PL174850B1 - Oksazolidynonowe związki zawierające podstawione ugrupowania piperazynowe - Google Patents
Oksazolidynonowe związki zawierające podstawione ugrupowania piperazynoweInfo
- Publication number
- PL174850B1 PL174850B1 PL93321588A PL32158893A PL174850B1 PL 174850 B1 PL174850 B1 PL 174850B1 PL 93321588 A PL93321588 A PL 93321588A PL 32158893 A PL32158893 A PL 32158893A PL 174850 B1 PL174850 B1 PL 174850B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- oxo
- methyl
- oxazolidinyl
- solution
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
1 . Oksazolidynonowe zwiazki zawierajace pod- stawione ugrupowania piperazynowe o wzorze sktru kturalnym 1, w którym to wzorze Y oznacza grupe 1,4-dioksopentylowa, (1 -okso-6-oksa-7-fenylo)heptylowa, karbobenzyloksy-2-amino-1 -okso-etylowa, formylowa, fenylometoksyetoksykarbonylowa, (4-morfolinylo)-1 -oksopropylowa, pierscien A zawiera 6 atomów i oznacza ugrupo- wanie piperazynowe, podstawniki Z i X oznaczaja atom wodoru, n jest 1, podstawniki U, V 1 W niezaleznie oznaczaja atom fluoru lub wodoru, R oznacza grupe metylowa, a q oznacza 0. WZÓR 1 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są pochodne oksazolidynonu zawierające podstawione ugrupowania piperazynowe. Związki te są nowe i użyteczne jako środki przeciwbakteryjne, które są skuteczne wobec wielu ludzkich i zwierzęcych patogenów, obejmujących wielolekooporne gronkowce i paciorkowce, jak również organizmy beztlenowe, takie jak rodzaju bakterioidów i Clostridium oraz organizmy kwasoodporne, takie jak Mycobacterium tuberculosis i Mycobacterium avium. Związki są szczególnie użyteczne, ponieważ są skuteczne wobec organizmów wymienionych jako ostatnie, które są odpowiedzialne za zakażenia występujące u pacjentów z AIDS.
174 850
W zgłoszeniu PCT/US89/03548 ujawnione są 5’mdolinylo-5e-amidometylooksazolidynony, 3-(podstawione skondensowanym pierścieniem)fenylo-5e-amidometylooksazohdynony i 3-(podstawione azotem)fenylo-5e-amidometylooksazolidynony, które są użyteczne jako środki przeciwbakteryjne.
Inne publikacje, w którym ujawnione są różne oksazolidynony obejmują patenty USA nr 4 801 600,4921 869; W. A. Gregoryiin., J.Med. Chem..32.1673-81 (1989); W. A. Gregoryiin.,
J. Med. Chem., 33,2569-78 (1990); C. Wang i in., Tetrahedron, 45,13.3-26 (1989) i Bnttelli i in., J. Med. Chem., 35, 1156(1992).
Z publikacji patentu europejskiego nr 352,781 znane sąfenylooksazolidynony podstawione fenylem i pirydylem.
Z publikacji patentu europejskiego nr 316,594 znane są3-podstawione styryloksazolidynony.
Z publikacji patentu europejskiego nr 312,000 znane sąfenylooksazolidynony podstawione fenylometylem i pirydynylometylem.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze strukturalnym 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym to wzorze:
Y oznacza grup ę
- 1,4-dioksopentylową
- (1 -okso-6-oksa-7-fenylo)heptylową
- karbobenzyloksy-2-amino- 1 -okso-etylową
- formylową
- fenylometoksyetoksykarbonylową
- (4-morfolinylo)-1 -oksopropylowa.
Pierścień A zawiera 6 atomów i oznacza ugrupowanie piperazynowe, podstawniki Z i X oznaczają atom wodoru, n jest 1, podstawniki U, V i W niezależnie oznaczają atom fluoru lub wodoru,
R oznacza grupę metylową i q oznacza 0.
Korzystnie związki o wzorze 1 są optycznie czystymi enancjomerami o konfiguracji S przy C5 pierścienia oksazolidynonowego.
Oksazolidynonowe związki zawierające podstawione ugrupowania piperazynowe korzystnie wybrane z grupy obejmującej(±)-N-[[3-[4-[4-(1,4-dioksopentylo)-1-piperazynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid o wzorze 2;
N-[[3-[4-[4-(1,4-dioksopentylo)-1-piperauyrylo]-3,5-difluorofenylo]-2-okso-5-oksauolidynylo]metylo]acetamid o wzorze 3;
(±)-N-[[3-[4-[4-(1-okso-6-oksa-7-fenylo)heptylo)-1-piperazynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid o wzorze 4;
(±)-N-[[3-[4-[4-(N-karbobenzyloksy)-2-amino-1-okso-etylo-1-piperazynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]aretamid o wzorze 5;
(±)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-formylo-1-piperazynylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo] acetamid o wzorze 6;
kwas(±)-4-[4-[5-[(aretyloamino)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo-2-fluorofenylo]-1-piperazynokarboksylowy,
2-(fenylometoksy)etylo ester o wzorze 7;
kwas (S)-4-[4-[5-[(acetyloamino)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo-2,6-difluorofenylo]1 -piperiizynokairbok sylo wy,
2-(fenylometoksy)etylo ester o wzorze 8;
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-[3-(4-morfohnylo)-1-oksopropylo]-1-piperazynylo]ferylo^-okso^-oksazolidynylo^etylo^cetomid o wzorze 9.
Związki wg wynalazku znajdują zastosowanie do leczenia zakażeń drobnoustrojami u zwierząt ciepłokrwistych przez podawanie im w razie potrzeby skutecznej ilości związku o wzo4
174 850 rze I opisanym powyżej. Korzystnie związek podaje się w ilości od około 0,1 do około 100 mg/kg wagi ciała/dzień, bardziej korzystnie od około 3,0 do około 50 mg/kg wagi ciała/dzień.
Wynalazek niniejszy ujawnia oksazolidynonowe związki zawierające podstawione ugrupowania piperazynowe o wzorze strukturalnym 1 określonym powyżej, które są użyteczne jako środki przeciw drobnoustrojom, skuteczne wobec kilku patogenów ludzkich i zwierzęcych, w tym wielolekoopornych gronkowców i paciorkowców, jak również organizmów beztlenowych, takichjak rodzaju bakteroidów i clostridium oraz bakterii kwasoodpornych, takich jak Mycobacterium tuberculosis i Mycobacterium avium.
Farmaceutyczne dopuszczalne sole oznaczają sole nadające się do podawania związków według wzoru 1 i obejmują chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, fosforan, octan, propionian, mleczan, mesylan, maleinian, jabłczan, bursztynian, winian, kwas cytrynowy, 2-hydroksyetylosulfonian, fumaran itp. Sole te mogą być w postaci uwodnionej.
Pierścień B oznacza pierścień fenylowy, który może być podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru. Zatem, grupy U, V i W w pierścieniu B mogą niezależnie oznaczać albo atom wodoru albo atomy fluoru w różnych pozycjach podstawienia.
Grupę Y przy atomie azotu w pierścieniu A można wprowadzić standardowymi metodami syntezy (opisanymi dalej) wychodząc z handlowo dostępnych reagentów.
Najkorzystniejsze związki z serii byłyby wytwarzane jako optycznie czyste enancjomery o konfiguracji S przy C5 pierścienia oksazolidynonowego.
Optycznie czysty materiał można byłoby otrzymać albo jedną z kilku asymetrycznych syntez albo alternatywnie przez rozszczepianie z mieszaniny racemicznej przez selektywnąkrystalizację soli, z np. przejściowej aminy 12 (jak opisano w przykładzie I i przedstawiono na schemacie 1) z odpowiednim optycznie czynnym kwasem, takim jak winian dibenzoilu Iub kwas 10-kamforosulfonowy, po której prowadzi się obróbkę zasadą w celu otrzymania optycznie czystej aminy.
Inna droga wytwarzania optycznie czystego materiału różniłaby się od opisanych na schematach. Działanie handlowo dostępnym maślanem (R)-glicydylowym na handlowo dostępny izocyjanian 3-fluorofenylu w warunkach Herweha i Kauffrnanna (Tctrahedron Letters, 1971, 809) prowadziłoby do odpowiedniego oksazolidynonu w optycznie czystej postaci z wymaganą konfiguracją S w pozycji 5 pierścienia oksazolidynonowego. Usunięcie grupy maślanowej przez działanie węglanem potasu w metanolu Iub metanolanem sodu w metanolu dałoby odpowiedni alkohol, z którego można byłoby wytworzyć pochodną standardowymi metodami, takąjak mesylan, następnie zastąpić azydkiem sodu i otrzymać azydometylooksazohdynon. Redukcja azydku przez uwodornienie, po której następuje acylowanie wytworzonej aminy przez działanie bezwodnikiem octowym i pirydyną dałaby kluczowy optycznie czynny acetyloaminometylooksazolidynon. Mając acetyloaminooksazolidynon należy wprowadzić resztę piperazynową Nitrowanie pochodnej fluorooksazolidynonowej prowadziłoby głównie do grupy nitrowej w pozycji para w stosunku do atomu azotu pierścienia oksazolidynonowego i orto w stosunku do atomu fluoru w pierścieniu. Redukcja grupy nitrowej przez uwodornienie daje odpowiednią pochodną anilinową, która po potraktowaniu chlorowodorkiem bis(2-chloroetylo)aminy w obecności węglanu potasu we wrzącym eterze dimetylowym glikolu dimetylenowego prowadzi do optycznie czynnej pochodnej piperazynowej -N-((3-(4-(3-fuoro-4)-1-piperazynylo)fenylo-2-okso-5-oksazolidynylo)metylo)-acetamidu (22), która może być wykorzystana do wytwarzania kilku przykładowych związków w tym ujawnieniu.
