PL174850B1

PL174850B1 - Oksazolidynonowe związki zawierające podstawione ugrupowania piperazynowe

Info

Publication number: PL174850B1
Application number: PL93321588A
Authority: PL
Inventors: Douglas K. Hutchinson; Steven J. Brickner; Michael R. Barbachyn; Ronald B. Gammill; Mahest V. Patel
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1992-05-08
Filing date: 1993-04-21
Publication date: 1998-09-30
Also published as: SK133794A3; AU668733B2; PT640077E; ATE219770T1; CN1044236C; DK0640077T3; ES2180545T3; NO944237D0; CZ281884B6; IL105555A0; SK283420B6; NO944237L; LV13075B; CN1079964A; CZ250594A3; MX9302665A; JPH07506829A; DE69332061D1; EP0640077B1; ZA932855B

Abstract

1 . Oksazolidynonowe zwiazki zawierajace pod- stawione ugrupowania piperazynowe o wzorze sktru kturalnym 1, w którym to wzorze Y oznacza grupe 1,4-dioksopentylowa, (1 -okso-6-oksa-7-fenylo)heptylowa, karbobenzyloksy-2-amino-1 -okso-etylowa, formylowa, fenylometoksyetoksykarbonylowa, (4-morfolinylo)-1 -oksopropylowa, pierscien A zawiera 6 atomów i oznacza ugrupo- wanie piperazynowe, podstawniki Z i X oznaczaja atom wodoru, n jest 1, podstawniki U, V 1 W niezaleznie oznaczaja atom fluoru lub wodoru, R oznacza grupe metylowa, a q oznacza 0. WZÓR 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne oksazolidynonu zawierające podstawione ugrupowania piperazynowe. Związki te są nowe i użyteczne jako środki przeciwbakteryjne, które są skuteczne wobec wielu ludzkich i zwierzęcych patogenów, obejmujących wielolekooporne gronkowce i paciorkowce, jak również organizmy beztlenowe, takie jak rodzaju bakterioidów i Clostridium oraz organizmy kwasoodporne, takie jak Mycobacterium tuberculosis i Mycobacterium avium. Związki są szczególnie użyteczne, ponieważ są skuteczne wobec organizmów wymienionych jako ostatnie, które są odpowiedzialne za zakażenia występujące u pacjentów z AIDS.

174 850

W zgłoszeniu PCT/US89/03548 ujawnione są 5’mdolinylo-5e-amidometylooksazolidynony, 3-(podstawione skondensowanym pierścieniem)fenylo-5e-amidometylooksazohdynony i 3-(podstawione azotem)fenylo-5e-amidometylooksazolidynony, które są użyteczne jako środki przeciwbakteryjne.

Inne publikacje, w którym ujawnione są różne oksazolidynony obejmują patenty USA nr 4 801 600,4921 869; W. A. Gregoryiin., J.Med. Chem..32.1673-81 (1989); W. A. Gregoryiin.,

J. Med. Chem., 33,2569-78 (1990); C. Wang i in., Tetrahedron, 45,13.3-26 (1989) i Bnttelli i in., J. Med. Chem., 35, 1156(1992).

Z publikacji patentu europejskiego nr 352,781 znane sąfenylooksazolidynony podstawione fenylem i pirydylem.

Z publikacji patentu europejskiego nr 316,594 znane są3-podstawione styryloksazolidynony.

Z publikacji patentu europejskiego nr 312,000 znane sąfenylooksazolidynony podstawione fenylometylem i pirydynylometylem.

Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze strukturalnym 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym to wzorze:

Y oznacza grup ę

- 1,4-dioksopentylową

- (1 -okso-6-oksa-7-fenylo)heptylową

- karbobenzyloksy-2-amino- 1 -okso-etylową

- formylową

- fenylometoksyetoksykarbonylową

- (4-morfolinylo)-1 -oksopropylowa.

Pierścień A zawiera 6 atomów i oznacza ugrupowanie piperazynowe, podstawniki Z i X oznaczają atom wodoru, n jest 1, podstawniki U, V i W niezależnie oznaczają atom fluoru lub wodoru,

R oznacza grupę metylową i q oznacza 0.

Korzystnie związki o wzorze 1 są optycznie czystymi enancjomerami o konfiguracji S przy C5 pierścienia oksazolidynonowego.

Oksazolidynonowe związki zawierające podstawione ugrupowania piperazynowe korzystnie wybrane z grupy obejmującej(±)-N-[[3-[4-[4-(1,4-dioksopentylo)-1-piperazynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid o wzorze 2;

N-[[3-[4-[4-(1,4-dioksopentylo)-1-piperauyrylo]-3,5-difluorofenylo]-2-okso-5-oksauolidynylo]metylo]acetamid o wzorze 3;

(±)-N-[[3-[4-[4-(1-okso-6-oksa-7-fenylo)heptylo)-1-piperazynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid o wzorze 4;

(±)-N-[[3-[4-[4-(N-karbobenzyloksy)-2-amino-1-okso-etylo-1-piperazynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]aretamid o wzorze 5;

(±)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-formylo-1-piperazynylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo] acetamid o wzorze 6;

kwas(±)-4-[4-[5-[(aretyloamino)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo-2-fluorofenylo]-1-piperazynokarboksylowy,

2-(fenylometoksy)etylo ester o wzorze 7;

kwas (S)-4-[4-[5-[(acetyloamino)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo-2,6-difluorofenylo]1 -piperiizynokairbok sylo wy,

2-(fenylometoksy)etylo ester o wzorze 8;

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-[3-(4-morfohnylo)-1-oksopropylo]-1-piperazynylo]ferylo^-okso^-oksazolidynylo^etylo^cetomid o wzorze 9.

Związki wg wynalazku znajdują zastosowanie do leczenia zakażeń drobnoustrojami u zwierząt ciepłokrwistych przez podawanie im w razie potrzeby skutecznej ilości związku o wzo4

174 850 rze I opisanym powyżej. Korzystnie związek podaje się w ilości od około 0,1 do około 100 mg/kg wagi ciała/dzień, bardziej korzystnie od około 3,0 do około 50 mg/kg wagi ciała/dzień.

