrat (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) przygotowuje się tak, jak w teście inhibicji ludzkiej kolagenazy (MMP-1) i dodaje w ilości 50 pl na basenik, uzyskując końcowe stężenia 10 pM. Pomiary fluorescencji (przy wzbudzeniu falą 360 nm i odczycie fali 450 nm), wykonuje się od momentu zerowego co 5 minut w ciągu 11 godziny.
W skład kontroli dodatniej wchodzi enzym i substrat bez inhibitora, próbka odniesienia składa się z samego substratu.
IC50 oznaczane są podobnie, jak w teście z kolagenazą (MMP-1). Jeśli są one mniejsze niż 0,03 pM, wówszas inhibitory testuje się w końcowych stężeniach 0,3 pM, 0,03 pM, 0,003 |iM i 0,0003 pM.
Hamowanie wytwarzania TNF
Zdolność omawianych związków i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do inhibicji procesu wytwarzania TNF i - w konsekwencji - do leczenia chorób przebiegających z wytwarzaniem TNF, przedstawiono poniżej, na przykładzie testu in vitro.
Ludzkie komórki jednojądrzaste zostały wyizolowane z krwi z dodatkiem antykoagulantów jednostopniową techniką rozdziału Ficoll-hypaque. Następnie zostały one trzykrotnie przepłukane zrównoważonym roztworem soli Hanksa (HBSS) z dwuwartościowymi kationami i zawieszone do gęstości 2x 106/ml w HBSS zawierającym 1 % BSA. Obliczenia przy użyciu licznika Abbott Celi Dyn 3500, wykazały zawartość monocytów w granicach 17-24% wszystkich komórek w sporządzonych preparatach.
Próbki po 180 fil zawiesiny komórkowej naniesiono na płaskodenne 96-basenikowe płytki (Costar). Dodatek badanych związków i LPS (o końcowym stężeniu 100ng/ml) dał końcową objętość próbek, wynoszącą 200 fil. Wszystkie testy naniesiono w trzech identycznych seriach. Po 4 godzinach inkubacji w temperaturze 37°C w wilgotnej atmosferze CO2 płytki odwirowywano (10 minut przy około 250xg), a następnie w supematancie oznaczano TNFa przy użyciu zestawu ELISA R&D.
Sposób podawania człowiekowi omawianych związków, w celu inhibicji metaloproteinaz macierzowych lub hamowania wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF), może być bardzo różny, w tym obejmujący podawanie doustne, parenteralne i domiejscowe. Zazwyczaj związek aktywny powinien być podawany doustnie lub parenteralnie w dawce pomiędzy 0,1 a 25 mg/kg masy ciała dziennie, korzystnie pomiędzy 0,3 a 5 mg/kg. Jednak koniecznajest pewna indywidualizacja dawki w zależności od stanu chorego. Osoba odpowiedzialna za leczenie musi w każdym przypadku określić właściwą dawkę dla konkretnego pacjenta.
Związki stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku mogą być podawane w rozmaitych formach, na ogół, terapeutycznie skuteczna ilość związku według wynalazku, stanowi w tych formach od 5,0% do około 70% wagowych.
Tabletki do podania doustnego zawierają różne podłoża, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, cytrynian sodu, węglan wapna, fosforan dwuwapniowy i glicyna oraz różne dezintegranty jak np. skrobia (korzystnie, skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub z tapioki), kwas alginowy
184 847 lub niektóre złożone krzemiany oraz substancje wiążące, takie jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i akacja. Ponadto, do tabletkowania często są badzo przydatne, środki rozsmarowujące, takie jak stearynian magnezu, siarczan laurylowosodowy i talk. Podobnego typu kompozycje można stosować jako wypełniacze w kapsułkach żelatynowych; preferowane materiały tej formy leku obejmują także laktozę lub cukier mlekowy, jak również wysokocząsteczkowe glikole polietylenowe. Jeśli do podawania doustnego wskazane są wodne zawiesiny i/lub eliksiry, składnik aktywny może być łączony z różnymi środkami słodzącymi i smakowymi, substancjami koloryzującymi i barwnikami, ajeśli jest to wskazane, z emulgatorami i/lub środkami utrzymującymi zawiesinę, jak również z rozcieńczalnikami, jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i różne kombinacje wyżej wymienionych.
Do podawania parenteralnego (domięśniowego, dootrzewnowego, podskórnego lub dożylnego) przygotowuje się, zazwyczaj, jałowy roztwór składnika aktywnego. Według mniejszego wynalazku jako rozpuszczalnik może służyć olej sezamowy lub arachidowy albo wodny roztwór glikolu propylenowego. Roztwory wodne musząbyć odpowiednio nastawiane i buforowane, korzystnie na wartość pH powyżej 8, izotoniczne. Roztwory wodne są odpowiednie do wstrzyknięć dożylnych. Roztwory oleiste nadają się do wstrzyknięć dostawowych, domięśniowych i podskórnych. Przygotowanie wszystkich tych roztworów w warunkach aseptycznych dokonuje się na drodze typowych procedur farmaceutycznych, oczywistych dla znawców przedmiotu.
Poza tym, możliwe jest podawanie związków według niniejszego wynalazku domiejscowo, np. w leczeniu stanów zapalnych skóry - pod postacią kremów, galaretek, żeli, past i maści, zgodnie z typową farmaceutyczną praktyką.
Przedstawione niżej przykłady, ilustrująwynalazek, nie stanowiąjednakjego ograniczenia.
Przykład I (+)-(2R*,3R*)-(N-hydroksy)-1 -(4-meto.ksybenzeno sulfony lo)-3-me tyło-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karboksamid (a) Do roztworu 2,0 g (10,0 mmola) (E)-1 -amino-3-penteno-2-olu w 50 ml chlorku metylenu, dodaje się 160 μΐ (11,0 mmoli) trietyloaminy, a następnie 2,07 g (10,0 mmoli) chlorku 4-metoksybenzenosulfonylu. Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 12 godzin, po czym rozcieńcza octanem etylu. Następnie mieszaninę reakcyjną przemywa się wodą, 10% kwasem cytrynowym, suszy (siarczan sodu), filtruje i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 2:1 octan etylu-heksany), aby otrzymać (N-(2-hydroksy-pent-3-enylo)-4-metoksybenzenosulfonamid.
(b) Do roztworu 1,2 g (4,42 mmola) (±)-(E)-(N-(2-hycdOksy-pent-3-enylo)-4-metoksybenzenosulfonamidu w 10 ml mieszaniny (około 3:1) -e-rahydrof-lran-dime-yloformamid, w temperaturze 0°C, dodaje się 4,9 ml (1,0 M roztworu w tetrahydrofuranie) bis^metylosililojamidku sodu, a następnie po 10 minutach dodaje się 786 ml (4,83 mmola) estru t-butylowego kwasu bromooctowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury otoczenia, po czym miesza w ciągu 1 godziny i dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonu. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się octanem etylu i połączone ekstrakty suszy się (siarczan sodu), filtruje się i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 1:1, octan etylu-heksany), aby otrzymać ester t-butylowy kwasu [(2-hydroksy-pent-3-enylo)-4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-octowego.
(c) Do 900 mg (2,43 mmola) estru t-butylowego kwasu (±)-(E)-N-(2-hydroksy-pent-3-nylo)-4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-octowego w 10 ml benzenu, dodaje się 56 pl (0,73 mmola) kwasu trifluorooctowego. Roztwór ogrzewa się w temperaturze 80°C w ciągu 3 godzin, po czym schładza się do temperatury otoczenia, aby po zatężeniu otrzymać (±)-(E)-4-(4-metoksybenzenosulfonylo)-6-propenylomorfolino-2-on, który jest stosowany bez dalszego oczyszczania.