Związki te nadają się do leczenia zakażeń drobnoustrojami u ludzi i innych zwierząt ciepłokrwistych, przy podawaniu zarówno pozajelitowym, jak i doustnym. Spośród związków o wzorze 1 najaktywniejsze, a zatem korzystne są:
kwas 4-(4-(5-(( acetyloamino(mctyl o)-2-okso-3-ok sa;zolidy ny lo)-2-fuo rofeny lo)-1 -piperazynokarboksylowy w postaci estru metylowego (23) i 4-[4-[5(acetyloammo)-metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluorofenylo]-1-piperazynoacetonitryl. Są to przykłady związków o wzorze 1, w których pierścień A stanowi ugrupowanie piperazyny.
174 850
Środki farmaceutyczne można wytwarzać przez łączenie związków o wzorze 1 według wynalazku ze stałym lub ciekłym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i, ewentualnie, z farmaceutycznie dopuszczalnymi adiuwantami, stosując zwyczajowe i typowe techniki. Środki w postaci stałej obejmują proszki, tabletki, granulki nadające się do dyspergowania, kapsułki, opłatki i czopki. Stałym nośnikiem może być co najmniej jedna substancja, która może działać jako rozpuszczalnik, środek zapachowo-smakowy, solubilizer, substancja smarująca, środek zawieszający, wiążący, rozsadzający i kapsułkujący. Obojętne stałe nośniki obejmują węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktozę, pektynę, dekstrynę, skrobię, żelatynę, materiały celulozowe, niskotopliwe woski, masło kakaowe itp. Ciekłe środki obejmujjąroztwory, zawiesiny i emulsje. Na przykład mogą to być roztwory związków rozpuszczalnych w wodzie i w układach woda-glikol propylenowy i woda-glikol polietylenowy, ewentualnie zawierające odpowiednie konwencjonalne środki barwiące, zapachowe, stabilizatory i środki zagęszczające.
Korzystnie, środek farmaceutyczny wytwarza się jako jednostkowe postacie użytkowe zawierające skuteczną lub odpowiednią ilość substancji czynnej, tzn. związku o wzorze 1, stosując typowe metody.
Ilość substancji czynnej, którąjest związek o wzorze 1, w środku farmaceutycznym i w dawce jednostkowej jego postaci użytkowej może być zmieniana i dostosowywana w szerokim zakresie, w zależności od konkretnego zastosowania, aktywności danego związku i żądanego stężenia. Na ogół, ilość substancji czynnej będzie w zakresie 0,5% - 90% wagowych środka.
W zastosowaniu terapeutycznym do leczenia lub zwalczania zakażeń bakteryjnych u zwierząt ciepłokrwistych, związki lub środki farmaceutyczne podaje się doustnie i/lub pozajelitowo w takiej dawce, aby otrzymać i utrzymać stężenie, tj. ilość lub poziom substancji czynnej we krwi leczonego zwierzęcia, która będzie skuteczna przeciwbakteryjnie. Zwykle, taka skuteczna przeciwbakteryjnie ilość substancji czynnej w dawce j est w zakresie około 0,1 do około 100, bardziej korzystnie około 3,0 do około 50 mg/kg wagi ciała/dzień. Należy rozumieć, że dawki mogą zmieniać się w zależności od wymagań pacjenta, stopnia zaawansowania zakażenia bakteryjnego, które ma być leczone i konkretnego stosowania związku. Należy rozumieć także, że początkową dawkę można zwiększyć powyżej górnego poziomu, aby szybko osiągnąć żądany poziom we krwi lub też początkowa dawka może być mniejsza niż optymalna i w czasie leczenia można ją stopniowo zwiększać, w zależności od konkretnej sytuacji. W razie potrzeby, dawkę dzienną można także podzielić na wiele dawek i podawać np. dwa do czterech razy' dziennie.
Związki o wzorze 1 podaje się pozajelitowo, tj. przez iniekcję, np. przez iniekcję dożylną lub innymi drogami pozajelitowymi. Środki farmaceutyczne do podawania pozajelitowego zwykle zawierają farmaceutycznie dopuszczalną ilość związku o wzorze 1 w postaci rozpuszczalnej soli (sól addycyjna z kwasem lub z zasadą) rozpuszczonej w farmaceutycznie dopuszczalnym ciekłym nośniku, takim jak np. woda do iniekcji i bufor, który pozwala na uzyskanie buforowanego izotonicznego roztworu, np. o pH około 3,5-6. Odpowiednie środki buforujące obejmują np. ortoforforan trójsodowy, wodorowęglan sodu, cytrynian sodu, N-metyloglukaminę, L(+)-lizynę i L(+)-argininę. Związek o wzorze 1 zwykle rozpuszcza się w nośniku i w ilości wystarczającej do uzyskania farmaceutycznie dopuszczalnego stężenia odpowiedniego do iniekcji w zakresie około 1 mg/ml do około 400 mg/ml roztworu. Otrzymany ciekły środek farmaceutyczny podaje się tak, aby otrzymać wyżej określoną przeciwbakteryjnie skuteczną ilość w dawce. Związki o wzorze l korzystnie podaje się doustnie w postaci stałych i ciekłych form użytkowych.
Aktywność przeciw drobnoustrojom badano in vivo, stosując procedurę Testu Mysiego. Grupom myszy (6 myszy o wadze 18 - 20 g każda) wstrzyknięto dootrzewnowo bakterie, które rozmrożono tuż przed użyciem i zawieszono w infuzji mózgowo-sercowej z 4% drożdży browarnianych (Staphylococcus aureus) lub infuzji mózgowo-sercowej (rodzaje Streptoococcus). Po 1 godzinie i 5 godzinach po iniekcji rozpoczęto leczenie antybiotykiem stosując sześć poziomów dawek dla leku i podając przez doustną intubację lub drogą podskórną. Obserwowano dzienne przeżycie przez sześć dni. Obliczono wartości ED50 w oparciu o wartości śmiertelności, stosując analizę probitową. Badane związki porównywano z dobrze znanymi antybiotykami kontrolnymi.
Dane są przedstawione w tabeli 1.
174 850
Tabela 1
Aktywność in vivo związków z przykładów
| Organizm | nr UC | ED50, PO(mg/kg) | Kontrolna, ED50,SC (mg/kg) |
| S. aureus | 9213 | Przykład I 3,8 | Wankomycyna 1,8 |
| S. aureus | 9213 | Przykład II 9,4 | Wankomycyna 1,9 |
| S. aureus | 9271 | Przykład I 4,0 | Wankomycyna 5,9 |
| S. aureus | 6685 | Przykład I 4,0 | Cyprofloksacyna 6, 6 |
| S. pyogenes | 152 | Przykład I 2,3 | Klindamycyna 2,6 |
W tabeli 1 przedstawione są następujące związki z przykładów;
Przykład I.
Kwas 4-[4-[5-[(acetyloammo)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fIuorofenylo]-1-piperazynokarboksylowy, ester metylowy (23);
Przykład II.
(+)-[-N-[[3-[4-[4-(1,4-dioksopentylo)-1-piperazynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;
174 850
Tabela 1a
Aktywności in vitro Minimalne stężenia hamujące (MIC's) wyrażone w pgmL dla dalszych przykładów
| wzór strukturalny związku | SAUR9213 MIC | SEPI12084 MIC | EFAE9217 MIC | SPNE9912 MIC | nr przykładu |
| fi \ ° o F *—CH, H | 4 | 1 | 4 | 1 | 3 |
| ch©n/© NH O fi 0 \_/ F CH3 CHj h ó | 16 | 4 | 8 | 2 | 5 |
| A ° | 8 | 1 | 4 | 1 | 7 |
174 850 cd. Tabeli 1a
| wzór strukturalny związku | SAUR9213 MIC | SEPI12084 MIC | EFAE9217 MIC | SPNE9912 MIC | nr przykładu |
| λΧλ § | 16 | 4 | 8 | 2 | 10 |
| ΐΧ,-^,Ιγ; , Ά* · i \-''CH, | 8 | 4 | 8 | 2 | 11 |
| O /=\ A k -N N—ά Λ-N 0 \_/ W \_z ii — '—S 0 F 1 II 0 S-łxomer | 64 | 8 | 16 | 2 | 12 |
SAUR9213 = Staphylococcus aureus UC9213; SEPI12084 = Staphylococcus epidermidis UC12084;
EFAE9217 = Enterococcus Jaecalis UC9217; SPNE9912 = Streptococcus pneumoniae UC991 (wszystkie bakterie sąaerobowymi bakteriami Gram-dodatnimi)
Ogólna metoda syntezy estru metylowego kwasu 4-(4-(5-((acetyloamino)metylo)-2-okso-3-oksazolidynylo)-2-fłuorofenylo)-1-piperazynokarboksylowego (23) i estru etylowego kwasu 4-(4-(5-((acetyloamino)metylo)-2-okso-3-oksazolidynylo)-2-fluorofenylo)-1-piperazynokarboksylowego (24) jest opisana w przykładzie I i przedstawiona jest strukturalnie na schemacie 1. (Stosowane związki są zidentyfikowane nazwą chemiczną, po której następuje numerowe oznaczenie ze schematów dla uproszczenia). Handlowo dostępny difluoronitrobenzen (2) traktowano nadmiarem piperazyny i otrzymano produkt zastąpienia (3). Po zabezpieczeniu produktu
174 850 grupą tert-butoksy-karbonylową (BOC) otrzymano pochodną (4) i przeprowadzono redukcję grupy nitrowej, stosując układ reagentów mrówczan amonu-Pd/C i otrzymując pochodną aniliny 5. Pochodną zabezpieczono grupą benzyloksykarbonylową (CBZ) i otrzymano pochodną 6, którą allilowano, jak przedstawiono, do produktu 7. Osmylowanie produktu 7 metodą Kelly i VanRheenen’a Tetrahedron Letters, 1973 (1976) dało diol 8, który cyklizowany po obróbce węglanem potasu we wrzącym acetonitrylu daje oksazolidynon 9. Mesylowanie 9 w klasycznych warunkach prowadzi do mesylanu 10, który ulega reakcji zastąpienia azydkiem sodu z powstaniem azydku 11. Redukcja azydku 11 przez uwodornienie Pd/C dała aminę 12, którą acylowano in situ bezwodnikiem octowym i pirydyną, otrzymując przejściowy oksazolidynon zabezpieczonym, BOC, kwas 4-(4-(5-((acetyloamino)metylo)-2-okso-3-oksazolidynylo)-2-fluorofenylo)-1-piperazynokarboksylowy w postaci estru 1,1-dimetyloetylowego (21).