Wynalazek niniejszy ujawnia oksazolidynonowe związki zawierające podstawione ugrupowania piperazynowe o wzorze strukturalnym 1 określonym powyżej, które są użyteczne jako środki przeciw drobnoustrojom, skuteczne wobec kilku patogenów ludzkich i zwierzęcych, w tym wielolekoopornych gronkowców i paciorkowców, jak również organizmów beztlenowych, takichjak rodzaju bakteroidów i clostridium oraz bakterii kwasoodpornych, takich jak Mycobacterium tuberculosis i Mycobacterium avium.

Farmaceutyczne dopuszczalne sole oznaczają sole nadające się do podawania związków według wzoru 1 i obejmują chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, fosforan, octan, propionian, mleczan, mesylan, maleinian, jabłczan, bursztynian, winian, kwas cytrynowy, 2-hydroksyetylosulfonian, fumaran itp. Sole te mogą być w postaci uwodnionej.

Pierścień B oznacza pierścień fenylowy, który może być podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru. Zatem, grupy U, V i W w pierścieniu B mogą niezależnie oznaczać albo atom wodoru albo atomy fluoru w różnych pozycjach podstawienia.

Grupę Y przy atomie azotu w pierścieniu A można wprowadzić standardowymi metodami syntezy (opisanymi dalej) wychodząc z handlowo dostępnych reagentów.

Najkorzystniejsze związki z serii byłyby wytwarzane jako optycznie czyste enancjomery o konfiguracji S przy C5 pierścienia oksazolidynonowego.

Optycznie czysty materiał można byłoby otrzymać albo jedną z kilku asymetrycznych syntez albo alternatywnie przez rozszczepianie z mieszaniny racemicznej przez selektywnąkrystalizację soli, z np. przejściowej aminy 12 (jak opisano w przykładzie I i przedstawiono na schemacie 1) z odpowiednim optycznie czynnym kwasem, takim jak winian dibenzoilu Iub kwas 10-kamforosulfonowy, po której prowadzi się obróbkę zasadą w celu otrzymania optycznie czystej aminy.

Inna droga wytwarzania optycznie czystego materiału różniłaby się od opisanych na schematach. Działanie handlowo dostępnym maślanem (R)-glicydylowym na handlowo dostępny izocyjanian 3-fluorofenylu w warunkach Herweha i Kauffrnanna (Tctrahedron Letters, 1971, 809) prowadziłoby do odpowiedniego oksazolidynonu w optycznie czystej postaci z wymaganą konfiguracją S w pozycji 5 pierścienia oksazolidynonowego. Usunięcie grupy maślanowej przez działanie węglanem potasu w metanolu Iub metanolanem sodu w metanolu dałoby odpowiedni alkohol, z którego można byłoby wytworzyć pochodną standardowymi metodami, takąjak mesylan, następnie zastąpić azydkiem sodu i otrzymać azydometylooksazohdynon. Redukcja azydku przez uwodornienie, po której następuje acylowanie wytworzonej aminy przez działanie bezwodnikiem octowym i pirydyną dałaby kluczowy optycznie czynny acetyloaminometylooksazolidynon. Mając acetyloaminooksazolidynon należy wprowadzić resztę piperazynową Nitrowanie pochodnej fluorooksazolidynonowej prowadziłoby głównie do grupy nitrowej w pozycji para w stosunku do atomu azotu pierścienia oksazolidynonowego i orto w stosunku do atomu fluoru w pierścieniu. Redukcja grupy nitrowej przez uwodornienie daje odpowiednią pochodną anilinową, która po potraktowaniu chlorowodorkiem bis(2-chloroetylo)aminy w obecności węglanu potasu we wrzącym eterze dimetylowym glikolu dimetylenowego prowadzi do optycznie czynnej pochodnej piperazynowej -N-((3-(4-(3-fuoro-4)-1-piperazynylo)fenylo-2-okso-5-oksazolidynylo)metylo)-acetamidu (22), która może być wykorzystana do wytwarzania kilku przykładowych związków w tym ujawnieniu.

Związki te nadają się do leczenia zakażeń drobnoustrojami u ludzi i innych zwierząt ciepłokrwistych, przy podawaniu zarówno pozajelitowym, jak i doustnym. Spośród związków o wzorze 1 najaktywniejsze, a zatem korzystne są:

kwas 4-(4-(5-(( acetyloamino(mctyl o)-2-okso-3-ok sa;zolidy ny lo)-2-fuo rofeny lo)-1 -piperazynokarboksylowy w postaci estru metylowego (23) i 4-[4-[5(acetyloammo)-metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluorofenylo]-1-piperazynoacetonitryl. Są to przykłady związków o wzorze 1, w których pierścień A stanowi ugrupowanie piperazyny.

174 850

Środki farmaceutyczne można wytwarzać przez łączenie związków o wzorze 1 według wynalazku ze stałym lub ciekłym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i, ewentualnie, z farmaceutycznie dopuszczalnymi adiuwantami, stosując zwyczajowe i typowe techniki. Środki w postaci stałej obejmują proszki, tabletki, granulki nadające się do dyspergowania, kapsułki, opłatki i czopki. Stałym nośnikiem może być co najmniej jedna substancja, która może działać jako rozpuszczalnik, środek zapachowo-smakowy, solubilizer, substancja smarująca, środek zawieszający, wiążący, rozsadzający i kapsułkujący. Obojętne stałe nośniki obejmują węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktozę, pektynę, dekstrynę, skrobię, żelatynę, materiały celulozowe, niskotopliwe woski, masło kakaowe itp. Ciekłe środki obejmujjąroztwory, zawiesiny i emulsje. Na przykład mogą to być roztwory związków rozpuszczalnych w wodzie i w układach woda-glikol propylenowy i woda-glikol polietylenowy, ewentualnie zawierające odpowiednie konwencjonalne środki barwiące, zapachowe, stabilizatory i środki zagęszczające.