(d) Do roztworu (2,67 mmola, 1,0 M w tetrahydrofuranie) bis(trimetylosililo)amidku litu w 5 ml tetrahydrofuranu, w temperaturze -78°C, dodaje się roztwór (±)-(E)-4-(4-metoksybenzenosulfonylo)-6-propenylomorfolino-2-onu, w stanie wjakim otrzymano go w poprzednim etapie. Po 15 minutach dodaje się 1,53 ml (12,15 mmola) chlorku trimetylosililu, a następnie ogrzewa się mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej, po czym rozpuszczalnik usuwa się
184 847 pod zmniejszonym ciśnieniem i zastępuje go 10 ml toluenu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 100°C w ciągu 3 godzin, a następnie schładza do temperatury pokojowej i zadaje roztworem 1 N kwasu chlorowodorowego. Po 10 minutach, przeprowadza się ekstrakcję octanem etylu i połączone ekstrakty suszy (siarczan sodu), filtruje i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej (eluując mieszaniną2:1, octan etylu-heksany z 1% kwasem octowym), aby uzyskać kwas (±)-(2R*, 3R*)-l-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-metylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karboksylowy.
(e) Do roztworu 100 mg (0,36 mmola) soli sodowej kwasu (±)-(2R*,3R*)-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-metylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karboksylowego w 5 ml dimetyloformamidu, dodaje się 53 mg (0,39 mmola) hydroksybentriazolu i 75 mg (0,39 mmola) chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu. Po upływie 1 godzmy wprowadza się 75 mg (1,08 mmola) chlorowodorku hydroksyloaminy, po czym dodaje się 150 gl (1,08 mmola) triet^^l^^imi^n^. Po całonocnym mieszaniu, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy, filtruje i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej (eluując mieszaniną 2:1, octan etylu-heksany z 1% kwasem octowym), aby uzyskać (±)-(2R*, 3R*)-(N-hydroksy)-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-metylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karboksamid w postaci białego ciała stałego. Te^jp^ra^tura topnienia 173°C(rozkł.). Spektroskopia masowa (ten^oisp^r^^y^y; m/Z 326 (m-C(O)N(H)OH, 100%, (m, 7%), (m+H,30%), (m+Nfy,10%). 'HNMR(CDCl3,250 MHz, ppm): δ 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,03 (d, J =8,9 Hz,2H), 5,66 (dq, J = 13,0,2,7 Hz, 1H), 5,45 (dd, 13,0,1,9 Hz), 4,37 (d, 7,0 Hz, 1H), 4,06-3,82 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,43-3,30 (m, 1H), 2,62-2,31 (m, 1H), 0,97 (d, 7,5 Hz, 3H).
Przykład II
N-hydroksy-1 -(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karboksamid (a) Do roztworu 5,0g (29,82 mmola) estru t-butylowego glicyny w 50 ml chlorku metylenu, dodaje się 6,65 ml (62,63 mmola) trietyloaminy, a następnie 6,2 g (29,82 mmola) chlorku4-metoksybenzenosulfonylu. Roztwór miesza się w ciągu 24 godzin, po czym rozcieńcza wodą i prowadzi ekstrakcję octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy się (siarczan sodu), filtruje i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 6:1 heksan-octan etylu), aby otrzymać ester t-butylowy kwasu (4-metoksybenzenosulfonyloamino)octowego.
) (b) Do roztworu 3,0 g (10 mmoli) estru t-butylowego kwasu 4-metoksybenzenosulfonyloamino)octowego w mieszaninie (około 3:1) tetrahydrofuran-dimetyloformamid, w temperaturze 0°C, dodaje się 10,0 ml (1,0 M roztworu w tetrahydrofuranie) bis(trimetylosililo)amidku sodu, a po 10 minutach 1,27 gl (11 mmoli) 4-bromo-2-metylo-2-butenu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury otoczenia, po czym miesza w ciągu 1 godziny i dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonu. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się octanem etylu i połączone ekstrakty suszy się (siarczan sodu), filtruje się i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 1:1, octan etylu-heksany), aby otrzymać ester t-butylowy kwasu [(4-metoksybenzenosulfonylo)-(3-metylo-but-2-enylo)-amino]octowego.
(c) Przez roztwór 2,0 g (5,4 mmola) estru t-butylowego kwasu [(4-metoksybenzenosulfonylo)-(3-metylo-but-2-enylo)-amino]octowego w 50 ml mieszaniny (około 1:1) chlorek metylenu-metanol, w temperaturze -78°C, przepuszcza się ozon, do momentu aż niebieski kolor utrzymuje się. Następnie, po dodaniu 4,24 g (16,2 mmola) trifenylofosfiny, miesza się otrzymany roztwór w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej, po czym roztwór zatęża się. W wyniku oczyszczenia surowego produktu na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 1:1, octan etylu-heksany), uzyskuje się ester t-butylowy kwasu [(4-metoksybenzenosulfonylo)-(2-okso-etylo)-amino]octowego.
(d) Do zawiesiny 1,3 g (10,49 mmola) chlorku chromu (II) w 20 ml dimetyloformamidu, dodaje się suspensję 1 mg (0,026 mmola) chlorku niklu (II) w 1ml dimetyloformamidu, a następ184 847 nie mieszaninę 1,20 g (5,24 mmola) (transj-^-jodostyrenu i 900 mg (2,62 mmola) estru t-butylowego kwasu [(4-metoksybenzenosulfonylo)-(2-okso-etylo)-amino]octowego w 5 ml dimetyloformamidu. Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 3 godzin, rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty przemywa się solanką, suszy (siarczan sodu), filtruje i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 2:3, octan etylu-heksan), aby otrzymać ester t-butylowy kwasu (±)-(E)- [(2-hydroksy-4-fenylo-but-3-enylo)-(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]octowego.
(e) Ester t-butylowy kwasu (±)-(E)-[(2-hydroksy-4-fenylo-but-3-enylo)-(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]octowego poddaje się operacjom jak w przykładzie Ic. W wyniku rekrystalizacji surowego produktu z chloroformu uzyskuje się (±)-(E)-4-(4-metoksybenzenosulfonylo)-6-styrylo-morfolino-2-on.
(f) (±)-(E)-4-(4-metoksybenzenosulfonylo)-6-styrylo-morfolino-2-on poddaje się operacjom jak w przykładzie Id. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocąmieszaniny 1:2, octan etylu-heksan), aby otrzymać kwas (±)-(2R*-3R*)-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2karbokslowy.
(g) Kwas (±)-(2R*-3R*)---(4-metokjybenzenosuffonylo)-3-fenylo-l,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-katboksylowy poddaje się operacjom jak w przykładzie Ie. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocąmieszaniny 1:1, octan etylu-heksan), aby otrzymać N-hydroksy-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karboksamid w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia 151-154°C (rozkł.). Spektroskopia masowa [PBMS w/C.I. (NH3)]:m/Z 388 (m+NH4 100%). ’H NMR (CD3OD)8 7,75 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,38-7,12 (m, 5H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,91 (d, J - 8,9 Hz, 1H), 5,28 (d, J =9,9 Hz, 1H), 4,89 (s, HO), 4,57 (d, 6,8 Hz, 1H), 4,07 (ABq, JAB = 18,0 Hz, Δ v AB = 39,1 Hz, 2H), 3,85 (o,3H), 3,39 (bs, CD3OD).
Przy kła III (+)-(2R*-3R*)-N-hydroksy-l-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-fenylo-piperydyno-2-kjrboksamid
a) Do roztworu 65 mg (0,17 mmoli) kwasu (±)-(2R*-3R*)-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karbokslowego (z przykładu II), dodaje się 32 mg (0,20 mmola) chlorowodorku benzylohydroksyloaminy, 41 mg (0,20 mmola) dicykloheksylokarbodiimidu i 27 mg (0,22 mmola) dimetyloaminopirydyny. Otrzymany roztwór miesza się przez całą noc, rozcieńcza octanem etylu, filtruje się przez Celite™ i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 1:1, octan etylu-heksan), aby otrzymać (±)-(2R*-3R*)-N-benzyloksy-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-fenylo-1 ,:2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karboksjmid.