Usunięcie grupy ochronnej za pomocą kwasu trifluorooctowego dało kluczowy półprodukt do wytwarzania analogu, N-((3-(4-(3-fluoro-4-(1-piperazynylo)fenylo)-2-okso-5-oksaozolidynylo)metylo)-acetamid (22). W wyniku działania na związek (22) chloromrówczanem metylu lub chloromrówczanem etylu, korzystnie w warunkach Schotten-Baumanna ((NaHCO3)aceton-woda) otrzymano ester metylowy kwasu 4-(4-(5-((acetyloamino)metylo)-2-okso-3-oksazolidynylo)-2-fluorofenylo)-1-piperazynokarboksylowego (23) i ester etylowy kwasu 4-(4-(5-((acetyloamino)metylo)-2-okso-3-oksazolidynylo)-2-fluorofenylo)-1-piperazynokarboksylowego (24), odpowiednio.
Aczkolwiek sposób wyjaśniony powyżej i opisany w przykładzie l może być stosowany do wytworzenia wszystkich związków, które są przedmiotem wynalazku, można stosować mniej wydajny sposób wytwarzania związków przejściowych, które prowadzą do innych związków według wynalazku.
Analogi:
ester metylowy kwasu 4-(4-(5-((acetyloammo)metylo)-2-okso-3-oksazolidynylo)-2-fluorofenylo)-1-piperazynokarboksylowego (23) i ester etylowy kwasu 4-(4-(5-((acetyloamino)metylo)-2-okso-3-oksazolidynylo)-2-fluorofenylo)-1-piperazynokarboksylowego (24) można wytwarzać zastępując piperazynę innymi cyklicznymi aminami oraz związek 2 innymi pochodnymi nitrobenzenu lub działając na N-((3-(4-(3-fluoro-4-(1-piperazynylo)fenylo)-2-okso-5-oksazołidynylo)metylo)acetamid (22) (lub jego analogi) innymi środkami acylującymi lub alkilującymi.
Przykład l. Ester metylowy kwasu 4-(4-(5-((acetyloamino)metylo)-2-okso-3-oksazolidynylo)-2-fluorofenylo)-1 -piperazynokarboksylowego (23) (a) Wytwarzanie 1-(2-fluoro-4-nitrofenylo)piperazyny (3)
Roztwór 12,0 g (75,42 mmoli) 3,4-difluoronitrobenzenu (2) w 150 ml acetonitrylu zadano 16,24 g (188,6 mmoli) piperazyny, następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 3 godziny. Roztwór oziębiono do temperatury otoczenia i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono 200 ml wody i ekstrahowano octanem etylu (3 x 250 ml).
Połączone warstwy organiczne ekstrahowano wodą (200 ml) i nasyconym roztworem NaCl (200 ml), po czym suszono (Na2SO4).
Roztwór zatężono pod próżnią do pomarańczowego oleju, który poddano chromatografii na 450 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh i eluowano początkowo dichlorometanem aż do momentu, gdy nie wyeluowano polarnych frakcji, następnie prowadzono elucję 2% (obj./obj-) układem metanol-chloroform, a potem 10% (obj ./obj.) metanol-chloroform. W wyniku tej procedury otrzymano 13,83 g (81%) żądanej pochodnej piperazynowej (3) o temperaturze topnienia = 68,5 - 71°C.
(b) Wytwarzanie 1-(tert-butoksykarbonylo)-4-(2-fluoro-4-mtrofenylo)piperazyny (4)
Do roztworu 12,0 g (53,29 mmoli) pochodnej nitrowej (3) w 110 ml tetrahydrofuranu wkroplono roztwór 14,53 g (66,61 mmoli) dikarbonianu di-tert-butylu w 110 ml tetrahydrofuranu.
Po dodaniu roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Roztwór zatężono pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii na 450 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh eluując 20% (obj./obj.) octanem etylu w heksanie, 30% (obj./obj.) octanem etylu
174 850 w heksanie i w końcu 50% (obj ./obj.) octanem etylu w heksanie. W wyniku takiego postępowania otrzymano 16,6 g (96%) pochodnej zabezpieczonej BOC (4) w postaci żółtego ciała stałego o temperaturze topnienia = 151 - 153,5°C.
(c) Wytwarzanie 1-(tert-butoksykarbonylo)-4-(2-fluoro-4-aminofenylo)piperazyny (5)
Roztwór 1,73 g (5,32 mmole) nitrozwiązku (4) w 30 ml metanolu, 20 ml tetrahydrofuranu i ml octanu etylu zadano 1,68 g (26,59 mmoli) mrówczanu amonu i 200 ml 10% palladu na węglu. Bezpośrednio po tym rozpoczęło się wydzielanie gazu, które ustało po około 30 minutach. Mieszaninę mieszano przez noc, po czym przesączono przez celit, placek filtracyjny przemyto metanolem. Przesącz zatężono pod próżnią, rozpuszczono w 50 ml octanu etylu i ekstrahowano wodą (2 x 30 ml) i nasyconym kwasem NaCl (30 ml). Po wysuszeniu (Na2SO4) i zatężeniu pod próżnią otrzymano 1,6 g (około 100%) aminy (5) w postaci brązowego ciała stałego, wystarczająco czystego, aby je zastosować w następnym etapie.
(d) Wytwarzanie 1 -(tert-butoksykarbonylo)-4-(2-fluoro-4-benzyloksykarbonyloamino)piperazyny (6)
Do roztworu 1,57 g (5,32 mmoli) aminy (5) i 806 mg (0,84 ml, 6,65 mmoli) dimetyloaniliny w 25 ml tetrahydrofuranu w -20°C wkroplono 1,0 g (0,84 ml, 5,85 mmoli) chloromrówczanu benzylu. Roztwór mieszano w -20°C przez 30 minut, następnie ogrzano do temperatury otoczenia. Mieszaninę rozcieńczono 125 ml octanu etylu i ekstrahowano wodą(2 x 50 ml) i nasyconym roztworem NaCl (50 ml). Po wysuszeniu (Na2SO4) i zatężeniu pod próżnią otrzymano niejednorodny materiał, który zaadsorbowano na żelu krzemionkowym i chromatografowano na 115 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh, eluowano 18% (obj./obj.) octanem etylu w heksanie, następnie 25% (obj./obj.) octanem etylu w heksanie i w końcu 30% (obj./obj.) octanem etylu w heksanie. W wyniku tej procedury otrzymano 1,15 g (50%) pochodnej CBZ (6) w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 150 - 153°C.
(e) Wytwarzanie 1 -(tert-butoksykarbonylo)-4-(2-fluoro-4-benzyloksykarbonyloalhloamino)piperazyny (7)
Do roztworu 1,15 g (2,68 mmoli) pochodnej CBZ 6 w 10,2 ml dimetyloformamidu dodano porcjami 77 mg wodorku sodu (129 mg 60% w oleju, 3,21 mmoli), po czym mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 minut. Do roztworu dodano 356 mg (0,26 ml, 2,95 mmoli) bromku allilu, następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Do roztworu ostrożnie dodano 75 ml wody i ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne ekstrahowano nasyconym roztworem chlorku sodu (100 ml) i suszono (Na2SO4). Niejednorodny materiał otrzymany po zatężeniu pod próżnią rozpuszczono w dichlorometanie i suszono (Na2SO4).
Po zatężeniu pod próżnią otrzymano bursztynowy olej, który poddano chromatografii na 60 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh i eluowano 25% (obj./obj.) octanem etylu w heksanie. Otrzymano 1,12 g (90%) pochodnej allilowej (7) w postaci oleju.
(f) Wytwarzanie 1 -(tert-butoksykarbonylo)-4-[2-fluoro-4-benzyloksykarbonylo(2,3-dihydroksyprop-1 -ylo)amino-fenylo]-piperazyny (8)
Do roztworu 2,18 g (4,64 mmoli) związku allilowego (7) i 3,26 g (27,86 mmoli) N-tlenku N-metylomorfoliny w 21 ml acetonu i 6,4 ml wody dodano 5 ml 2,5% (wag./obj.) roztworu czterotlenku osmu w alkoholu ter-butylowym.
Wytworzony roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny, po czym oziębiono do 0°C i dodano 25 ml nasyconego roztworu NaHSO3 i mieszano w 0°C przez 15 minut, następnie ogrzewano do temperatury otoczenia przez 2 godziny. Mieszaninę rozcieńczono 50 ml wody i 50 ml nasyconego roztworu NaCl i ekstrahowano octanem etylu (5 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią i otrzymano brązowy olej.
Otrzymany materiał poddano chromatografii na 150 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh, eluowano 10% (obj./obj.) metanolem w chloroformie. Otrzymano 2,0 g (86%) diolu (8) w postaci białawej higroskopijnej sztywnej piany.
174 850 (g) Wytwarzanie 3-[3-fluoro-4-(4-tert-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)fenylo]-5-hydroksymetylo-2-oksazolidynonu (9)
Roztwór 2,0 g (4,01 mmole) diolu (8) w 20 ml acetonitrylu zadano 1,1 g (8,02 mmoli) węglanu potasu, po czym ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Roztwór oziębiono i zatężono pod próżnią.
Pozostałość rozpuszczono w 100 ml octanu i ekstrahowano wytworzony roztwór wodą(2 x 50 ml) i nasyconym roztworem NaCl (50 ml). Po wysuszeniu (Na2SO4) i zatężeniu pod próżnią otrzymano olej, który poddano chromatografii na 80 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh i eluowano 20% (obj./obj.) acetonem w dichlorometanie. Otrzymano 1,6 g (100%) oksazolidynonu (9) w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia = 144 - 146,5°C.