Korzystnie, środek farmaceutyczny wytwarza się jako jednostkowe postacie użytkowe zawierające skuteczną lub odpowiednią ilość substancji czynnej, tzn. związku o wzorze 1, stosując typowe metody.

Ilość substancji czynnej, którąjest związek o wzorze 1, w środku farmaceutycznym i w dawce jednostkowej jego postaci użytkowej może być zmieniana i dostosowywana w szerokim zakresie, w zależności od konkretnego zastosowania, aktywności danego związku i żądanego stężenia. Na ogół, ilość substancji czynnej będzie w zakresie 0,5% - 90% wagowych środka.

W zastosowaniu terapeutycznym do leczenia lub zwalczania zakażeń bakteryjnych u zwierząt ciepłokrwistych, związki lub środki farmaceutyczne podaje się doustnie i/lub pozajelitowo w takiej dawce, aby otrzymać i utrzymać stężenie, tj. ilość lub poziom substancji czynnej we krwi leczonego zwierzęcia, która będzie skuteczna przeciwbakteryjnie. Zwykle, taka skuteczna przeciwbakteryjnie ilość substancji czynnej w dawce j est w zakresie około 0,1 do około 100, bardziej korzystnie około 3,0 do około 50 mg/kg wagi ciała/dzień. Należy rozumieć, że dawki mogą zmieniać się w zależności od wymagań pacjenta, stopnia zaawansowania zakażenia bakteryjnego, które ma być leczone i konkretnego stosowania związku. Należy rozumieć także, że początkową dawkę można zwiększyć powyżej górnego poziomu, aby szybko osiągnąć żądany poziom we krwi lub też początkowa dawka może być mniejsza niż optymalna i w czasie leczenia można ją stopniowo zwiększać, w zależności od konkretnej sytuacji. W razie potrzeby, dawkę dzienną można także podzielić na wiele dawek i podawać np. dwa do czterech razy' dziennie.

Związki o wzorze 1 podaje się pozajelitowo, tj. przez iniekcję, np. przez iniekcję dożylną lub innymi drogami pozajelitowymi. Środki farmaceutyczne do podawania pozajelitowego zwykle zawierają farmaceutycznie dopuszczalną ilość związku o wzorze 1 w postaci rozpuszczalnej soli (sól addycyjna z kwasem lub z zasadą) rozpuszczonej w farmaceutycznie dopuszczalnym ciekłym nośniku, takim jak np. woda do iniekcji i bufor, który pozwala na uzyskanie buforowanego izotonicznego roztworu, np. o pH około 3,5-6. Odpowiednie środki buforujące obejmują np. ortoforforan trójsodowy, wodorowęglan sodu, cytrynian sodu, N-metyloglukaminę, L(+)-lizynę i L(+)-argininę. Związek o wzorze 1 zwykle rozpuszcza się w nośniku i w ilości wystarczającej do uzyskania farmaceutycznie dopuszczalnego stężenia odpowiedniego do iniekcji w zakresie około 1 mg/ml do około 400 mg/ml roztworu. Otrzymany ciekły środek farmaceutyczny podaje się tak, aby otrzymać wyżej określoną przeciwbakteryjnie skuteczną ilość w dawce. Związki o wzorze l korzystnie podaje się doustnie w postaci stałych i ciekłych form użytkowych.

Aktywność przeciw drobnoustrojom badano in vivo, stosując procedurę Testu Mysiego. Grupom myszy (6 myszy o wadze 18 - 20 g każda) wstrzyknięto dootrzewnowo bakterie, które rozmrożono tuż przed użyciem i zawieszono w infuzji mózgowo-sercowej z 4% drożdży browarnianych (Staphylococcus aureus) lub infuzji mózgowo-sercowej (rodzaje Streptoococcus). Po 1 godzinie i 5 godzinach po iniekcji rozpoczęto leczenie antybiotykiem stosując sześć poziomów dawek dla leku i podając przez doustną intubację lub drogą podskórną. Obserwowano dzienne przeżycie przez sześć dni. Obliczono wartości ED₅₀ w oparciu o wartości śmiertelności, stosując analizę probitową. Badane związki porównywano z dobrze znanymi antybiotykami kontrolnymi.

Dane są przedstawione w tabeli 1.

174 850

Tabela 1

Aktywność in vivo związków z przykładów

Organizm	nr UC	ED50, PO(mg/kg)	Kontrolna, ED50,SC (mg/kg)
S. aureus	9213	Przykład I 3,8	Wankomycyna 1,8
S. aureus	9213	Przykład II 9,4	Wankomycyna 1,9
S. aureus	9271	Przykład I 4,0	Wankomycyna 5,9
S. aureus	6685	Przykład I 4,0	Cyprofloksacyna 6, 6
S. pyogenes	152	Przykład I 2,3	Klindamycyna 2,6

W tabeli 1 przedstawione są następujące związki z przykładów;

Przykład I.

Kwas 4-[4-[5-[(acetyloammo)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fIuorofenylo]-1-piperazynokarboksylowy, ester metylowy (23);

Przykład II.

(+)-[-N-[[3-[4-[4-(1,4-dioksopentylo)-1-piperazynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid;

174 850

Tabela 1a

Aktywności in vitro Minimalne stężenia hamujące (MIC's) wyrażone w pgmL dla dalszych przykładów

wzór strukturalny związku	SAUR9213 MIC	SEPI12084 MIC	EFAE9217 MIC	SPNE9912 MIC	nr przykładu
fi \ ° o F *—CH, H	4	1	4	1	3
ch©ⁿ/© NH O fi 0 \_/ F ^CH3 CHj ^h ó	16	4	8	2	5
A °	8	1	4	1	7

174 850 cd. Tabeli 1a

wzór strukturalny związku	SAUR9213 MIC	SEPI12084 MIC	EFAE9217 MIC	SPNE9912 MIC	nr przykładu
λΧλ §	16	4	8	2	10
ΐΧ,-^,Ιγ; , Ά* · i \-''CH,	8	4	8	2	11
O /=\ A k -N N—ά Λ-N 0 \_/ W \_z ii — '—S 0 F 1 II 0 S-łxomer	64	8	16	2	12