(b) Do roztworu 35 mg (0,073 mmola) (±)-(2R*-3R*)-N-benzyloksy-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karboksamidu w 5 ml etanolu, dodaje się 10 mg (5 mmoli) 10°% palladu na węglu. Z kolby za pomocą próżni usuwa się powietrze i napełnia wodorem (operację powtarza się dwukrotnie).
Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 1 godziny, po czym filtruje się przez Celite™ i zatęża. Zbiera się (±)-(2R*-3R*)-N-hydroksy-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-fenylo-piperydyno-2-karboksamid w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia 163°C (rozkł.). Spektroskopia masowa [PBMS w/C.I. (NH3>]:m/Z 390 (m+NH), (m+NH). ’H NMR (CD3OD) δ 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,31-7,37 (m, 5H), 7,04 (d, 8,9 Hz, 2H), 4,89 (s, HO), 4,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,74-3,63 (m, 2H), 3,31(bs, CD3OD), 2,99-2,90 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 1,9-4-1,88 (m, 1H), 1,67-1,60 (m, 2H).
Przykład IV
Chlorowodorek (+)-N-hydroksy-1 -(4-metoksybenzenosulfonylo)-2-piperazynokjrboksamidu (a) Do roztworu 1,90 g (7,2 mmola) kwasu (±)-4-benzyloksykarbonylo-2-piperazynokarboksylowego w 10 ml mieszaniny (około 1:1) dioksan : woda, dodaje się 15 ml (15 mmoli) 1N
184 847 wodorotlenku sodu, a następnie chlorku n-mstakoybsnusnaoulfannlu. Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 1 godziny, zakwasza IN kwasem chlarowararowym i ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty suszo się (siarczan sodu), filtruJs się i zależą. Surowy produkt acunsucua się na chromatograficznej kolumnie z żelem krusmionkawom (elucja za pomocą mieszaniny 2:1, octan etylu-heksany z 1% kwasu octowego), aby otrzymać kwas (±)-1-(4-metoksoaenusnosulfannla)-n-aenunlaksnkaraanyla-2-5i5ersunna-ka.rbakonlawy.
(b) Do roztworu 100 mg (0,23 mmola) kwasu (±)-1-(n-metakoybenuenaoulfannla) -4-asnzyloksokarbonylo-2-plpsrsuynoksrbakoolowsga w 5 ml chlorku metylenu, dodaje się 35 mg (0,28 mmola) chlorowodorku O-t-autylahydrokonlaaminn, 37 mg (0,30 mmola) dimetylasminapiryryny i 57 mg (0,28 mmola) rlcnklahskoylakarbarllmidu. Otrzymany roztwór miesza się przez całą noc, po czym rozcieńcza heksanami, a wytrącony osad wyodrębnia na drodze filtracji. Roztwór zatęża się, a surowy produkt oρuoszcua się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą misousninn 2:1, octan etylu-hekosnn z 1% kwasu octowego), aby otrzymać (±)-N-(t-autylokoy)-1-(4-metoksoaenuenosulfonolo)-4-benzyloksykaraonola-2-plperaunnoksraokosmlr.
(c) Do 68 mg (0,134 mmola) (±)-N-(t-butyloksy)-1-(4-metaksyaenusnosulfanylo) -n-asnzylokoykarbannla-2-pipsrsunnokarbakosmldu w 6 ml metanolu, dodaje się 7 mg 10% palladu na węglu. Z kolby za pomocą próżni usuwa się powietrze i napełnia wodorem (operację powtarza się dwukrotnie). Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 1 goruinn, po czym filtruje się przez Celite™ i zatęża. Otrzymany produkt (±)-N-(t-autylaksy)-1-(4-metoksoaenuenosulfanola1-2-5iperaznnokarbokoamir stosuje się bez dalszego aczoouρzania.
(d) Do roztworu 30 mg (±1-N-(t-butyloksy)-1-(4-metoksobenuenasulfonola)-2-plperazynokaraokoamidu w dichloroetanie dodaje się 1 kroplę etanolu, po czym schładza się roztwór do temperatury -10°C i barbatsżuje w ciągu 5 minut gazowy chlorowodór. Następnie zamyka się szczelnie reaktor i miesza się roztwór w ciągu 24 godzin, po czo^ odparowuje do 1/3 objętości, a wytrącone ciało stałe filtruje się i suszy pod umnlsjozanom ciśnieniem, aby otrzymać chlorowodorek (±1-N-hodroksy-1-(n-metokooaenzenooulfanylo)-2-piperiatynoksrbaksamldu w postaci białego piałs stałego. Temperatura topnienia 167°C (rozkł.). Spektroskopia masowa [termasprao]:m/Z 343 (m+1, 100%). lH NMR (CD3OD, 250 MHz, ppm) δ 7,76 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,87 (bs, H2O), 4,19 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,58 (bd, J = 6,2 Hz, 1H), 3,42(bd, J = 6,1 Hz, 1H), 3,30 (bs, CD3OD), 3,16 ' (d, J= 13,5 Hz, 1H), 2,87 (bd, J= 13,3 Hz, 1H), 2,69 (dd, J= 1^β, 3,0 Hz, 1H), 2,51 (dt, J = 12,5,3,8 Hz, 1H).
Przykład V
N-hodroksy-1-(n-metoksoasnzenaoulfonylo)-5-akoo-piperazono-2-karaoksamid (a) Do roztworu 2,8 g (7,9 mmola) (±)-benzoloksokaraanylosmina-2-t-butokooksraonolaamlnaproplonisnu w 25 ml chlorku metylenu, w temperaturze 0°C, dodaje się roztwór kwasu chlorowodorowego w 25 ml dioksanu. W tej temperaturze miesza się roztwór w ciągu 4 garuln, a następnie zatęża. Otrzymany chlorowodorek estru metylowego kwasu 3 -benzyloksykaraanolosmina-2-smlnopro5ianowega stosuje się bez dalszego acuyoucusnia.
(b) Chlorowodorek estru metylowego kwasu 3-asnzylaksykarbanyloamino-2-aminopropionowego poddaje się o5eracjomjsk w przykładzie Ia. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 1:1, octan etylu-heksan), aby otrzymać ester metylowy kwasu (±)-aejzyloksykarbonyloŁanmo-2-(n-metoksobenusno-sulfanolaamino)-5ro5ionowego.
(c) Ester metylowy kwasu (±1-aenzyloksokaraanylaamino-2-(4-metoksybenuenosulfbnoloamino)-5ro5ianowega poddaje się operacjom jak w przykładzie I. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 3:2, octan etylu-heksan), aby otrzymać ester metylowy kwasu (±)-3-aenzoloksykarbonyloamina-2-[t-autoksykaraanylometyla-(4-mstaksybsnuenosulfanola)-amlna]-5ro5lanowsgo.
(d) Ester metylowy kwasu (±)-3-bsnzylakookaraanyloamino-2-[t-butokoyksrbanolometyla-(n-metoksoaenuenosulfanolo)-smino]-proplanawega poddaje się operacjom jak w przykładzie
184 847
IVc. Otrzymany ester metylowy kwasu 3-ammo-2-[t-b^uto^s;^!^i^rbi^^;ylometylo-(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-propionowego stosuje się bez dalszego oczyszczania.
(e) Do roztworu 2,46 g (6,1 mmola) estru metylowego kwasu 3-amino-2-[t-butoksykarbonylometylo-(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-propionowego w 20 ml chlorku metylenu, w temperaturze 0°C, dodaje się 5 ml kwasu trifiuorooctowego. W tej temperaturze miesza się roztwór w ciągu 12 godzin, a następnie zatęża. Otrzymany trifluorooctan estru metylowego kwasu 3-amino-2-[karboksymetylo-(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-propionowego stosuje się bez dalszego oczyszczania.