(h) Wytwarzanie 3 -[3 -fluoro-4-(4-tert-bLitoksykarbonylopiperaxyn-1 -ylo)fenylo]-5-metanosulfonyloksymetylo-2-oksazolidynonu (10)
Do roztworu 375 mg (0,95 mmola) oksazolidynonu (9) i 144 mg (0,20 ml, 1,42 mmola) trietyloaminy w 3,8 ml dichlorometanu w 0°C wkroplono 130 mg (0,09 ml, 1,14 mmola) chlorku metanosulfonylu i mieszano w 0°C przez 1 godzinę.
Roztwór rozcieńczono 30 ml dichlorometanu i ekstrahowano wodą (2 x 25 ml) i nasyconym NaHCOj (25 ml). Po wysuszeniu i zatężeniu pod próżnią otrzymano 440 mg (98%) mesylanu (10) w postaci białego ciała stałego, które było wystarczająco czyste, by można było zastosować je w następnym etapie.
(i) Wytwarzanie 3-[3-fluoro-4-(4-tert-butoksykarbonylopiperazyn-1 -ylo)fenylo]-5-azydometylo-2-oksazolidynonu (11)
Roztwór 440 mg (0,93 mmola) mesylanu (10) w 22 ml acetonu zadano roztworem 604 mg (9,29 mmoli) azydku sodu w 6,4 ml wody. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Mieszaninę oziębiono i dodano roztworu 600 mg azydku sodu w 6 ml wody, następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez dodatkowe 18 godzin.
Mieszaninę oziębiono i dodano roztworu 1,2 g azydku sodu w 12 ml wody, następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 24 godziny. Mieszaninę oziębiono i rozcieńczono 60 ml wody i ekstrahowano octanem etylu (3 x 75 ml). Połączone warstwy organiczne ekstrahowano 100 ml nasyconego roztworu NaCl, po czym wysuszono (Na2SO4). Po zatężeniu pod próżnią otrzymano 358 mg (92%) azydku (11) w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 130,5°C -132,5°C, które było dostatecznie czyste dla zastosowania w następnym etapie.
(j) Wytwarzanie 3-(3-fuoro-4-(4-tert-butoksykarbonylopiperazyn-1 -ylo)fenylo)-5-aminometylo-2-oksazolidynonu (12) i 3-[3-fluoro-4-(4-tert-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)-fenylo]-5 -acetyloaminometylo-2-oksazolidynonu (21)
Roztwór 1,42 g (3,38 mmoli) azydku (11) w 200 ml octanu etylu zadano 400 mg 10% palladu na węglu, po czym przez 48 godzin prowadzono uwodornienie pod ciśnieniem atmosferycznym.
Wytworzony roztwór związku (12) w octanie etylu potraktowano 1,34 g (1,37 ml,
16,9 mmoli) pirydyny i 870 mg (0,80 ml, 8,5 mmoli) bezwodnika octowego, po czym mieszano w temperaturze otoczenia przez 48 godzin. Roztwór zadano 1,37 ml pirydyny i 0,8 ml bezwodnika octowego i mieszano w temperaturze otoczenia przez następne 48 godzin.
Roztwór przesączono przez celit, placek filtracyjny przemyto octanem etylu. Przesącz przemyto wodą(4 x 50 ml), 1,0 M roztworem CuSO4 (50 ml) i ponownie wodą(50 ml). Po wysuszeniu (NaSO4) i zatężeniu pod próżnią otrzymano pianę, którą rozcieńczono dichlorometanem i mieszano przez 1 godzinę z nasyconym roztworem NaHCO2. Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem, a połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią i otrzymano bursztynowy olej, który poddano chromatografii na 74 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh, eluując 2% (obj./obj.) metanolem w dichlorometanie, a następnie 5% (obj./obj.) metanolem w dichlorometanie.
Otrzymano 1,19 g (81%) 3-(3-fluoro-4-tert-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)fenylo5-acetyloaminometylo-2-oksazolidynonu (21) w postaci sztywnej piany w kolorze kości o temperaturze topnienia 162 - 164°C.
174 850 (k) Wytwarzanie N-((3-(4-(3-fluoro-4-(1-piperazynylo))fenylo)-2-okso-5-oksazolidynylo)metylo)-acetamidu (22)
Roztwór 1,19 g (2,73 mmoli) pochodnej BOC 3-(3-fluoro-4-tert-butoksykarbonylopiperazyn-1 -ylo)fenylo)-5-acetylo-amino-metylo-2-oksazolidynonu (21) w 40 ml dichlorometanu w 0°C zadano 15 ml kwasu trifluorooctowego. Roztwór mieszano w 0°C przez 30 minut, po czym ogrzano do temperatury otoczenia i w tym momencie reakcja była zakończona. Roztwór zatężono pod próżnią, a pozostałość rozcieńczono octanem etylu i nasyconym roztworem NaHCO3. Wodną warstwę ekstrahowano octanem etylu i okazało się, że duża część produktu pozostała w warstwie wodnej. pH warstwy wodnej doprowadzono do 14 dodatkiem 50% roztworu NaOH. Po ekstrakcji octanem etylu i suszeniu (N a2SOi;) i zatężeniu pod próżnią otrzymano 179 mg bursztynowego oleju. Materiał ten poddano chromatografii krążkowej na 2 mm płytce, eluowano 10% (obj./obj.) metanolem w chloroformie, następnie 15% (obj./obj.) metanolem w chloroformie. Otrzymano 125 mg (79%) N-((3-(4-(3-fluoro-4-(1-piperazynylo))fenylo)-2-okso-5-oksa-zolidynylo)metylo)-acetamidu (22) w postaci sztywnej piany o kolorze kości.
(l) Wytwarzanie estru metylowego kwasu 4-(4-(5-((acetyloamino)metylo)-2-okso-3-oksazolidynylo)-2-f uorofenylo)-1 -piperazynokarboksylowego (23)
Roztwór 120 mg (0,36 mmola) N-((3-(4-(3-fłuoro-4-(1-piperazynylo))fenylo)-2-okso-5-oksazolidynylo)metyło)-acetamidu i 60 mg (0,71 mmola) stałego NaHCO3 w 1,5 ml acetonu i 0,7 ml wody w 0°C zadano 37 mg (30 jjl, 0,39 mmola) chloromrówczanu metylu. Roztwór mieszano w 0°C w ciągu 1 godziny, następnie rozcieńczono 20 ml wody.
Mieszaninę ekstrahowano 30 ml octanu etylu i następnie warstwę organiczną ekstrahowano wodą(2 x 10 ml) i nasyconym NaHCO3 (10 ml). Roztwór wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią i otrzymano 95 mg surowego produktu. Produkt ten poddano chromatografu krążkowej stosując 2 mm płytkę i eluując 33% (obj./obj.) acetonem w dichlorometanie, następnie 50% (obj./obj.) acetonem w dichlorometanie. Otrzymano 81 mg (57%) estru metylowego kwasu 4-(4-(5-((acetyloamino)metylo)-2-okso-3-oksazolidynylo)-3-fluorofenylo)-1-piperazynokarboksylowego (23) w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 177 - 179°C.
Przykład ll. (+/-)-N-[[3-[4-[4-(1,4-dioksopentylo-1-piperazynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid (Y = MeCO(CH2)2CO-, monoF, mieszanina racemiczna)
Do związku z powyższego przykładu l (k) (0,104 g) dodano 0,041 g kwasu lewulinowego, 0,083 g 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidui 0,005 gN,N-dimetyloammopirydyny w 2 ml pirydyny i mieszano mieszaninę przez 2 dni w 20°C. Po przeprowadzeniu wodnej ekstrakcyjnej obróbki z użyciem chlorku metylenu otrzymano 0,139 g pozostałości, którą oczyszczono metodąciekłej chromatografii średniociśnieniowej na żelu krzemionkowym z elucją5% metanolem w octanie etylu (obj./obj.). Otrzymano 0,118 g białego ciała stałego o temperaturze topnienia 148 - 150°C.
Przykład lll. N-[[3-[4-[4-(1,4-dioksopentylo)-1-piperazynylo]-3,5-difluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid, (S) - (Y = jak wyżej, diF, optycznie czynny)
Stosując ogólny sposób jak w powyższym przykładzie ll, ale wychodząc z soli trifluorooctanowej piperazyny U-99472, wytworzonej jak poniżej, otrzymano 0,291 g soli, z której po ciekłej chromatografii średniociśnieniowej i przeprowadzonej następnie preparatywnej TLc (1000 pm, 20% aceton w chlorku metylenu, obj./obj.) otrzymano 0,103 g spienionego białego ciała stałego o temperaturze topnienia 52 - 56°C.
Przykład lV. (+/-)-N-[[3-[4-[4-[(1-okso-6-oksa-7-fenylo)-heptylo]-1-piperazynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid (Y = PhcH2O(CH2)4CO-)
Postępując sposobem według powyższego przykładu ll, ale zastępując kwas lewulinowy kwasem 5-benzyloksywalenanowym (0,074 g), z 0,0101 g związku z przykładu l k, powyżej otrzymano po ciekłej chromatografii średniociśnieniowej (10% metanol w octanie etylu) 0,130 g związku tytułowego, TLC Rf = 0,24 (10% metanol w octanie etylu, obj./obj.).