SAUR9213 = Staphylococcus aureus UC9213; SEPI12084 = Staphylococcus epidermidis UC12084;

EFAE9217 = Enterococcus Jaecalis UC9217; SPNE9912 = Streptococcus pneumoniae UC991 (wszystkie bakterie sąaerobowymi bakteriami Gram-dodatnimi)

Ogólna metoda syntezy estru metylowego kwasu 4-(4-(5-((acetyloamino)metylo)-2-okso-3-oksazolidynylo)-2-fłuorofenylo)-1-piperazynokarboksylowego (23) i estru etylowego kwasu 4-(4-(5-((acetyloamino)metylo)-2-okso-3-oksazolidynylo)-2-fluorofenylo)-1-piperazynokarboksylowego (24) jest opisana w przykładzie I i przedstawiona jest strukturalnie na schemacie 1. (Stosowane związki są zidentyfikowane nazwą chemiczną, po której następuje numerowe oznaczenie ze schematów dla uproszczenia). Handlowo dostępny difluoronitrobenzen (2) traktowano nadmiarem piperazyny i otrzymano produkt zastąpienia (3). Po zabezpieczeniu produktu

174 850 grupą tert-butoksy-karbonylową (BOC) otrzymano pochodną (4) i przeprowadzono redukcję grupy nitrowej, stosując układ reagentów mrówczan amonu-Pd/C i otrzymując pochodną aniliny 5. Pochodną zabezpieczono grupą benzyloksykarbonylową (CBZ) i otrzymano pochodną 6, którą allilowano, jak przedstawiono, do produktu 7. Osmylowanie produktu 7 metodą Kelly i VanRheenen’a Tetrahedron Letters, 1973 (1976) dało diol 8, który cyklizowany po obróbce węglanem potasu we wrzącym acetonitrylu daje oksazolidynon 9. Mesylowanie 9 w klasycznych warunkach prowadzi do mesylanu 10, który ulega reakcji zastąpienia azydkiem sodu z powstaniem azydku 11. Redukcja azydku 11 przez uwodornienie Pd/C dała aminę 12, którą acylowano in situ bezwodnikiem octowym i pirydyną, otrzymując przejściowy oksazolidynon zabezpieczonym, BOC, kwas 4-(4-(5-((acetyloamino)metylo)-2-okso-3-oksazolidynylo)-2-fluorofenylo)-1-piperazynokarboksylowy w postaci estru 1,1-dimetyloetylowego (21).

Usunięcie grupy ochronnej za pomocą kwasu trifluorooctowego dało kluczowy półprodukt do wytwarzania analogu, N-((3-(4-(3-fluoro-4-(1-piperazynylo)fenylo)-2-okso-5-oksaozolidynylo)metylo)-acetamid (22). W wyniku działania na związek (22) chloromrówczanem metylu lub chloromrówczanem etylu, korzystnie w warunkach Schotten-Baumanna ((NaHCO₃)aceton-woda) otrzymano ester metylowy kwasu 4-(4-(5-((acetyloamino)metylo)-2-okso-3-oksazolidynylo)-2-fluorofenylo)-1-piperazynokarboksylowego (23) i ester etylowy kwasu 4-(4-(5-((acetyloamino)metylo)-2-okso-3-oksazolidynylo)-2-fluorofenylo)-1-piperazynokarboksylowego (24), odpowiednio.

Aczkolwiek sposób wyjaśniony powyżej i opisany w przykładzie l może być stosowany do wytworzenia wszystkich związków, które są przedmiotem wynalazku, można stosować mniej wydajny sposób wytwarzania związków przejściowych, które prowadzą do innych związków według wynalazku.

Analogi:

ester metylowy kwasu 4-(4-(5-((acetyloammo)metylo)-2-okso-3-oksazolidynylo)-2-fluorofenylo)-1-piperazynokarboksylowego (23) i ester etylowy kwasu 4-(4-(5-((acetyloamino)metylo)-2-okso-3-oksazolidynylo)-2-fluorofenylo)-1-piperazynokarboksylowego (24) można wytwarzać zastępując piperazynę innymi cyklicznymi aminami oraz związek 2 innymi pochodnymi nitrobenzenu lub działając na N-((3-(4-(3-fluoro-4-(1-piperazynylo)fenylo)-2-okso-5-oksazołidynylo)metylo)acetamid (22) (lub jego analogi) innymi środkami acylującymi lub alkilującymi.

Przykład l. Ester metylowy kwasu 4-(4-(5-((acetyloamino)metylo)-2-okso-3-oksazolidynylo)-2-fluorofenylo)-1 -piperazynokarboksylowego (23) (a) Wytwarzanie 1-(2-fluoro-4-nitrofenylo)piperazyny (3)

Roztwór 12,0 g (75,42 mmoli) 3,4-difluoronitrobenzenu (2) w 150 ml acetonitrylu zadano 16,24 g (188,6 mmoli) piperazyny, następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 3 godziny. Roztwór oziębiono do temperatury otoczenia i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono 200 ml wody i ekstrahowano octanem etylu (3 x 250 ml).

Połączone warstwy organiczne ekstrahowano wodą (200 ml) i nasyconym roztworem NaCl (200 ml), po czym suszono (Na₂SO4).

Roztwór zatężono pod próżnią do pomarańczowego oleju, który poddano chromatografii na 450 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh i eluowano początkowo dichlorometanem aż do momentu, gdy nie wyeluowano polarnych frakcji, następnie prowadzono elucję 2% (obj./obj-) układem metanol-chloroform, a potem 10% (obj ./obj.) metanol-chloroform. W wyniku tej procedury otrzymano 13,83 g (81%) żądanej pochodnej piperazynowej (3) o temperaturze topnienia = 68,5 - 71°C.