(f) Do roztworu 2,11 g (6,1 mmola) trifluorooctanu estru metylowego kwasu 3-amino-2-[karboksymetylo-(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-propionowego w 5 ml chlorku metylenu, dodaje się 1,76 g (9,2 mmola) chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu i 3,4 ml (24,4 mmola) trietyloaminy. Otrzymany roztwór miesza się przez całą noc, po czym rozcieńcza octanem etylu i przemywa -N kwasem chlorowodorowym. Warstwę organiczną suszy się (siarczan sodu), filtruje i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą octanu etylu), aby otrzymać ester metylowy kwasu l-(4-metoksybenzenosulfonylo)-5-okso-piperazyno-2-karboksylowego.
(g) Do roztworu 200 mg (0,61 mmola) estru metylowego kwasu 1-(4-metoksybenzenosulfonylo^-okso-piperazyno^-karboksylowego w mieszaninie 5 ml metanol-tetrahydrofuran-woda (około 6:2:1), w temperaturze 0°C, dodaje się 64 mg (1,53 mmola) wodorotlenku litu. Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 30 minut, zakwasza 1N kwasem chlorowodorowym, a następnie ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy się (siarczan sodu), filtruje i zatęża.
Surowy produkt, kwas 1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-5-okso-piperazyno-2-karboksylowy, stosuje się bez dalszego oczyszczania.
(h) Do roztworu 166 mg (0,53 mmola) kwasu 1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-5-oksopiperazyno-2-karboksylowego w 5 ml chlorku metylenu, dodaje się 255 mg (1,6 mmola) chlorowodorku O-benzylohydroksyloaminy, 153 mg (0,8 mmola) chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu i 370 gl (2,65 mmola) trietyloaminy. Otrzymany roztwór miesza się przez całą noc, po czym rozcieńcza octanem etylu i przemywa 1N kwasem chlorowodorowym. Warstwę organiczną suszy się (siarczan sodu), filtruje i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą 5% metanolu w chlorku metylenu), aby otrzymać N-(benzyloksy)-1-(4-metoksybenzenosulfonylo^-okso-piperazyno^-karboksamid.
(i) N-(benzyloksy)-1 -(4-metoksybenzenosulfonylo^-okso-piperazyno^-karbOksamid poddaje się operacjom jak opisane w przykładzie IVc, aby otrzymać N-(hydroksy)-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-5-okso-piperazyno-2-karboksamid w postaci białego ciała stałego. Spektroskopia masowa [teimospray]:m/Z 343 (m+H, 60%), (m+NH4,17%). 'H NMR (CD3OD, 250 MHz, ppm) δ 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,90 (s, HO), 4,47 (dd, J= 5,0,3,2 Hz, -H), 4,03 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,47 (dd, J= 13,4, 3,2 Hz, 1H), 3,35-3,30 (m, 1H), 3,30 (s, CD3OD).
Przykład VI
N-(hydroksy)-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-morfolino-9-karboksamid (a) Kwas morfolino^-karboksylowy poddaje się operacjom opisanym w przykładzie IV a, aby otrzymać kwas 1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-morfolino-9-karboksylowyr.
(b) Kwas 1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-morfolino-2-karboksylowy poddaje się operacjom opisanym w przykładzie Vh, aby otrzymać N-benzyloksy-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-morfolino-9-karboksamid.
(c) N-benzyloks;^-1-(4-metoks^'ben^^nosulfon;/li^^')-^i^KnTińii^(^-^--^£^i^l^c^l^i^Ł^imd poddaje się operacjom opisanym w przykładzie IVc, aby otrzymać N-(hydroksy)-1 -(4-metoksybenz.e’nosułfonylo)-morfolino-9-karboksamid w postaci białej piany. Spektroskopia masowa (termospray):m/Z 343 (m+H, 100%), [a]D:+57° (c = 0.60, CHC13). 'H NMR (CDC^, 250 MHz, ppm) δ 7,78 (bd, J=8,0 Hz, 2H), 7,38 (bs, 1H), 7,01 (bd, J = 8,0 Hz, 2H), 4,34 (bs, J = 2H), 3,87 (s, 3H), 3,85-3,30 (m, 3H), 3,30-3,15 (m, 2H).

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym ;
    linia przerywana oznacza ewentualne podwójne wiązanie;
    X oznacza węgiel lub tlen;
    Y oznacza węgiel, tlen lub azot;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 oraz R9 oznaczają atom wodoru;
    R7 i R8 wybrane są z grupy obejmującej atom wodoru, Cj--alkil, fenyl;
    Ar oznacza fenyl podstawiony przez grupę C]- alkoksylową;
    z zastrzeżeniem, że R7, oznacza podstawnik inny niż atom wodoru, tylko gdy R8, oznacza podstawnik inny niż atom wodoru;
    z zastrzeżeniem, że jeśli X oznacza tlen, to R3 i R4, nie występują; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza azot, to R4 nie występuje; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza tlen, to R4 i R5, nie występują; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza azot, to R6 nie występuje;
    z zastrzeżeniem, że jeśli linia przerywana oznacza podwójne wiązanie, to R4 i R6, nie występują;
    z zastrzeżeniem, żejeśli albo w pozycji X albo w pozycji Y występuje tlen lub azot, to pozostały z X lub Y oznacza węgiel;
    z zastrzeżeniem, że jeśli X albo Y jest heteroatomem, linia przerywana nie oznacza podwójnego wiązania;
    z zastrzeżeniem, że jeśli Rl, R2, R3, R4, R5, r6, r7, r8 i r9 wszystkie oznaczająatom wodoru, to bądź X oznacza tlen albo Y oznacza tlen lub azot albo linia przerywana oznacza podwójne wiązanie.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że korzystnie jest to związek, w którym Y oznacza tlen lub azot.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że korzystnie jest to związek, w którym Ar oznacza 4-metoksyfenyl.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że korzystnie jest to związek, w którym R2, R3, R6, r7 i r9 oznaczają atom wodoru.
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna do inhibitowania metaloproteinaz macierzowych lub procesu wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF) lub do leczenia chorób spowodowanych przez metaloproteinazy macierzowe lub TNF zawierająca związek aktywny i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik lub rozcieńczalnik, znamienna tym, że jako związek aktywny, zawiera skuteczną ilość w inhibitowaniu lub leczeniu, nowych arylosulfonylowych pochodnych kwasu hydroksamowego o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym linia przerywana oznacza ewentualne podwójne wiązanie;
    X oznacza węgiel lub tlen;
    Y oznacza węgiel, tlen lub azot;
    R1, R2, R3, R4, r5, r6 oraz R9 oznaczająatom wodoru;
    R7 i R8 wybrane są z grupy obejmującej atom wodoru, C-alkil, fenyl;
    Ar oznacza fenyl podstawiony przez grup C^-alkoksylową;
    z zastrzeżeniem, że R7, oznacza podstawnik inny niż atom wodoru, tylko gdy R8, oznacza podstawnik inny niż wodór;
    z zastrzeżeniem, że jeśli X oznacza tlen, to R3 i R4 nie występują; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza azot, R4 nie występuje;
    184 847 z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza tlen, to R4 i R5, nie występują; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza azot, to R6 nie występuje;
    z zastrzeżeniem, że jeśli linia przerywana oznacza podwójne wiązanie, to R4 i R6, nie występują;
    z zastrzeżeniem, żejeśli albo w pozycji X albo w pozycji Y występuje tlen lub azot, to pozostały z X lub Y oznacza węgiel;
    z zastrzeżeniem, że jeśli X albo Y jest heteroatomem, linia przerywana nie oznacza podwójnego wiązania;
    z zastrzeżeniem, że jeśli R1, R2, R3, R4, R5, r6, R7, R8 i R9, wszystkie oznacz ająatom wodoru, to bądź X oznacza tlen albo Y oznacza tlen lub azot albo linia przerywana oznacza podwójne wiązanie.