174 850
Przykład V. (+/-)-N-[[3-[4-[4-(N-karbobenzyloksy)-2-amino-1-okso-ctylo)-1-piperazynylo]]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]aretgmid Y = PhCH2O2CNHCH2COmieszanina ^cem^na, monoF)
Do związku z przykładu I k (0,115 g) dodano 0,085 g N-karbobenzyloksyglicyny w 4 ml tetrahydrofuranu i 2 ml wody, następnie pH doprowadzono do około 4 dodatkiem 3 N kwasu solnego i dodano 0,203 g 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu. Mieszaninę mieszano w 20°C przez 1 godzinę, po czym dodano dodatkowe 0,101 g N-karbobenzyloksyglicyny i 0,225 g 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimidu, pH doprowadzono do wartości od 3 do pomiędzy 4 i 5 dodatkiem 2N roztworu wodorotlenku sodu i mieszano mieszanine przez noc. Po wodnej ekstrakcyjnej obróbce z użyciem octanu etylu, warstwy organiczne zatężono, a pozostałość oczyszczono przez zatężenie z chlorkiem metylenu i metanolu, po czym rozcieranie z metanolem dało 0,042 mg białego ciała stałego o temperaturze topnienia 189 - 191°C.
Przykład VI. (S)-N-[[3-[4-[4-(ryjanometylo)-1-piperauynylo]-3-fluoroferylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]aretamid (U-97665)
Następujące etapy przedstawiają sposób wytwarzania monopodstawionego fluorem produktu według wynalazku.
(a) Ester 1,1 -dimetyloetylowy kwasu (S)-4-[4-[5-(hydroksymetylo)-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluorofenylo]- 1 -piperazynokarboksylowego (2):
Roztwór 7,5 g (17,5 mmoli) pochodnej CBz 1 w 240 ml tetrahydrofuranu w -78°C zadano 12,0 ml (1,6 M, 19,25 mmoli) n-butylolitu w heksanie wkraplając przez około 3 minuty. Roztwór mieszano w -78°C przez 30 minut, po czym dodano 2,78 g (2,73 ml, 19,25 mmoli) czystego maślanu R-(-)-glicydylu wkraplając przez około 5 minut, następnie ogrzano roztwór do 0°C i następnie ewentualnie do temperatury otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem i ekstrahowano wodąi nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią i otrzymano żywicowatą pozostałość, którą poddano rekrystalizacji z gorącego octanu etylu z dodatkiem niewielkiej ilości heksanu i otrzymano 6,4 g (93%) żądanego produktu o temperaturze topnienia 130,5 - 133°C.
(b) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu (S)-4-[4-[5-(metanosulfonyloksymetylo)-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-f'luorofenylo!-1-piperazynokarboksylowego (3):
Roztwór 2,88 g (7,28 mmoli) alkoholu 2 w 32 ml dichlorometanu w 0°C zadano 1,29 g (1,77 ml, 12,7 mmoli) trietyloaminy, następnie dodano 1,04 g (0,70 ml, 9,10 mmoli) chlorku metanosulfonylu. Roztwór mieszano w 0°C przez 15 minut, następnie rozcieńczono dichlorometanem i ekstrahowano wodą. Roztwór wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią, otrzymując 3,4 g (98%) mesylanu (3) w postaci jasnoróżowego ciała stałego (widmo masowe o wysokiej rozdzielczości: obliczono dla C2<)H2gFN3O7S: 473, 1632 znaleziono: 473, 1631), dostatecznie czystego do zastosowania w następnym etapie.
(c) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu (S)-4-[4-[5-(azydometylo)-2-okso-3-oksazolidynylo] -2-fluorofenylo] -1 -piperazynokarboksylowego (4):
Roztwór 16,8 g (35,5 mmoli) mesylanu 3 w 400 ml dimetyloformamidu zadano 11,5 g (177,5 mmoli) azydku sodu, po czym ogrzewano utrzymując 60°C przez 16 godzin.
Roztwór rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano wodą. Warstwę organicznąwysuszono (N^SCty) i zatężono pod próżrniąi otrzymano 14,9 g (100%) azydu 4 w postaci jasnożółtego ciała stałego o temperaturze topnienia 101-104°C, wystarczająco czystego do dalszego użycia.
(d) Ester 1,1 -dimetyloetylowy kwasu (S)-4-[4-[5-[(acetyloamino)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluorofenylo]-1-piperazynokarboksylowego (5):
Roztwór 14,92 g (35,5 mmoli) azydku (4) w 2000 ml octanu etylu zadano 2 g 10% palladu na węglu, po czym prowadzono uwodornienie pod ciśnieniem 1 atm. przez 24 godziny. Kolbę przepłukano azotem, następnie kolejno dodano 14,0 g (14,4 ml, 177,5 mmoli) pirydyny i 9,1 g (8,4 ml, 88,8 mmoli) bezwodnika octowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 72 godziny, następnie przesączono przez celit. Przesącz ekstrahowano wodą, 1 N roztworem siarczanu miedzi, wysuszono i zatężono pod próżniąi otrzymano brązowe ciało stałe. Oczy14
174 850 szczono je metodą chromatografii na żelu krzemionkowym i otrzymano 12,7 g (82%) produktu (5) postaci białego proszkowatego ciała stałego o temperaturze topnienia 153 - 159°C.
(e) (S)-N-[[3-[4-[3-fluoro-4-(1-piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid:
ml kwasu trifluorooctowego w 0°C potraktowano 5,0 g (11,46 mmoli) pochodnej Boc, po czym ogrzewano do temperatury otoczenia przez 1 godzinę. Roztwór zatężono pod próżnią i otrzymano pozostałość, którą rozpuszczono w wodzie i mieszano ze 125 ml żywicy jonitowej AGI -X8 (w postaci OH') przez 2,5 godziny. Żywicę usunięto przez odsączenie, przemyto wodą, połączone przesącze liofilizowano i otrzymano 2,7 g (69%) żądanego związku tytułowego w postaci białego kłaczkowatego ciała stałego o temperaturze topnienia 73 - 76°C.
(f) (S)-N-[[3-[4-[4-(cyjanometylo)-1-piperazynylo)-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo-acetamid:
Roztwór 2,42 g (7,2 mmoli) powyższego związku (e) w 242 ml acetonu i 74 ml wody oziębiono do 0°C i zadano 1,20 g (14,4 mmoli) wodorowęglanu sodu, po czym dodano 26,2 g (22,0 ml, 0,35 mola) chloroacetonitrylu. Następnie roztwór ogrzewano do temperatury otoczenia przez 36 godzin, po czym mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu (Na2SO.,) i zatężeniu pod próżnią otrzymano ciało stałe koloru kości, które oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym z elucją układem rozpuszczalników metanol-chloroform. Otrzymano 2,2 g (82%) związku tytułowego w postaci kłaczkowatego białego ciała stałego o temperaturze topnienia 166 - 167°C.
Przykład VII. (±)-N-[[3-[3[fluoro-4-(4-formylo-1-piperazynylo)fenylo]-2-okso- S-oksazoóldynyloometyloJacetamid
Roztwór 0,250 mg (0,267 mmola) mieszaniny racemicznej z przykładu VI (e) w 4 ml THF i 2 ml wody zadano 11 mg (9 μΐ, 0,243 mmola) kwasu mrówkowego i pl i doprowadzono do 4,5 stosując 0,1 N wodny roztwór kwasu solnego. Następnie mieszaninę dodano od razu do 153 mg (0,80 mmola) chlorowodorku 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu w 1 ml wody mieszając w temperaturze otoczenia i pH mieszaniny nastawiono na 4,5 stosując 2 N wodorotlenek sodu i 0,1 N kwas solny. Po mieszaniu w ciągu około 1 godziny dodano dodatkowy karbodiimid (100 mg, 0,53 mmola) i kwas mrówkowy (30 mg, 0,80 mmola) mieszając w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną ekstrahowano kolejno nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono (Na^2SO4) i zatężono pod próżnią. Otrzymano białe ciało stałe, które poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluując układem rozpuszczalników metanol-chlorek metylenu. Otrzymano 0,094 g (97%) związku tytułowego w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 190 - 193,5°C.
Przykład VIII. Ester metylowy kwasu ((S)-4-[4-[5-[(acetyloamino)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo)]-2-fluorofenylo]-1 -piperazynokarboksylowego
Roztwór produktu z przykładu VI (e) w 22 ml acetonu i 11 ml wody zadano 150 mg (1,80 mmoli) wodorowęglanu sodu i oziębiono do 0°C, po czym dodano 0,170 g (0,14 ml, 1,80 mmola) chloromrówczanu metylu. Po 2 godzinach mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu (Na2SO4) i zatężeniu pod próżnią otrzymano białe ciało stałe, które oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując układem rozpuszczalników aceton-chlorek metylenu. Otrzymano 0,494 g (77%) związku tytułowego w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 179,5 182°C.
Przykład IX. (±)-N-[f3-[‘4-f3-fluoro-4-f(fenylokarbonylo)-1-pipe'razynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid
Sposobem według przykładu VIII stosując mieszaninę racemiczną z przykładu VI (e) i zastępując chloromrówczan metylu chlorkiem benzoilu otrzymano związek tytułowy w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 184 - 187°C.
174 850
Przykład X. Ester 2-(fenylometoksy)etylowy kwasu (±)-4-[4-[5[(acetyloamino)metylo]-2-okso-3-oksazolinylo-2-fluorofenylo]-1-piperazynokarboksylowego
Roztwór 208 g (0,25 mmola) produktu z przykładu IX w 3 ml acetonu i ml wody zadano 21 mg (0,25 mmola) wodorowęglanu sodu, po czym oziębiono do 0°C. Mieszaninę zadano roztworem 54 mg (0,25 mmola) chloromrówczanu 2-(fenylometoksy)etylu w 2 ml acetonu. Roztwór ogrzewano do temperatury otoczenia przez 22 godziny, po czym rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano wodą i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Po suszeniu (Na2SO4) i zatężeniu pod próżnią otrzymano białe ciało stałe, które poddano chromatografii krążkowej eluując 20% (obj./obj.) acetonem w dichlorometanie.
Otrzymano 113 mg (100%) związku tytułowego w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 121 - 123°C.