(b) Wytwarzanie 1-(tert-butoksykarbonylo)-4-(2-fluoro-4-mtrofenylo)piperazyny (4)

Do roztworu 12,0 g (53,29 mmoli) pochodnej nitrowej (3) w 110 ml tetrahydrofuranu wkroplono roztwór 14,53 g (66,61 mmoli) dikarbonianu di-tert-butylu w 110 ml tetrahydrofuranu.

Po dodaniu roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Roztwór zatężono pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii na 450 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh eluując 20% (obj./obj.) octanem etylu w heksanie, 30% (obj./obj.) octanem etylu

174 850 w heksanie i w końcu 50% (obj ./obj.) octanem etylu w heksanie. W wyniku takiego postępowania otrzymano 16,6 g (96%) pochodnej zabezpieczonej BOC (4) w postaci żółtego ciała stałego o temperaturze topnienia = 151 - 153,5°C.

(c) Wytwarzanie 1-(tert-butoksykarbonylo)-4-(2-fluoro-4-aminofenylo)piperazyny (5)

Roztwór 1,73 g (5,32 mmole) nitrozwiązku (4) w 30 ml metanolu, 20 ml tetrahydrofuranu i ml octanu etylu zadano 1,68 g (26,59 mmoli) mrówczanu amonu i 200 ml 10% palladu na węglu. Bezpośrednio po tym rozpoczęło się wydzielanie gazu, które ustało po około 30 minutach. Mieszaninę mieszano przez noc, po czym przesączono przez celit, placek filtracyjny przemyto metanolem. Przesącz zatężono pod próżnią, rozpuszczono w 50 ml octanu etylu i ekstrahowano wodą (2 x 30 ml) i nasyconym kwasem NaCl (30 ml). Po wysuszeniu (Na2SO4) i zatężeniu pod próżnią otrzymano 1,6 g (około 100%) aminy (5) w postaci brązowego ciała stałego, wystarczająco czystego, aby je zastosować w następnym etapie.

(d) Wytwarzanie 1 -(tert-butoksykarbonylo)-4-(2-fluoro-4-benzyloksykarbonyloamino)piperazyny (6)

Do roztworu 1,57 g (5,32 mmoli) aminy (5) i 806 mg (0,84 ml, 6,65 mmoli) dimetyloaniliny w 25 ml tetrahydrofuranu w -20°C wkroplono 1,0 g (0,84 ml, 5,85 mmoli) chloromrówczanu benzylu. Roztwór mieszano w -20°C przez 30 minut, następnie ogrzano do temperatury otoczenia. Mieszaninę rozcieńczono 125 ml octanu etylu i ekstrahowano wodą(2 x 50 ml) i nasyconym roztworem NaCl (50 ml). Po wysuszeniu (Na2SO4) i zatężeniu pod próżnią otrzymano niejednorodny materiał, który zaadsorbowano na żelu krzemionkowym i chromatografowano na 115 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh, eluowano 18% (obj./obj.) octanem etylu w heksanie, następnie 25% (obj./obj.) octanem etylu w heksanie i w końcu 30% (obj./obj.) octanem etylu w heksanie. W wyniku tej procedury otrzymano 1,15 g (50%) pochodnej CBZ (6) w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 150 - 153°C.

(e) Wytwarzanie 1 -(tert-butoksykarbonylo)-4-(2-fluoro-4-benzyloksykarbonyloalhloamino)piperazyny (7)

Do roztworu 1,15 g (2,68 mmoli) pochodnej CBZ 6 w 10,2 ml dimetyloformamidu dodano porcjami 77 mg wodorku sodu (129 mg 60% w oleju, 3,21 mmoli), po czym mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 minut. Do roztworu dodano 356 mg (0,26 ml, 2,95 mmoli) bromku allilu, następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Do roztworu ostrożnie dodano 75 ml wody i ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne ekstrahowano nasyconym roztworem chlorku sodu (100 ml) i suszono (Na2SO4). Niejednorodny materiał otrzymany po zatężeniu pod próżnią rozpuszczono w dichlorometanie i suszono (Na2SO4).

Po zatężeniu pod próżnią otrzymano bursztynowy olej, który poddano chromatografii na 60 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh i eluowano 25% (obj./obj.) octanem etylu w heksanie. Otrzymano 1,12 g (90%) pochodnej allilowej (7) w postaci oleju.

(f) Wytwarzanie 1 -(tert-butoksykarbonylo)-4-[2-fluoro-4-benzyloksykarbonylo(2,3-dihydroksyprop-1 -ylo)amino-fenylo]-piperazyny (8)

Do roztworu 2,18 g (4,64 mmoli) związku allilowego (7) i 3,26 g (27,86 mmoli) N-tlenku N-metylomorfoliny w 21 ml acetonu i 6,4 ml wody dodano 5 ml 2,5% (wag./obj.) roztworu czterotlenku osmu w alkoholu ter-butylowym.

Wytworzony roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny, po czym oziębiono do 0°C i dodano 25 ml nasyconego roztworu NaHSO₃ i mieszano w 0°C przez 15 minut, następnie ogrzewano do temperatury otoczenia przez 2 godziny. Mieszaninę rozcieńczono 50 ml wody i 50 ml nasyconego roztworu NaCl i ekstrahowano octanem etylu (5 x 100 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią i otrzymano brązowy olej.

Otrzymany materiał poddano chromatografii na 150 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh, eluowano 10% (obj./obj.) metanolem w chloroformie. Otrzymano 2,0 g (86%) diolu (8) w postaci białawej higroskopijnej sztywnej piany.

174 850 (g) Wytwarzanie 3-[3-fluoro-4-(4-tert-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)fenylo]-5-hydroksymetylo-2-oksazolidynonu (9)

Roztwór 2,0 g (4,01 mmole) diolu (8) w 20 ml acetonitrylu zadano 1,1 g (8,02 mmoli) węglanu potasu, po czym ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Roztwór oziębiono i zatężono pod próżnią.