PL96313832A 1995-04-20 1996-04-18 Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne PL184847B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB1995/000279 WO1996033172A1 (en) 1995-04-20 1995-04-20 Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as mmp and tnf inhibitors
CA002218503A CA2218503C (en) 1995-04-20 1995-04-20 Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL184847B1 true PL184847B1 (pl) 2002-12-31

Family

ID=25679732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96313832A PL184847B1 (pl) 1995-04-20 1996-04-18 Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5861510A (pl)
EP (1) EP0821671B1 (pl)
JP (1) JP3053222B2 (pl)
KR (1) KR100219976B1 (pl)
CN (2) CN1123566C (pl)
AR (1) AR020861A2 (pl)
AT (1) ATE198326T1 (pl)
AU (1) AU694635B2 (pl)
BR (1) BR9602001A (pl)
CA (1) CA2218503C (pl)
CZ (1) CZ287551B6 (pl)
DE (1) DE69519751T2 (pl)
DK (1) DK0821671T3 (pl)
ES (1) ES2153031T4 (pl)
FI (1) FI973974A0 (pl)
GR (1) GR3035347T3 (pl)
IL (1) IL117868A (pl)
MX (1) MX9708026A (pl)
NO (1) NO306253B1 (pl)
NZ (1) NZ286417A (pl)
PL (1) PL184847B1 (pl)
PT (1) PT821671E (pl)
RU (1) RU2146671C1 (pl)
SG (1) SG43350A1 (pl)
TR (1) TR199600322A2 (pl)
TW (1) TW418197B (pl)
WO (1) WO1996033172A1 (pl)
ZA (1) ZA963130B (pl)

Families Citing this family (380)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
DE69633947T2 (de) * 1995-12-08 2005-12-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc., San Diego Zwischenprodukte zur Herstellung von Metallproteinasehemmern
CZ287868B6 (en) * 1995-12-22 2001-02-14 Warner Lambert Co Aromatic keto-acids and their derivatives functioning as inhibitors of matrix metalloproteinases
GB9612884D0 (en) 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP0923561B1 (en) * 1996-08-28 2002-10-23 The Procter & Gamble Company Heterocyclic metalloprotease inhibitors
US6872742B2 (en) 1996-08-28 2005-03-29 The Procter & Gamble Company Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors
WO1998008827A1 (en) * 1996-08-28 1998-03-05 The Procter & Gamble Company Heterocyclic metalloprotease inhibitors
CZ63199A3 (cs) * 1996-08-28 1999-08-11 The Procter & Gamble Company Sloučeniny typu substituovaných cyklických aminů jako inhibitory metaloproteáz, způsob jejich přípravy a použití jako léčiv
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
AU743898B2 (en) * 1996-10-16 2002-02-07 American Cyanamid Company The preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
JP2001503400A (ja) * 1996-10-22 2001-03-13 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤としてのα―アミノスルホニルヒドロキサム酸類
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
EP0948489A1 (en) 1996-12-17 1999-10-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine compounds as inhibitors of mmp or tnf
WO1998034918A1 (en) * 1997-02-11 1998-08-13 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
PT877019E (pt) 1997-05-09 2002-05-31 Hoechst Ag Acidos diaminocarboxilicos substituidos
DE19719621A1 (de) * 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
DE19719817A1 (de) * 1997-05-13 1998-11-19 Hoechst Ag Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren
JP2001513484A (ja) 1997-07-31 2001-09-04 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 非環式メタロプロテアーゼ阻害剤
US6107291A (en) * 1997-12-19 2000-08-22 Amgen Inc. Azepine or larger medium ring derivatives and methods of use
US6335329B1 (en) 1997-12-19 2002-01-01 Amgen Inc. Carboxylic acid substituted heterocycles, derivatives thereof and methods of use
CN1301265A (zh) * 1998-05-14 2001-06-27 杜邦药品公司 新的用作金属蛋白酶抑制剂的取代的芳基异羟肟酸
WO1999065867A1 (en) * 1998-06-17 1999-12-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
UA59453C2 (uk) * 1998-08-12 2003-09-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ
US6509337B1 (en) * 1998-09-17 2003-01-21 Pfizer Inc. Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
WO2000023443A1 (en) * 1998-10-22 2000-04-27 Akzo Nobel N.V. Tetrahydropyridopyridine derivatives and intermediates for producing the same
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6358980B1 (en) 1999-01-27 2002-03-19 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6544984B1 (en) 1999-01-27 2003-04-08 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4)benzodiazepine-3-hydroxamic acids
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
AR022423A1 (es) * 1999-01-27 2002-09-04 American Cyanamid Co Compuestos derivados de acidos 2,3,4,5-tetrahidro-1h-[1,4]benzodiazepina-3-hidroxamicos, composicion farmaceutica que los comprenden, y el uso de losmismos para la manufactura de un medicamento
AR035313A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Inhibidores de tace acetilenicos de acido hidroxamico de sulfonamida a base de alfa-aminoacidos, composiciones farmaceuticas y el uso de los mismos para la manufactura de medicamentos.
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
EP1165530A2 (en) 1999-03-03 2002-01-02 The Procter & Gamble Company Dihetero-substituted metalloprotease inhibitors
CN1349498A (zh) 1999-03-03 2002-05-15 宝洁公司 含有链烯基和炔基的金属蛋白酶抑制剂
US20020077276A1 (en) * 1999-04-27 2002-06-20 Fredeking Terry M. Compositions and methods for treating hemorrhagic virus infections and other disorders
US6387901B1 (en) * 1999-07-06 2002-05-14 Pfizer Inc Alkyne containing metalloproteinase inhibitors
EP1081137A1 (en) 1999-08-12 2001-03-07 Pfizer Products Inc. Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
EP1138680A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
KR100372757B1 (ko) * 2000-04-07 2003-02-17 삼성전자주식회사 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 설폰아미드유도체
GB0011409D0 (en) * 2000-05-11 2000-06-28 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP2241328A1 (en) * 2000-05-12 2010-10-20 Immunex Corporation Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases
JP2001322977A (ja) * 2000-05-12 2001-11-20 Kotobuki Seiyaku Kk ピペコリン酸誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する医薬組成物
IL145209A0 (en) 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
SE0003795D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful compounds
PA8535501A1 (es) 2001-01-05 2003-07-28 Pfizer Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina
FR2819252A1 (fr) * 2001-01-11 2002-07-12 Servier Lab Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
MXPA01013326A (es) 2001-02-14 2002-08-26 Warner Lambert Co Bifenil sulfonamidas utiles como inhibisdores de metaloproteinasa de matriz.