Przykład XI. Ester 2-(fenylometoksy)ety Iowy kwasu (Sf 4-[4-[54(acetyloammo)metylo]-2-okso-3-oksazolmyk)-2,6i-dif'hiotOfćnylo]-1-piperazynokarbc>ksylo\vego
Sposobem według przykładu X, zastępując produkt z przykładu VI (e) diiluoropiperazyną, otrzymano związek tytułowy w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 108 110°C
Przykład XII. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-[3-(4-morfolinylo)-1-cksopropylc]-1-plperazynylc]fenylo]-2-okso-5-oksazclidynylo]metylo]acetamid
Kwas 3-(4-morfollnylc)proploncwy (0,600 g, 2,11 mmola) wytworzony przez kondensację morfoliny z akrylanem etylu (3 równoważniki) we wrzącym etanolu, następnie destylację, zmydlanie (1 N wodny roztwór wodorotlenku sodu, tetrahydrofuran, ogrzewanie do wrzenia pod chłodnii^iązwrotną), zobojętnienie (1N HCl) i liofilizację, połączono z 1,3-dicykloheksylokarbodiimidem (0,434 g, 2,11 mmoli), 4-(dimetyloamino)pirydyną (13 mg, 0,11 mmola), (S)-N-[[3-[3-flucro-4-(1-piperazynylo)fenylo]-2-ckso-5-cksazolldynylo]metylo]acetamidem (0,354 g, 1,05 mmola) i układem tetrahydrofuran/dichlorometan 1 ·1 (50 ml) w temperaturze pokojowej. Po 3 dniach mieszaninę reakcyjną przesączono, aby usunąć wytrącony 1,3-dicykloheksylomocznik, a przesącz zatężono pod próżnią. Surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (20 g) i eluując gradientem stężeń 1-6% metanolu w chloroformie otrzymano 0,466 g (95%) związku tytułowego w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 209 - 210°C.
Przykład XIII. N-[[3-3,5-difluoro-4-[4-[5-R,S-metylo-[( 1,3-diok sa-2-okso)cy klopentylc]]]-1-plperazynylc]fenylo-2-okso-5-oksazclldynylo]metylo]acetamid, -(5S) (Y = cykliczny karbonian, optycznie czynny przy oksazolidynonie, ale racemiczny przy cyklicznym karbowanie, diF)
Optycznie czynny związek, BOC-piperazyna, diF, (0,094 g) zadano 1,0 ml kwasu trifluorccctcwegc w 1,5 ml chlorku metylenu w 0°C przez 50 min., po czym pozostawiono do ogrzania się do 20°C, substancje lotne usunięto pod próżnią i otrzymano czerwony olej (tnfluorooctan U-99472, do którego dodano 0,036 g karbonianu chlOTometyloetylenu 10,069 g węglanu potasu w acetonitrylu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez jeden dzień. Mieszaninę przesączono i odparowano pod próżniąi otrzymano żółty olej. Pozostałość oczyszczono metodą ciekłej chromatografu średmociśnieniowej na żelu krzemionkowym gradient elueta 5% -10% metanol w chlorku metylenu (obj./obj.), następnie preparaty wnąTLC (7% metanol w chlorku metylenu) i otrzymano 0,022 g białego ciała stałego o temp. topn. 106 - 111°C.
174 850
174 850
WZÓR 4
174 850
ch3
WZÓR 5
174 850
WZÓR 7
174 850
WZÓR 9
174 850
SCHEMAT 1
0·0<
NUO ciąg dalszy
174 850
BOC.
'Μ
BOC.
SCHEMAT 1 /cięg dalszy/ ciąg dalszy
XX
CH»CN
OH
OH
BOCX B00'p
K,CO, . O _ϋΔ£!-o ,ΛΛΑ ''' .ΧΧΛ
Et>H Ό
V-<.0« lfl
I K«N>
'«A
O
BOC.
,Χ\λ
Ό ^'P ^UA ΠΛ i ? U *1 f^^n o ii '-Χζ'**
n.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł
Claims (2)
1. Oksazolidynonowe związki zawierające podstawione ugrupowania piperazynowe o wzorze sktrukturalnym 1, w którym to wzorze:
Y oznacza grupę 1,4-dioksopentylową, ( 1 -okso-6-oksa-7-fenylo)heptylową, karbobenzyloksy-2-amino-1 -okso-etylową, formylową, fenylometoksyetoksykarbonylową, (4-morfolinylo)-1 -oksopropylową, pierścień A zawiera 6 atomów i oznacza ugrupowanie piperazynowe, podstawniki Z i X oznaczają atom wodoru, n jest 1, podstawniki U, V i W niezależnie oznaczają atom fluoru lub wodoru,
R oznacza grupę metylową, a q oznacza 0.
2. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że stanowią związki wybrane z grupy obejmującej:
(±)-N-[[3-[4-[4-(1,4-dioksopentylo)-1-piperazynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metyIo] acetamid o wzorze 2;
N-[[3-[4-[4-(1,4-dioksopentylo)-1-piperazynylo]-3,5-difluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid o wzorze 3;
(±)-N-[[3-[4-[4-(1-okso-6-oksa-7-fenylo)heptylo)-1-piperazynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid o wzorze 4;
(±)-N-[[3-[4-[4-(N-karbobenzyloksy)-2-ammo-1-okso-etylo-1-piperazynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid o wzorze 5;
(±)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-formylo-1-piperazynylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid o wzorze 6;
kwas (±)-4-[4-[5-[(acetyloammo)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo-2-fluorofenylo]-1-piperazynokarboksylowy,
2-(fenylometoksy)etylo ester o wzorze 7;
kwas (S)-4-[4-[5-[(acetyloamino)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo-2,6-difluorofenylo]1 -piperazynokarboksylowy,
2-(fenylometoksy)etylo ester o wzorze 8;
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-[3-(4-morfolinylo)-1-oksopropylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid o wzorze 9.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88043292A | 1992-05-08 | 1992-05-08 | |
| PCT/US1993/003570 WO1993023384A1 (en) | 1992-05-08 | 1993-04-21 | Oxazolidinones containing a substituted diazine moiety and their use as antimicrobials |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL174850B1 true PL174850B1 (pl) | 1998-09-30 |
Family
ID=25376270
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93306030A PL174909B1 (pl) | 1992-05-08 | 1993-04-21 | Podstawione 4-azacykliczne pochodne fenylo-5-amidometylo-oksazolidynonu |
| PL93321588A PL174850B1 (pl) | 1992-05-08 | 1993-04-21 | Oksazolidynonowe związki zawierające podstawione ugrupowania piperazynowe |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93306030A PL174909B1 (pl) | 1992-05-08 | 1993-04-21 | Podstawione 4-azacykliczne pochodne fenylo-5-amidometylo-oksazolidynonu |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5547950A (pl) |
| EP (1) | EP0640077B1 (pl) |
| JP (1) | JP3255920B2 (pl) |
| KR (1) | KR100281775B1 (pl) |
| CN (1) | CN1044236C (pl) |
| AT (1) | ATE219770T1 (pl) |
| AU (1) | AU668733B2 (pl) |
| CA (1) | CA2133079C (pl) |
| CZ (1) | CZ281884B6 (pl) |
| DE (1) | DE69332061T2 (pl) |
| DK (1) | DK0640077T3 (pl) |
| ES (1) | ES2180545T3 (pl) |
| FI (1) | FI945246L (pl) |
| HU (2) | HUT72296A (pl) |
| IL (1) | IL105555A (pl) |
| LV (1) | LV13075B (pl) |
| MX (1) | MX9302665A (pl) |
| MY (1) | MY117338A (pl) |
| NO (1) | NO306112B1 (pl) |
| PL (2) | PL174909B1 (pl) |
| PT (1) | PT640077E (pl) |
| RU (1) | RU2105003C1 (pl) |
| SK (1) | SK283420B6 (pl) |
| TW (1) | TW274549B (pl) |
| WO (1) | WO1993023384A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA932855B (pl) |
Families Citing this family (129)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5688792A (en) * | 1994-08-16 | 1997-11-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials |
| MY115155A (en) * | 1993-09-09 | 2003-04-30 | Upjohn Co | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials. |
| JP3698724B2 (ja) * | 1993-11-22 | 2005-09-21 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 置換−ヒドロキシアセチルピペラジンフェニルオキサゾリジノンのエステル |
| JPH0873455A (ja) * | 1994-03-15 | 1996-03-19 | Upjohn Co:The | オキサゾリジノン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物 |
| US5668286A (en) * | 1994-03-15 | 1997-09-16 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| DE4425612A1 (de) * | 1994-07-20 | 1996-04-04 | Bayer Ag | 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone |
| BR9509673A (pt) * | 1994-11-15 | 1997-09-30 | Upjohn Co | Compostos e uso dos mesmos |
| CA2208603A1 (en) * | 1995-02-03 | 1996-08-08 | The Upjohn Company | Hetero-aromatic ring substituted phenyloxazolidinone antimicrobials |
| AU702752B2 (en) * | 1995-05-11 | 1999-03-04 | Pharmacia & Upjohn Company | Spirocyclic and bicyclic diazinyl and carbazinyl oxazolidinones |
| CA2228647A1 (en) * | 1995-09-01 | 1997-03-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Phenyloxazolidinones having a c-c bond to 4-8 membered heterocyclic rings |
| US5883093A (en) * | 1995-09-12 | 1999-03-16 | Pharmacia & Upjohn Company | Phenyloxazolidinone antimicrobials |
| PT1019385E (pt) * | 1995-09-15 | 2004-06-30 | Upjohn Co | N-oxidos de aminoaril-oxazolidinona |
| ZA968661B (en) * | 1995-11-17 | 1998-04-14 | Upjohn Co | Oxazolidinone antibacterial agent with tricyclic substituents. |
| ZA969622B (en) * | 1995-12-13 | 1998-05-15 | Upjohn Co | Oxazolidinone antibacterial agents having a six-membered heteroaromatic ring. |
| GB9601666D0 (en) * | 1996-01-27 | 1996-03-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9702213D0 (en) | 1996-02-24 | 1997-03-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| MY116093A (en) * | 1996-02-26 | 2003-11-28 | Upjohn Co | Azolyl piperazinyl phenyl oxazolidinone antimicrobials |
| PT892792E (pt) * | 1996-04-11 | 2002-05-31 | Upjohn Co | Processo para a preparacao de oxazolidinonas |
| AT403803B (de) | 1996-04-19 | 1998-05-25 | Sanochemia Ltd | Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln |
| GB9609919D0 (en) | 1996-05-11 | 1996-07-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9614236D0 (en) * | 1996-07-06 | 1996-09-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9614238D0 (en) * | 1996-07-06 | 1996-09-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| KR100307211B1 (ko) * | 1997-05-24 | 2001-11-30 | 손 경 식 | 옥사졸리디논유도체,이의제조방법및그를함유한항균제조성물 |
| US6037354A (en) * | 1997-06-18 | 2000-03-14 | Merck & Co., Inc. | Alpha 1a adrenergic receptor antagonists |