Pozostałość rozpuszczono w 100 ml octanu i ekstrahowano wytworzony roztwór wodą(2 x 50 ml) i nasyconym roztworem NaCl (50 ml). Po wysuszeniu (Na₂SO₄) i zatężeniu pod próżnią otrzymano olej, który poddano chromatografii na 80 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh i eluowano 20% (obj./obj.) acetonem w dichlorometanie. Otrzymano 1,6 g (100%) oksazolidynonu (9) w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia = 144 - 146,5°C.

(h) Wytwarzanie 3 -[3 -fluoro-4-(4-tert-bLitoksykarbonylopiperaxyn-1 -ylo)fenylo]-5-metanosulfonyloksymetylo-2-oksazolidynonu (10)

Do roztworu 375 mg (0,95 mmola) oksazolidynonu (9) i 144 mg (0,20 ml, 1,42 mmola) trietyloaminy w 3,8 ml dichlorometanu w 0°C wkroplono 130 mg (0,09 ml, 1,14 mmola) chlorku metanosulfonylu i mieszano w 0°C przez 1 godzinę.

Roztwór rozcieńczono 30 ml dichlorometanu i ekstrahowano wodą (2 x 25 ml) i nasyconym NaHCOj (25 ml). Po wysuszeniu i zatężeniu pod próżnią otrzymano 440 mg (98%) mesylanu (10) w postaci białego ciała stałego, które było wystarczająco czyste, by można było zastosować je w następnym etapie.

(i) Wytwarzanie 3-[3-fluoro-4-(4-tert-butoksykarbonylopiperazyn-1 -ylo)fenylo]-5-azydometylo-2-oksazolidynonu (11)

Roztwór 440 mg (0,93 mmola) mesylanu (10) w 22 ml acetonu zadano roztworem 604 mg (9,29 mmoli) azydku sodu w 6,4 ml wody. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Mieszaninę oziębiono i dodano roztworu 600 mg azydku sodu w 6 ml wody, następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez dodatkowe 18 godzin.

Mieszaninę oziębiono i dodano roztworu 1,2 g azydku sodu w 12 ml wody, następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 24 godziny. Mieszaninę oziębiono i rozcieńczono 60 ml wody i ekstrahowano octanem etylu (3 x 75 ml). Połączone warstwy organiczne ekstrahowano 100 ml nasyconego roztworu NaCl, po czym wysuszono (Na₂SO4). Po zatężeniu pod próżnią otrzymano 358 mg (92%) azydku (11) w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 130,5°C -132,5°C, które było dostatecznie czyste dla zastosowania w następnym etapie.

(j) Wytwarzanie 3-(3-fuoro-4-(4-tert-butoksykarbonylopiperazyn-1 -ylo)fenylo)-5-aminometylo-2-oksazolidynonu (12) i 3-[3-fluoro-4-(4-tert-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)-fenylo]-5 -acetyloaminometylo-2-oksazolidynonu (21)

Roztwór 1,42 g (3,38 mmoli) azydku (11) w 200 ml octanu etylu zadano 400 mg 10% palladu na węglu, po czym przez 48 godzin prowadzono uwodornienie pod ciśnieniem atmosferycznym.

Wytworzony roztwór związku (12) w octanie etylu potraktowano 1,34 g (1,37 ml,

16,9 mmoli) pirydyny i 870 mg (0,80 ml, 8,5 mmoli) bezwodnika octowego, po czym mieszano w temperaturze otoczenia przez 48 godzin. Roztwór zadano 1,37 ml pirydyny i 0,8 ml bezwodnika octowego i mieszano w temperaturze otoczenia przez następne 48 godzin.

Roztwór przesączono przez celit, placek filtracyjny przemyto octanem etylu. Przesącz przemyto wodą(4 x 50 ml), 1,0 M roztworem CuSO4 (50 ml) i ponownie wodą(50 ml). Po wysuszeniu (NaSO4) i zatężeniu pod próżnią otrzymano pianę, którą rozcieńczono dichlorometanem i mieszano przez 1 godzinę z nasyconym roztworem NaHCO₂. Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem, a połączone warstwy organiczne wysuszono (Na₂SO4) i zatężono pod próżnią i otrzymano bursztynowy olej, który poddano chromatografii na 74 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh, eluując 2% (obj./obj.) metanolem w dichlorometanie, a następnie 5% (obj./obj.) metanolem w dichlorometanie.

Otrzymano 1,19 g (81%) 3-(3-fluoro-4-tert-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)fenylo5-acetyloaminometylo-2-oksazolidynonu (21) w postaci sztywnej piany w kolorze kości o temperaturze topnienia 162 - 164°C.

174 850 (k) Wytwarzanie N-((3-(4-(3-fluoro-4-(1-piperazynylo))fenylo)-2-okso-5-oksazolidynylo)metylo)-acetamidu (22)

Roztwór 1,19 g (2,73 mmoli) pochodnej BOC 3-(3-fluoro-4-tert-butoksykarbonylopiperazyn-1 -ylo)fenylo)-5-acetylo-amino-metylo-2-oksazolidynonu (21) w 40 ml dichlorometanu w 0°C zadano 15 ml kwasu trifluorooctowego. Roztwór mieszano w 0°C przez 30 minut, po czym ogrzano do temperatury otoczenia i w tym momencie reakcja była zakończona. Roztwór zatężono pod próżnią, a pozostałość rozcieńczono octanem etylu i nasyconym roztworem NaHCO₃. Wodną warstwę ekstrahowano octanem etylu i okazało się, że duża część produktu pozostała w warstwie wodnej. pH warstwy wodnej doprowadzono do 14 dodatkiem 50% roztworu NaOH. Po ekstrakcji octanem etylu i suszeniu (N a₂SO_i;) i zatężeniu pod próżnią otrzymano 179 mg bursztynowego oleju. Materiał ten poddano chromatografii krążkowej na 2 mm płytce, eluowano 10% (obj./obj.) metanolem w chloroformie, następnie 15% (obj./obj.) metanolem w chloroformie. Otrzymano 125 mg (79%) N-((3-(4-(3-fluoro-4-(1-piperazynylo))fenylo)-2-okso-5-oksa-zolidynylo)metylo)-acetamidu (22) w postaci sztywnej piany o kolorze kości.