JP4365102B2 (ja) * 2001-04-26 2009-11-18 コーロン ライフ サイエンス インク 新規なスルホンアミド誘導体、その中間体化合物、及びその製造方法、並びにスルホンアミド誘導体を含む薬剤学的組成物
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
CA2451955C (en) 2001-06-26 2015-09-29 Abgenix, Inc. Antibodies to opgl
WO2003037852A1 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Wyeth Holdings Corporation Allenic aryl sulfonamide hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
JP2005527511A (ja) 2002-03-01 2005-09-15 ファイザー インコーポレイテッド 抗血管形成剤として有用なチエノピリジンのインドリル−尿素誘導体およびその使用法
TWI343377B (en) 2002-03-13 2011-06-11 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
GB0208176D0 (en) * 2002-04-09 2002-05-22 Novartis Ag Organic compounds
CA2485346C (en) * 2002-06-12 2013-05-28 Exelixis, Inc. Human adam-10 inhibitors
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
US20040186160A1 (en) * 2002-12-13 2004-09-23 Sugen, Inc. Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors
JP3814285B2 (ja) * 2002-12-19 2006-08-23 ファイザー・インク 眼疾患の治療に有用なプロテインキナーゼ阻害剤としての２−（１ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ベンズアミド化合物
WO2005021489A2 (en) 2002-12-23 2005-03-10 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
CN1732023A (zh) * 2002-12-27 2006-02-08 血管技术国际股份公司 组合物和使用collajolie的方法
US20040225077A1 (en) 2002-12-30 2004-11-11 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
RS53118B (sr) 2003-02-26 2014-06-30 Sugen Inc. Aminoheteroaril jedinjenja kao inhibitori protein kinaze
BRPI0409230A (pt) * 2003-04-03 2006-03-28 Pfizer formas de dosagem compreendendo ag013736
US7892563B2 (en) * 2003-05-20 2011-02-22 Wyeth Holdings Corporation Methods for treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS)
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
DK1656391T3 (da) 2003-08-13 2011-01-03 Pfizer Prod Inc Modificerede humane IGF-1R antistoffer
CA2536321A1 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Pfizer Inc. Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
CA2536788A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Pfizer Inc. Naphthalene carboxamides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
NZ547481A (en) 2003-11-19 2009-12-24 Array Biopharma Inc Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
US7671072B2 (en) * 2003-11-26 2010-03-02 Pfizer Inc. Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors
DE102004004974A1 (de) * 2004-01-31 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Thieno-Iminosäure-Derivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
AU2005229009A1 (en) * 2004-03-23 2005-10-13 Amgen, Inc. Monoclonal antibodies specific for human OX40L (CD 134L)
WO2005094830A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
US7680596B2 (en) * 2004-04-06 2010-03-16 Honda Motor Co., Ltd. Route calculation method for a vehicle navigation system
RU2342159C2 (ru) 2004-07-16 2008-12-27 Пфайзер Продактс Инк. Комбинированная терапия негематологических злокачественных опухолей с использованием анти-igf-1r-антитела
WO2006021886A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
GEP20104906B (en) 2004-08-26 2010-02-25 Pfizer Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
ATE492544T1 (de) * 2004-08-26 2011-01-15 Pfizer Pyrazol-substituierte aminoheteroarylverbindungen als proteinkinasehemmer
US20060107555A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-25 Curtis Marc D Universal snow plow adapter
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) * 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
CN102898364A (zh) 2005-05-18 2013-01-30 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
US8101799B2 (en) * 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
CA2623125A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
ES2354182T3 (es) 2006-04-18 2011-03-10 Ardea Biosciences, Inc. Piridona sulfonamidas y piridona sulfamidas como inhibidores de mek.
US20100029615A1 (en) 2006-12-15 2010-02-04 Michael John Munchhof Benzimidazole derivatives
BRPI0806898A2 (pt) * 2007-01-19 2015-07-14 Ardea Biosciences Inc Inibidores de mek
AP2009005010A0 (en) 2007-04-18 2009-10-31 Pfizer Prod Inc Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US8509487B2 (en) * 2007-04-19 2013-08-13 Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. System and method for optically measuring a parameter of an object
EP2152274A4 (en) * 2007-05-07 2010-07-21 Questor Pharmaceuticals Inc NASAL ADMINISTRATION OF BENZODIAZEPINES
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
CA2924418A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Jean-Michel Vernier Derivatives of n-(arylamino) sulfonamides including polymorphs as inhibitors of mek as well as compositions, methods of use and methods for preparing the same
PE20131210A1 (es) 2007-12-19 2013-10-31 Genentech Inc Derivados de 5-anilinoimidazopiridina como inhibidores de mek
ES2387707T3 (es) 2007-12-21 2012-09-28 Genentech, Inc. Azaindolizinas y procedimientos de uso
CA2711558C (en) 2008-01-04 2016-12-13 Intellikine, Inc. Phosphatidyl inositol-3 kinase inhibiting compounds
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
JP5613657B2 (ja) 2008-03-28 2014-10-29 ヘイル バイオファーマ ベンチャーズ，エルエルシー ベンゾジアゼピン組成物の投与
AU2009262199B2 (en) 2008-06-27 2012-08-09 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis
AU2009268611B2 (en) 2008-07-08 2015-04-09 Intellikine, Llc Kinase inhibitors and methods of use
WO2010045495A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
CN102365021B (zh) 2009-02-05 2015-07-15 伊缪诺金公司 新型苯并二氮杂*衍生物
JP2012517426A (ja) 2009-02-09 2012-08-02 アステックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピロロピリミジニルａｘｌキナーゼ阻害剤
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8642834B2 (en) 2009-02-27 2014-02-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
US8673919B2 (en) 2009-03-27 2014-03-18 Ardea Biosciences, Inc. Dihydropyridin sulfonamides and dihydropyridin sulfamides as MEK inhibitors
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011014726A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
MY162604A (en) 2009-08-17 2017-06-30 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US20120157471A1 (en) 2009-09-01 2012-06-21 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
CN102666512B (zh) 2009-10-13 2014-11-26 奥斯特姆医疗公司 对疾病治疗有用的mek抑制剂
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
SG10201500895XA (en) 2009-11-05 2015-04-29 Rhizen Pharmaceuticals Sa Chromen-4-one Derivatives As Kinase Modulators
US9173961B2 (en) 2010-02-10 2015-11-03 Immunogen, Inc. CD20 antibodies and uses thereof
DK3150610T3 (da) 2010-02-12 2019-11-04 Pfizer Salte og polymorfer af 8-fluor-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on
EP2542893A2 (en) 2010-03-03 2013-01-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP3450432A1 (en) 2010-05-17 2019-03-06 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued - 3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
AU2011255218B2 (en) 2010-05-21 2015-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
ES2611479T3 (es) 2010-06-16 2017-05-09 University Of Pittsburgh- Of The Commonwealth System Of Higher Education Anticuerpos contra endoplasmina y su uso
CA2813162C (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2- derivatives as smoothened receptor modulators
GB201018602D0 (en) 2010-11-04 2010-12-22 Vib Vzw MMP8 inactivating antigen binding proteins
JP2013545749A (ja) 2010-11-10 2013-12-26 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環化合物及びその使用
AU2012205669B2 (en) 2011-01-10 2015-08-20 Infinity Pharmaceuticals Inc. Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
AU2012212075A1 (en) 2011-02-02 2013-07-18 Amgen Inc. Methods and compositons relating to inhibition of IGF-1R
KR20140010076A (ko) 2011-02-15 2014-01-23 이뮤노젠 아이엔씨 세포독성 벤조다이아제핀 유도체
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
EP2699598B1 (en) 2011-04-19 2019-03-06 Pfizer Inc Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
JP2014519813A (ja) 2011-04-25 2014-08-21 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 癌薬剤発見、診断、および治療におけるｅｍｔ遺伝子シグネチャーの使用
RS58326B1 (sr) 2011-05-04 2019-03-29 Rhizen Pharmaceuticals S A Nova jedinjenja kao modulatori proteinskih kinaza
DK3415139T3 (da) 2011-06-14 2022-06-20 Neurelis Inc Administration af benzodiazepin
US9056877B2 (en) 2011-07-19 2015-06-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6027610B2 (ja) 2011-07-19 2016-11-16 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
EP2734205B1 (en) 2011-07-21 2018-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
EP2751093A1 (en) 2011-08-29 2014-07-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
ES2575710T3 (es) 2011-09-22 2016-06-30 Pfizer Inc Derivados de pirrolopirimidina y purina
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
EP2764025B1 (en) 2011-10-04 2017-11-29 IGEM Therapeutics Limited Ige-antibodies against hmw-maa
HK1205522A1 (en) 2011-11-08 2015-12-18 辉瑞公司 Methods of treating inflammatory disorders using anti-m-csf antibodies
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
ES2668044T3 (es) 2012-02-22 2018-05-16 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Derivados de bouvardina y usos terapéuticos de los mismos
AP3908A (en) 2012-03-30 2016-11-24 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-B] pyridine compounds as modulators of C-met protein kinases
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6498600B2 (ja) 2012-06-08 2019-04-10 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 部位特異的な非天然アミノ酸残基を含む抗体、その調製方法、及びその使用方法
EP2863955B1 (en) 2012-06-26 2016-11-23 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
HK1211208A1 (zh) 2012-08-22 2016-05-20 Immunogen, Inc. 細胞毒性苯並二氮呯衍生物
DK2890402T3 (da) 2012-08-31 2019-07-15 Sutro Biopharma Inc Modificerede aminosyrer omfattende en azidogruppe
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
KR102229478B1 (ko) 2012-11-01 2021-03-18 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Pi3 키나아제 동형단백질 조절인자를 사용하는 암의 치료
HK1219422A1 (zh) 2013-02-28 2017-04-07 Immunogen, Inc. 包含细胞结合剂及细胞毒素剂的轭合物
EP2961435B1 (en) 2013-02-28 2019-05-01 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
JP6433974B2 (ja) 2013-03-14 2018-12-05 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ２およびａｌｋ２阻害剤およびその使用方法
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
US20160024051A1 (en) 2013-03-15 2016-01-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
TW201524952A (zh) 2013-03-15 2015-07-01 Araxes Pharma Llc Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之共價抑制劑
ES2834638T3 (es) 2013-05-30 2021-06-18 Infinity Pharmaceuticals Inc Tratamiento de cánceres usando moduladores de isoforma de PI3 cinasa
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2015006555A2 (en) 2013-07-10 2015-01-15 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
SMT201800205T1 (it) 2013-10-03 2018-05-02 Kura Oncology Inc Inibitori di erk e metodi d'uso
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PE20160685A1 (es) 2013-10-04 2016-07-23 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
JP6559123B2 (ja) 2013-10-10 2019-08-14 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓｇ１２ｃの阻害剤
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
DK3137460T3 (da) 2014-04-30 2019-12-16 Pfizer Cycloalkyl-bundne diheterocyklusderivater
MY186839A (en) 2014-06-19 2021-08-25 Takeda Pharmaceuticals Co Heteroaryl compounds for kinase inhibition
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
WO2016019280A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies against epha4 and their use
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
JP2017528498A (ja) 2014-09-25 2017-09-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質のインヒビター
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
ES2746839T3 (es) 2014-12-18 2020-03-09 Pfizer Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL
MX382355B (es) 2015-04-10 2025-03-13 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina sustituidos y métodos de uso de los mismos.