| AU729745B2 (en) * | 1997-07-11 | 2001-02-08 | Pharmacia & Upjohn Company | Thiadiazolyl and oxadiazolyl phenyl oxazolidinone antibacterial agents |
| GB9717807D0 (en) * | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9717804D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| KR100467309B1 (ko) * | 1997-09-04 | 2005-07-18 | 씨제이 주식회사 | 옥사졸리디논유도체및그의제조방법및항균제조성물 |
| KR100463111B1 (ko) * | 1997-10-30 | 2005-06-13 | 씨제이 주식회사 | 신규한옥사졸리디논유도체및제조방법및그를함유하는항균제조성물 |
| CA2304100A1 (en) | 1997-11-07 | 1999-05-20 | Pharmacia & Upjohn Company | Process to produce oxazolidinones |
| US5998406A (en) * | 1997-11-12 | 1999-12-07 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions |
| CN1546030A (zh) * | 1997-11-18 | 2004-11-17 | �������Ŷ���Լ��������˾ | 噁唑烷酮衍生物在治疗关节炎和减少癌症化学疗法毒性中的应用 |
| US6040306A (en) * | 1997-11-18 | 2000-03-21 | Pharmacia & Upjohn Company | Method of treating psoriasis, arthritis and reducing the toxicity of cancer chemotherapy |
| AU780197B2 (en) * | 1997-11-18 | 2005-03-10 | Pharmacia & Upjohn Company | Method of treating psoriasis, arthritis and reducing the toxicity of cancer chemotherapy |
| ES2243650T3 (es) * | 1997-11-18 | 2005-12-01 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC | Uso de derivados de oxazolidinonas para el tratamiento de la psoriasis. |
| GB9725244D0 (en) | 1997-11-29 | 1998-01-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| US7002020B1 (en) | 1998-01-23 | 2006-02-21 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation |
| US6562844B2 (en) | 1998-01-23 | 2003-05-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation |
| WO1999037630A1 (en) * | 1998-01-23 | 1999-07-29 | Versicor, Inc. | Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation |
| DK1054874T3 (da) * | 1998-02-13 | 2002-12-30 | Upjohn Co | Substituerede aminophenylisoxazolinderivater, der er anvendelige som antimokrobielle midler |
| GB9812019D0 (en) * | 1998-06-05 | 1998-07-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| KR20010052615A (ko) | 1998-06-05 | 2001-06-25 | 다비드 에 질레스 | 옥사졸리디논 유도체, 이것의 제조 방법 및 이것을함유하는 약학 조성물 |
| PL346795A1 (en) * | 1998-09-22 | 2002-02-25 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Cyanophenyl derivatives |
| EP1133493A1 (en) * | 1998-11-27 | 2001-09-19 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality |
| EP1147422A1 (en) | 1999-01-27 | 2001-10-24 | Pharmacia & Upjohn Company | Assays for modulators of "elongation factor p" activity |
| KR100333492B1 (ko) * | 1999-05-27 | 2002-04-25 | 박호군 | 이소옥사졸릴 메틸렌 옥사졸리디논 유도체 및 이의 제조방법 |
| KR100333493B1 (ko) * | 1999-05-27 | 2002-04-25 | 박호군 | 이소옥사졸릴 카르보닐 옥사졸리디논 유도체 및 이의 제조방법 |
| US6441005B1 (en) * | 1999-07-28 | 2002-08-27 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone compounds and compositions, and methods of using the same |
| US6413981B1 (en) * | 1999-08-12 | 2002-07-02 | Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. | Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
| GB9928568D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| AR027261A1 (es) * | 2000-02-02 | 2003-03-19 | Upjohn Co | Linezolid forma cristalina ii |
| US6642238B2 (en) | 2000-02-10 | 2003-11-04 | Pharmacia And Upjohn Company | Oxazolidinone thioamides with piperazine amide substituents |
| US6514529B2 (en) * | 2000-03-22 | 2003-02-04 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone tablet formulation |
| MY127336A (en) | 2000-03-22 | 2006-11-30 | Upjohn Co | Container for linezolid iv solution |
| GB0009803D0 (en) | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| BR0111280A (pt) | 2000-06-05 | 2003-06-10 | Dong A Pharm Co Ltd | Novos derivados de oxazolidinona e um processo para a preparação dos mesmos |
| JP2004501965A (ja) | 2000-06-30 | 2004-01-22 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 細菌感染を治療するための組成物および方法 |
| WO2002006278A1 (en) * | 2000-07-17 | 2002-01-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oxazolidinone derivatives as antimicrobials |
| DE60118241T2 (de) | 2000-10-17 | 2006-12-28 | Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo | Verfahren zur herstellung von oxazolidinonverbindungen |
| YU52403A (sh) * | 2000-12-26 | 2006-03-03 | Dr.Reddy's Research Foundation | Heterociklična jedinjenja koja imaju antibakterijsko dejstvo, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske smeše koje ih sadrže |
| DE10129725A1 (de) | 2001-06-20 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
| ES2186550B2 (es) * | 2001-06-27 | 2003-11-16 | Vita Lab | Nuevos derivados de oxazolidinonas como antibacterianos. |
| EP1409464A4 (en) * | 2001-07-16 | 2005-11-02 | Ranbaxy Lab Ltd | OXAZOLIDINONE DERIVATIVES AS POTENTIAL ANTIMICROBIALS |
| US6956040B2 (en) | 2001-07-16 | 2005-10-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oxazolidinone piperazinyl derivatives as potential antimicrobials |
| US7125568B2 (en) | 2001-08-23 | 2006-10-24 | Sung Michael T | Lipophilic drug compositions |
| PT1427711E (pt) | 2001-09-11 | 2005-11-30 | Astrazeneca Ab | Derivados de oxazolidinona e/ou isoxazolina como agentes antibacterianos |
| JP2005519870A (ja) * | 2001-10-25 | 2005-07-07 | アストラゼネカ アクチボラグ | 抗菌活性をもつアリール置換オキサゾリジノン類 |
| JP2005512975A (ja) | 2001-10-25 | 2005-05-12 | アストラゼネカ アクチボラグ | 抗菌薬として有用なイソキサゾリン誘導体 |
| TW200302095A (en) * | 2002-01-25 | 2003-08-01 | Upjohn Co | Oxazolidinone cotherapy |
| JP2005519931A (ja) * | 2002-02-05 | 2005-07-07 | ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー | 細菌感染症治療に有用な抗微生物性チアジアジノン誘導体 |
| US7141588B2 (en) * | 2002-02-25 | 2006-11-28 | Pfizer, Inc. | N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives |
| AR038536A1 (es) * | 2002-02-25 | 2005-01-19 | Upjohn Co | N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados |
| WO2003084534A1 (en) * | 2002-03-29 | 2003-10-16 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Parenteral, intravenous, and oral administration of oxazolidinones for treating diabetic foot infections |
| AU2003231920A1 (en) * | 2002-04-01 | 2003-10-13 | Cadila Healthcare Limited | Antiinfectve compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| BR0310074A (pt) * | 2002-05-15 | 2005-03-08 | Ranbaxy Lab Ltd | Formas polimórficas de derivados de fenil oxazolidinona |
| CN1668308A (zh) * | 2002-07-29 | 2005-09-14 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 作为抗菌剂的噁唑烷酮衍生物 |
| WO2004014897A1 (en) * | 2002-08-12 | 2004-02-19 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | N-aryl-2-oxazolidinones and their derivatives |
| US20070167414A1 (en) * | 2002-08-22 | 2007-07-19 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Novel antibacterial agents |
| EP1578734A1 (en) * | 2002-08-22 | 2005-09-28 | Orchid Chemicals and Pharmaceuticals Ltd | Novel antibacterial agents |
| AU2002339721A1 (en) | 2002-09-20 | 2004-04-08 | Lupin Limited | Oxazolidinone derivatives, process for their preperation and their use as antimycobacterial agents |
| US6875784B2 (en) | 2002-10-09 | 2005-04-05 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimibicrobial [3.1.0.] bicyclic oxazolidinone derivatives |
| MXPA05003774A (es) | 2002-10-10 | 2005-06-08 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Compuestos de 1-aril-dihidropiridona con actividad antimicrobiana. |
| WO2004045616A1 (en) * | 2002-11-21 | 2004-06-03 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | N-(4-(piperazin-1-yl)-phenyl-2-oxazolidinone-5-carboxamide derivates and related compounds as antibacterial agents |
| WO2004058732A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-07-15 | Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences | Oxazolidine derivative, methods of preparation and uses |
| DE10300111A1 (de) | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
| EP1594865A2 (en) * | 2003-02-07 | 2005-11-16 | Warner-Lambert Company LLC | Antibacterial agents |
| EP1594494A1 (en) * | 2003-02-07 | 2005-11-16 | Warner-Lambert Company LLC | Oxazolidinone derivatives n-substituted by a bicyclic ring, for use as antibacterial agents |
| US20040204463A1 (en) * | 2003-04-01 | 2004-10-14 | Harris Christina Renee | N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives |
| AU2003215861A1 (en) * | 2003-04-07 | 2004-11-01 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oxazolidinone derivatives as antimicrobials |
| WO2004113329A1 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Ltd. | Oxazole derivatives as antibacterial agents |
| BRPI0413838A (pt) * | 2003-08-25 | 2006-10-24 | Warner Lambert Co | compostos de ariloxazolidinona antimicrobianos |
| DE10340485B4 (de) * | 2003-09-03 | 2015-05-13 | Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinon-Chinolon Hybriden |
| US7687627B2 (en) * | 2003-09-08 | 2010-03-30 | Wockhardt Limited | Substituted piperidino phenyloxazolidinones having antimicrobial activity with improved in vivo efficacy |
| US7304050B2 (en) * | 2003-09-16 | 2007-12-04 | Pfizer Inc. | Antibacterial agents |
| DE10355461A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung |
| WO2005051933A1 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | An improved process for the synthesis of 4-(4-benzyloxy-carbonylamino-2-fluorophenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, a key intermediate for oxazolidinone antimicrobials and compounds prepared thereby |