(l) Wytwarzanie estru metylowego kwasu 4-(4-(5-((acetyloamino)metylo)-2-okso-3-oksazolidynylo)-2-f uorofenylo)-1 -piperazynokarboksylowego (23)

Roztwór 120 mg (0,36 mmola) N-((3-(4-(3-fłuoro-4-(1-piperazynylo))fenylo)-2-okso-5-oksazolidynylo)metyło)-acetamidu i 60 mg (0,71 mmola) stałego NaHCO₃ w 1,5 ml acetonu i 0,7 ml wody w 0°C zadano 37 mg (30 jjl, 0,39 mmola) chloromrówczanu metylu. Roztwór mieszano w 0°C w ciągu 1 godziny, następnie rozcieńczono 20 ml wody.

Mieszaninę ekstrahowano 30 ml octanu etylu i następnie warstwę organiczną ekstrahowano wodą(2 x 10 ml) i nasyconym NaHCO3 (10 ml). Roztwór wysuszono (Na₂SO₄) i zatężono pod próżnią i otrzymano 95 mg surowego produktu. Produkt ten poddano chromatografu krążkowej stosując 2 mm płytkę i eluując 33% (obj./obj.) acetonem w dichlorometanie, następnie 50% (obj./obj.) acetonem w dichlorometanie. Otrzymano 81 mg (57%) estru metylowego kwasu 4-(4-(5-((acetyloamino)metylo)-2-okso-3-oksazolidynylo)-3-fluorofenylo)-1-piperazynokarboksylowego (23) w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 177 - 179°C.

Przykład ll. (+/-)-N-[[3-[4-[4-(1,4-dioksopentylo-1-piperazynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid (Y = MeCO(CH₂)₂CO-, monoF, mieszanina racemiczna)

Do związku z powyższego przykładu l (k) (0,104 g) dodano 0,041 g kwasu lewulinowego, 0,083 g 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidui 0,005 gN,N-dimetyloammopirydyny w 2 ml pirydyny i mieszano mieszaninę przez 2 dni w 20°C. Po przeprowadzeniu wodnej ekstrakcyjnej obróbki z użyciem chlorku metylenu otrzymano 0,139 g pozostałości, którą oczyszczono metodąciekłej chromatografii średniociśnieniowej na żelu krzemionkowym z elucją5% metanolem w octanie etylu (obj./obj.). Otrzymano 0,118 g białego ciała stałego o temperaturze topnienia 148 - 150°C.

Przykład lll. N-[[3-[4-[4-(1,4-dioksopentylo)-1-piperazynylo]-3,5-difluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid, (S) - (Y = jak wyżej, diF, optycznie czynny)

Stosując ogólny sposób jak w powyższym przykładzie ll, ale wychodząc z soli trifluorooctanowej piperazyny U-99472, wytworzonej jak poniżej, otrzymano 0,291 g soli, z której po ciekłej chromatografii średniociśnieniowej i przeprowadzonej następnie preparatywnej TLc (1000 pm, 20% aceton w chlorku metylenu, obj./obj.) otrzymano 0,103 g spienionego białego ciała stałego o temperaturze topnienia 52 - 56°C.

Przykład lV. (+/-)-N-[[3-[4-[4-[(1-okso-6-oksa-7-fenylo)-heptylo]-1-piperazynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid (Y = PhcH₂O(CH₂)₄CO-)

Postępując sposobem według powyższego przykładu ll, ale zastępując kwas lewulinowy kwasem 5-benzyloksywalenanowym (0,074 g), z 0,0101 g związku z przykładu l k, powyżej otrzymano po ciekłej chromatografii średniociśnieniowej (10% metanol w octanie etylu) 0,130 g związku tytułowego, TLC R_f = 0,24 (10% metanol w octanie etylu, obj./obj.).

174 850

Przykład V. (+/-)-N-[[3-[4-[4-(N-karbobenzyloksy)-2-amino-1-okso-ctylo)-1-piperazynylo]]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]aretgmid Y = PhCH2O₂CNHCH₂COmieszanina ^cem^na, monoF)

Do związku z przykładu I k (0,115 g) dodano 0,085 g N-karbobenzyloksyglicyny w 4 ml tetrahydrofuranu i 2 ml wody, następnie pH doprowadzono do około 4 dodatkiem 3 N kwasu solnego i dodano 0,203 g 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu. Mieszaninę mieszano w 20°C przez 1 godzinę, po czym dodano dodatkowe 0,101 g N-karbobenzyloksyglicyny i 0,225 g 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimidu, pH doprowadzono do wartości od 3 do pomiędzy 4 i 5 dodatkiem 2N roztworu wodorotlenku sodu i mieszano mieszanine przez noc. Po wodnej ekstrakcyjnej obróbce z użyciem octanu etylu, warstwy organiczne zatężono, a pozostałość oczyszczono przez zatężenie z chlorkiem metylenu i metanolu, po czym rozcieranie z metanolem dało 0,042 mg białego ciała stałego o temperaturze topnienia 189 - 191°C.

Przykład VI. (S)-N-[[3-[4-[4-(ryjanometylo)-1-piperauynylo]-3-fluoroferylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]aretamid (U-97665)

Następujące etapy przedstawiają sposób wytwarzania monopodstawionego fluorem produktu według wynalazku.

(a) Ester 1,1 -dimetyloetylowy kwasu (S)-4-[4-[5-(hydroksymetylo)-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluorofenylo]- 1 -piperazynokarboksylowego (2):

Roztwór 7,5 g (17,5 mmoli) pochodnej CBz 1 w 240 ml tetrahydrofuranu w -78°C zadano 12,0 ml (1,6 M, 19,25 mmoli) n-butylolitu w heksanie wkraplając przez około 3 minuty. Roztwór mieszano w -78°C przez 30 minut, po czym dodano 2,78 g (2,73 ml, 19,25 mmoli) czystego maślanu R-(-)-glicydylu wkraplając przez około 5 minut, następnie ogrzano roztwór do 0°C i następnie ewentualnie do temperatury otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem i ekstrahowano wodąi nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO₄) i zatężono pod próżnią i otrzymano żywicowatą pozostałość, którą poddano rekrystalizacji z gorącego octanu etylu z dodatkiem niewielkiej ilości heksanu i otrzymano 6,4 g (93%) żądanego produktu o temperaturze topnienia 130,5 - 133°C.