EP3283462B1 (en) 2015-04-15 2020-12-02 Araxes Pharma LLC Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
EP3611506B1 (en) 2015-04-20 2021-11-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
US10011629B2 (en) 2015-05-01 2018-07-03 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
PL3298021T3 (pl) 2015-05-18 2019-11-29 Tolero Pharmaceuticals Inc Proleki alvocidibu o zwiększonej biodostępności
HK1246593A1 (zh) 2015-06-04 2018-09-14 Kura Oncology, Inc. 用於抑制menin蛋白与mll蛋白的相互作用的方法及组合物
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
WO2017024073A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
US10160761B2 (en) 2015-09-14 2018-12-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
EP3356349A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10689356B2 (en) 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058792A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
EP3377481A1 (en) 2015-11-16 2018-09-26 Araxes Pharma LLC 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
MX2018006781A (es) 2015-12-03 2018-11-09 Agios Pharmaceuticals Inc Inhibidores de mat2a para el tratamiento del cancer que no expresen mtap.
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
MX2018009085A (es) 2016-01-27 2019-05-09 Sutro Biopharma Inc Conjugados de anticuerpos anti-cd74, composiciones que comprenden conjugados de anticuerpos anti-cd74 y metodos de uso de congujados de anticuerpos anti-cd74.
MX387806B (es) 2016-03-16 2025-03-19 Kura Oncology Inc Inhibidores biciclicos con puente sustituidos de menina-mll y metodos de uso
EP3429591B1 (en) 2016-03-16 2023-03-15 Kura Oncology, Inc. Substituted thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives as inhibitors of menin-mll and methods of use
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
US11883381B2 (en) 2016-05-12 2024-01-30 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L inhibitors and methods of treatment therewith
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
WO2018045379A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
EP3519402A1 (en) 2016-09-29 2019-08-07 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
KR20190099260A (ko) 2016-12-19 2019-08-26 톨레로 파마수티컬스, 인크. 프로파일링 펩티드 및 감도 프로파일링을 위한 방법
CA3048217A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3573966A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
CN110382482A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的杂-杂二环化合物及其使用方法
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
KR102607101B1 (ko) 2017-01-26 2023-11-29 제트엘아이피 홀딩 리미티드 Cd47 항원 결합 유닛 및 그것의 사용
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
EP3601249A4 (en) 2017-03-24 2020-12-16 Kura Oncology, Inc. METHODS OF TREATMENT OF MALIGNANT HEMOPATHIES AND EWING'S SARCOMA
ES2905676T3 (es) 2017-05-22 2022-04-11 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos para su uso
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
CN110831933A (zh) 2017-05-25 2020-02-21 亚瑞克西斯制药公司 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂
CN110869358A (zh) 2017-05-25 2020-03-06 亚瑞克西斯制药公司 Kras的共价抑制剂
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
CN111051306B (zh) 2017-09-08 2023-01-03 美国安进公司 Kras g12c的抑制剂及其使用方法
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
CN111655726B (zh) 2017-09-18 2024-06-21 苏特罗生物制药公司 抗叶酸受体α抗体偶联物和其用途
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
WO2019094772A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l degraders and methods of treatment therewith
JP7414282B2 (ja) 2017-12-07 2024-01-16 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｎｓｄファミリー阻害物質及びそれによる治療の方法
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
ES2995514T3 (en) 2018-05-04 2025-02-10 Amgen Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MX2020010836A (es) 2018-05-04 2021-01-08 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso.
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
AU2019278998B2 (en) 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP4155293B1 (en) 2018-06-07 2025-07-30 The Regents of The University of Michigan Prc1 inhibitors and methods of treatment therewith
MX2020012204A (es) 2018-06-11 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c para tratar el cáncer.