| KR100854211B1 (ko) | 2003-12-18 | 2008-08-26 | 동아제약주식회사 | 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물 |
| WO2005113520A1 (en) * | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Substituted 2,3,5-trifluorphenyl oxazolidinones for use as antibacterial agents |
| US20060142283A1 (en) * | 2004-06-29 | 2006-06-29 | Judith Aronhime | Crystalline form IV of linezolid |
| US20090247545A1 (en) * | 2004-10-11 | 2009-10-01 | Mukund Keshao Gurjar | Substituted oxazolidinone derivatives |
| EP1685841A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-02 | Bayer Health Care Aktiengesellschaft | Prevention and treatment of thromboembolic disorders |
| CA2602073A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the preparation of linezolid intermediate |
| US7592335B2 (en) | 2005-04-15 | 2009-09-22 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oxazolidinone derivatives as antimicrobials |
| EP1899331B1 (en) | 2005-06-29 | 2009-11-25 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Homomorpholine oxazolidinones as antibacterial agents |
| DE102005045518A1 (de) | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Bayer Healthcare Ag | 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung |
| PT1934208E (pt) | 2005-10-04 | 2011-06-01 | Bayer Schering Pharma Ag | Nova forma polimorfa de 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3- oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2- tiofenocarboxamida |
| DE102005047561A1 (de) | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
| WO2008010070A2 (en) * | 2006-07-19 | 2008-01-24 | Orchid Research Laboratories Limited | Novel oxazolidinone derivatives |
| US7593630B2 (en) | 2006-07-24 | 2009-09-22 | Foxconn Technology Co., Ltd. | Built-in multidriver device for a camera zoom lens |
| US20100298384A1 (en) * | 2006-12-04 | 2010-11-25 | Mohamed Takhi | Novel oxazolidinone compounds as antiinfective agents |
| DE102007018662A1 (de) | 2007-04-20 | 2008-10-23 | Bayer Healthcare Ag | Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie |
| DE102007028318A1 (de) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von Sepsis |
| US20090093631A1 (en) * | 2007-09-06 | 2009-04-09 | Ben-Zion Dolitzky | Processes for the preparation of a linezolid intermediate, linezolid hydroxide |
| CN101965353B (zh) * | 2008-03-26 | 2014-12-17 | 丹诺医药(苏州）有限公司 | 共价连接到取代苯基噁唑烷酮的双环硝基咪唑类 |
| EP2138178A1 (en) | 2008-06-28 | 2009-12-30 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma |
| EP2140866A1 (en) | 2008-07-04 | 2010-01-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxazolidinones for the treatment of inflammatory conditions of the gastrointestinal tract |
| WO2010042887A2 (en) | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Trius Therapeutics | Methods for preparing oxazolidinones and compositions containing them |
| MX2011004372A (es) * | 2008-10-27 | 2011-05-23 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Derivado de amida novedoso y uso del mismo como medicina. |
| CN102224151A (zh) * | 2008-11-20 | 2011-10-19 | 万能药生物有限公司 | 新的抗微生物剂 |
| BRPI1008829A2 (pt) | 2009-02-03 | 2016-03-15 | Trius Therapeutics | forma cristalina de dihidrogenofosfato de (r)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il) piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetil oxazolidin-2-ona |
| US8580767B2 (en) | 2009-05-28 | 2013-11-12 | Trius Therapeutics, Inc. | Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and methods to make and use |
| CN103360379B (zh) * | 2012-03-31 | 2017-05-24 | 南京圣和药业股份有限公司 | 噁唑烷酮化合物 |
| WO2017156519A1 (en) | 2016-03-11 | 2017-09-14 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Small-molecules active against gram-negative bacteria |
| US11274106B2 (en) | 2017-06-23 | 2022-03-15 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Topoisomerase inhibitors with antibacterial and anticancer activity |
| US12109203B2 (en) | 2018-07-25 | 2024-10-08 | Zydus Lifesciences Limited | Substituted oxazolidinones for the treatment of mammalian infections |
| CN110372624A (zh) * | 2019-08-13 | 2019-10-25 | 北京海美桐医药科技有限公司 | 一种噁唑烷酮类化合物、其制备方法及应用 |
| WO2021184339A1 (en) * | 2020-03-20 | 2021-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxazolidinone compound and methods of use thereof as an antibacterial agent |
| WO2024069378A1 (en) * | 2022-09-26 | 2024-04-04 | Zydus Lifesciences Limited | Novel compounds for the treatment of mammalian infections |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE29934E (en) * | 1969-03-18 | 1979-03-13 | Delalande S. A. | Derivatives of 5-carbamoyloxymethyl-3-substituted-2-oxazolidinones, process of preparation thereof and therapeutic application |
| DE2263211A1 (de) * | 1972-12-23 | 1974-07-04 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4921869A (en) * | 1987-10-09 | 1990-05-01 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4801600A (en) * | 1987-10-09 | 1989-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| CA1320730C (en) * | 1987-10-16 | 1993-07-27 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| ES2059467T3 (es) * | 1987-10-21 | 1994-11-16 | Du Pont Merck Pharma | Derivados de aminometil-oxooxazolidinil-etenilbenceno utiles como agentes antibacterianos. |
| US4948801A (en) * | 1988-07-29 | 1990-08-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| ATE112773T1 (de) * | 1988-09-15 | 1994-10-15 | Upjohn Co | 5-indolinyl-5-beta-amidomethyloxazolidin-2-one, 3-(substituierte kondensierte)phenyl-5-beta amidomethyloxazolidin-2-one und 3-(nitrogen- substituierte)phenyl-5-beta-amidomethyloxazolid n-2-one. |
-
1992
- 1992-04-21 SK SK1337-94A patent/SK283420B6/sk unknown
-
1993
- 1993-04-08 TW TW082102603A patent/TW274549B/zh active
- 1993-04-21 AT AT93912267T patent/ATE219770T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-21 RU RU94046011A patent/RU2105003C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-04-21 PL PL93306030A patent/PL174909B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-04-21 CZ CZ942505A patent/CZ281884B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-21 DE DE69332061T patent/DE69332061T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-21 PT PT93912267T patent/PT640077E/pt unknown
- 1993-04-21 WO PCT/US1993/003570 patent/WO1993023384A1/en not_active Ceased
- 1993-04-21 CA CA002133079A patent/CA2133079C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-21 HU HU9403208A patent/HUT72296A/hu unknown
- 1993-04-21 PL PL93321588A patent/PL174850B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-04-21 KR KR1019940703964A patent/KR100281775B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-21 JP JP52022693A patent/JP3255920B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-21 ES ES93912267T patent/ES2180545T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-21 AU AU42877/93A patent/AU668733B2/en not_active Ceased
- 1993-04-21 EP EP93912267A patent/EP0640077B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-21 FI FI945246A patent/FI945246L/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-04-21 DK DK93912267T patent/DK0640077T3/da active
- 1993-04-22 ZA ZA932855A patent/ZA932855B/xx unknown
- 1993-04-29 IL IL10555593A patent/IL105555A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-03 MY MYPI93000822A patent/MY117338A/en unknown
- 1993-05-06 MX MX9302665A patent/MX9302665A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-05-08 CN CN93105039A patent/CN1044236C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-10-31 US US08/332,822 patent/US5547950A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-07 NO NO944237A patent/NO306112B1/no unknown
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00659P patent/HU211832A9/hu unknown
-
1996
- 1996-03-04 US US08/610,031 patent/US5700799A/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-06-26 LV LVP-03-70A patent/LV13075B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5547950A (en) | Oxazolidinone antimicrobials containing substituted diazine moieties | |
| AU698699B2 (en) | Esters of substituted-hydroxyacetyl piperazine phenyl oxazolidinones | |
| EP0673370B1 (en) | Tropone-substituted phenyloxazolidinone antibacterial agents | |
| EP0717738B1 (en) | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials | |
| Khalaj et al. | Discovery of a novel nitroimidazolyl–oxazolidinone hybrid with potent anti Gram-positive activity: Synthesis and antibacterial evaluation | |
| KR20020067557A (ko) | 설폭시민 관능기를 가지는 옥사졸리디논 및항미생물제로서의 그의 용도 | |
| KR20010031953A (ko) | 옥사졸리디논 유도체 및 제약 조성물 | |
| US4942183A (en) | Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents | |
| CA2405532A1 (en) | Pyridoarylphenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods | |
| MX2011005365A (es) | Antimicrobianos novedosos. | |
| AU2001247540B2 (en) | Novel benzosultam oxazolidinone antibacterial agents | |
| JP2006522093A (ja) | 抗菌活性のあるｎ−アリール−２−オキサゾリジノン−５−カルボキサミド誘導体 | |
| WO2009077485A2 (en) | 1(2)h-tetrazol-5-yl-phenyl-oxazolidinones as antibacterial agents | |
| WO2009116090A2 (en) | Novel antimicrobials | |
| PL190431B1 (pl) | Pochodne oksazolidynonów, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20060421 |