CA3100390A1 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
WO2020023910A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
BR112021001709A2 (pt) 2018-08-01 2021-05-04 Araxes Pharma Llc compostos espiro heterocíclicos e métodos de uso dos mesmos para o tratamento de câncer
US20220047716A1 (en) 2018-09-17 2022-02-17 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
WO2020086739A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Araxes Pharma Llc 2-(2-acryloyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(1h-indazol-4-yl)-benzonitrile derivatives and related compounds as inhibitors of g12c mutant kras protein for inhibiting tumor metastasis
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CA3117222A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
KR20210097715A (ko) 2018-11-29 2021-08-09 아락세스 파마 엘엘씨 암 치료용 화합물 및 이의 사용 방법
JP2022511029A (ja) 2018-12-04 2022-01-28 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド がんの処置のための薬剤としての使用のためのｃｄｋ９インヒビターおよびその多形
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3123227A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
PE20211475A1 (es) 2018-12-20 2021-08-05 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
MX2021007157A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
AU2020221247B2 (en) 2019-02-12 2024-12-12 Sumitomo Pharma America, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
EP3930845A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
JP2022522777A (ja) 2019-03-01 2022-04-20 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CN114144414B (zh) 2019-05-21 2025-11-07 美国安进公司 固态形式
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
CN114302880B (zh) 2019-08-02 2025-07-15 美国安进公司 Kif18a抑制剂
CA3147272A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US12540129B2 (en) 2019-08-02 2026-02-03 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
WO2021026101A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021055728A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
TW202126636A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商阿吉歐斯製藥公司 作為ｍｅｎｉｎ抑制劑之六氫吡啶化合物
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
CA3158793A1 (en) 2019-10-28 2021-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
JP2023515235A (ja) 2019-10-31 2023-04-12 大鵬薬品工業株式会社 ４－アミノブタ－２－エンアミド誘導体及びその塩
CN114786777A (zh) 2019-11-04 2022-07-22 锐新医药公司 Ras抑制剂
CN114867735A (zh) 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
PE20221277A1 (es) 2019-11-04 2022-09-05 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
PE20230249A1 (es) 2019-11-08 2023-02-07 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo biciclicos y usos de estos
CA3158188A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
TW202132271A (zh) 2019-11-14 2021-09-01 美商安進公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑化合物之改善的合成
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
CA3163703A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Steve Kelsey Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
US20230095053A1 (en) 2020-03-03 2023-03-30 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021207310A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2021204159A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
KR20230042600A (ko) 2020-06-18 2023-03-28 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제에 대한 획득된 저항성을 지연, 예방, 및 치료하는 방법
EP4178571A4 (en) 2020-07-10 2024-07-17 The Regents Of The University Of Michigan GAS41 INHIBITORS AND METHODS OF USE
JP7373664B2 (ja) 2020-07-15 2023-11-02 大鵬薬品工業株式会社 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ
US12605387B2 (en) 2020-07-24 2026-04-21 Secura Bio, Inc. Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators
CA3187757A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Ethan AHLER Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
AU2021345111B2 (en) 2020-09-15 2025-11-27 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as Ras inhibitors in the treatment of cancer
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
EP4267250A1 (en) 2020-12-22 2023-11-01 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
CA3213079A1 (en) 2021-04-13 2022-10-20 Kristin Lynne ANDREWS Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
US11931420B2 (en) 2021-04-30 2024-03-19 Celgene Corporation Combination therapies using an anti-BCMA antibody drug conjugate (ADC) in combination with a gamma secretase inhibitor (GSI)
CR20230558A (es) 2021-05-05 2024-01-24 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cáncer
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AR125782A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
WO2022250170A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
US12599611B2 (en) 2021-06-10 2026-04-14 Neurelis, Inc. Methods and compositions for treating seizure disorders in pediatric patients
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2023064058A1 (en) 2021-10-12 2023-04-20 Peloton Therapeutics Inc. Tricyclic sultams and sulfamides as antitumor agents
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
IL314883A (en) 2022-03-07 2024-10-01 Amgen Inc Process for preparing 4-methyl-2-propan-2-yl-pyridine-3-carbonitrile
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
AU2023285116A1 (en) 2022-06-10 2024-12-19 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
TW202408589A (zh) 2022-06-30 2024-03-01 美商舒卓生物製藥公司 抗ror1抗體及抗體結合物、包含抗ror1抗體或抗體結合物之組合物，及製造及使用抗ror1抗體及抗體結合物之方法
US20260001845A1 (en) 2022-07-08 2026-01-01 Nested Therapeutics. Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
EP4601644A1 (en) 2022-10-14 2025-08-20 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
EP4688790A1 (en) 2023-04-07 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024216016A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of a ras inhibitor
AU2024252105A1 (en) 2023-04-14 2025-10-16 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
AU2024262795A1 (en) 2023-04-24 2025-11-13 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivative as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitor
CN121712509A (zh) 2023-05-04 2026-03-20 锐新医药公司 用于ras相关疾病或病症的组合疗法
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025043187A1 (en) 2023-08-24 2025-02-27 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Fixed dose combinations of cedazuridine and azacitidine
IL327306A (en) 2023-10-12 2026-05-01 Revolution Medicines Inc Macrocyclic RAS inhibitors
WO2025081117A2 (en) 2023-10-13 2025-04-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-tissue factor antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates
WO2025085748A1 (en) 2023-10-20 2025-04-24 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of kras proteins
WO2025090905A1 (en) 2023-10-26 2025-05-01 Nested Therapeutics, Inc. Crystalline forms of 3-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)-4-pyridyl]methyl]-7-[(3-fluoro-2-pyridyl)oxy]-4-methyl-chromen-2-one
WO2025137507A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025250825A1 (en) 2024-05-30 2025-12-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-trop2 antibodies, compositions comprising anti-trop2 antibodies and methods of making and using anti-trop2 antibodies
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025259841A1 (en) 2024-06-13 2025-12-18 Nested Therapeutics, Inc. Crystalline forms of 3-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)-4-pyridyl]jmethyl]-7-[(3-fluoro-2-pyridyl)oxy]-4-methyl-chromen-2-one
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026035750A1 (en) 2024-08-05 2026-02-12 Pivot Therapeutics, Inc. Inhibitors of akt and uses thereof
WO2026043823A2 (en) 2024-08-19 2026-02-26 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of preparation and uses thereof
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer
WO2026080697A1 (en) 2024-10-09 2026-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Antibody conjugates with high payload to antibody ratios, compositions comprising the same, and methods of their use
WO2026090116A2 (en) 2024-10-21 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026090245A1 (en) 2024-10-22 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitors for treating cancer
US20260108528A1 (en) 2024-10-22 2026-04-23 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
CN119390639B (zh) * 2024-12-04 2025-09-23 河南农业大学 一种β-炔基四氢吡啶类化合物及其合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE50355B1 (en) * 1979-10-20 1986-04-02 Wyeth John & Brother Ltd Morpholine derivatives
DE3414802A1 (de) * 1984-04-19 1985-10-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Hexahydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
IL106142A (en) * 1992-06-29 1997-03-18 Merck & Co Inc Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5552419A (en) * 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
GB9307956D0 (en) * 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives
EP0856001B1 (en) * 1995-10-02 2002-08-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidine derivatives as 5ht2c receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
IL117868A0 (en) 1996-08-04
WO1996033172A1 (en) 1996-10-24
NZ286417A (en) 1998-06-26
CZ113096A3 (en) 1996-11-13
BR9602001A (pt) 1998-04-07
AU5080296A (en) 1996-10-31
JP3053222B2 (ja) 2000-06-19
IL117868A (en) 2001-06-14
CA2218503A1 (en) 1996-10-24
ATE198326T1 (de) 2001-01-15
ES2153031T4 (es) 2001-05-16
MX9708026A (es) 1997-11-29
AR020861A2 (es) 2002-05-29
PT821671E (pt) 2001-04-30
CN1140165A (zh) 1997-01-15
CN1304930A (zh) 2001-07-25
EP0821671B1 (en) 2000-12-27
EP0821671A1 (en) 1998-02-04
DK0821671T3 (da) 2001-04-23
CZ287551B6 (en) 2000-12-13
US5861510A (en) 1999-01-19
TW418197B (en) 2001-01-11
FI973974L (fi) 1997-10-16
RU2146671C1 (ru) 2000-03-20
AU694635B2 (en) 1998-07-23
FI973974A7 (fi) 1997-10-16
NO961585D0 (no) 1996-04-19
NO961585L (no) 1996-10-21
JPH10507466A (ja) 1998-07-21
KR100219976B1 (ko) 1999-09-01
DE69519751D1 (de) 2001-02-01
DE69519751T2 (de) 2001-04-19
TR199600322A2 (tr) 1996-11-21
ES2153031T3 (es) 2001-02-16
NO306253B1 (no) 1999-10-11
CA2218503C (en) 2001-07-24
GR3035347T3 (en) 2001-05-31
FI973974A0 (fi) 1997-10-16
CN1123566C (zh) 2003-10-08
SG43350A1 (en) 1997-10-17
ZA963130B (en) 1997-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5861510A (en) Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
KR100269046B1 (ko) 아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체
KR100317146B1 (ko) 아릴술포닐아미노 히드록삼산 유도체
JP3710489B2 (ja) アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体
US6077864A (en) Cyclic sulfone derivatives
JPH1095764A (ja) 環状スルホン誘導体
EP0895988B1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US20020006920A1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6380219B1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6509337B1 (en) Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
KR100194258B1 (ko) 아릴설포닐 하이드록삼산 유도체
US6107337A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
MXPA99007143A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
MXPA99001808A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CZ9902833A3 (cs) Deriváty arylsulfonylhydroxamových kyselin, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
MXPA01001587A (en) Tace inhibitors