(b) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu (S)-4-[4-[5-(metanosulfonyloksymetylo)-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-f'luorofenylo!-1-piperazynokarboksylowego (3):

Roztwór 2,88 g (7,28 mmoli) alkoholu 2 w 32 ml dichlorometanu w 0°C zadano 1,29 g (1,77 ml, 12,7 mmoli) trietyloaminy, następnie dodano 1,04 g (0,70 ml, 9,10 mmoli) chlorku metanosulfonylu. Roztwór mieszano w 0°C przez 15 minut, następnie rozcieńczono dichlorometanem i ekstrahowano wodą. Roztwór wysuszono (Na2SO₄) i zatężono pod próżnią, otrzymując 3,4 g (98%) mesylanu (3) w postaci jasnoróżowego ciała stałego (widmo masowe o wysokiej rozdzielczości: obliczono dla C2<)H2_gFN3O₇S: 473, 1632 znaleziono: 473, 1631), dostatecznie czystego do zastosowania w następnym etapie.

(c) Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu (S)-4-[4-[5-(azydometylo)-2-okso-3-oksazolidynylo] -2-fluorofenylo] -1 -piperazynokarboksylowego (4):

Roztwór 16,8 g (35,5 mmoli) mesylanu 3 w 400 ml dimetyloformamidu zadano 11,5 g (177,5 mmoli) azydku sodu, po czym ogrzewano utrzymując 60°C przez 16 godzin.

Roztwór rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano wodą. Warstwę organicznąwysuszono (N^SCty) i zatężono pod próżrniąi otrzymano 14,9 g (100%) azydu 4 w postaci jasnożółtego ciała stałego o temperaturze topnienia 101-104°C, wystarczająco czystego do dalszego użycia.

(d) Ester 1,1 -dimetyloetylowy kwasu (S)-4-[4-[5-[(acetyloamino)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluorofenylo]-1-piperazynokarboksylowego (5):

Roztwór 14,92 g (35,5 mmoli) azydku (4) w 2000 ml octanu etylu zadano 2 g 10% palladu na węglu, po czym prowadzono uwodornienie pod ciśnieniem 1 atm. przez 24 godziny. Kolbę przepłukano azotem, następnie kolejno dodano 14,0 g (14,4 ml, 177,5 mmoli) pirydyny i 9,1 g (8,4 ml, 88,8 mmoli) bezwodnika octowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 72 godziny, następnie przesączono przez celit. Przesącz ekstrahowano wodą, 1 N roztworem siarczanu miedzi, wysuszono i zatężono pod próżniąi otrzymano brązowe ciało stałe. Oczy14

174 850 szczono je metodą chromatografii na żelu krzemionkowym i otrzymano 12,7 g (82%) produktu (5) postaci białego proszkowatego ciała stałego o temperaturze topnienia 153 - 159°C.

(e) (S)-N-[[3-[4-[3-fluoro-4-(1-piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid:

ml kwasu trifluorooctowego w 0°C potraktowano 5,0 g (11,46 mmoli) pochodnej Boc, po czym ogrzewano do temperatury otoczenia przez 1 godzinę. Roztwór zatężono pod próżnią i otrzymano pozostałość, którą rozpuszczono w wodzie i mieszano ze 125 ml żywicy jonitowej AGI -X8 (w postaci OH') przez 2,5 godziny. Żywicę usunięto przez odsączenie, przemyto wodą, połączone przesącze liofilizowano i otrzymano 2,7 g (69%) żądanego związku tytułowego w postaci białego kłaczkowatego ciała stałego o temperaturze topnienia 73 - 76°C.

(f) (S)-N-[[3-[4-[4-(cyjanometylo)-1-piperazynylo)-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo-acetamid:

Roztwór 2,42 g (7,2 mmoli) powyższego związku (e) w 242 ml acetonu i 74 ml wody oziębiono do 0°C i zadano 1,20 g (14,4 mmoli) wodorowęglanu sodu, po czym dodano 26,2 g (22,0 ml, 0,35 mola) chloroacetonitrylu. Następnie roztwór ogrzewano do temperatury otoczenia przez 36 godzin, po czym mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu (Na₂SO.,) i zatężeniu pod próżnią otrzymano ciało stałe koloru kości, które oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym z elucją układem rozpuszczalników metanol-chloroform. Otrzymano 2,2 g (82%) związku tytułowego w postaci kłaczkowatego białego ciała stałego o temperaturze topnienia 166 - 167°C.

Przykład VII. (±)-N-[[3-[3[fluoro-4-(4-formylo-1-piperazynylo)fenylo]-2-okso- S-oksazoóldynyloometyloJacetamid

Roztwór 0,250 mg (0,267 mmola) mieszaniny racemicznej z przykładu VI (e) w 4 ml THF i 2 ml wody zadano 11 mg (9 μΐ, 0,243 mmola) kwasu mrówkowego i pl i doprowadzono do 4,5 stosując 0,1 N wodny roztwór kwasu solnego. Następnie mieszaninę dodano od razu do 153 mg (0,80 mmola) chlorowodorku 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu w 1 ml wody mieszając w temperaturze otoczenia i pH mieszaniny nastawiono na 4,5 stosując 2 N wodorotlenek sodu i 0,1 N kwas solny. Po mieszaniu w ciągu około 1 godziny dodano dodatkowy karbodiimid (100 mg, 0,53 mmola) i kwas mrówkowy (30 mg, 0,80 mmola) mieszając w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną ekstrahowano kolejno nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono (Na^₂SO₄) i zatężono pod próżnią. Otrzymano białe ciało stałe, które poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluując układem rozpuszczalników metanol-chlorek metylenu. Otrzymano 0,094 g (97%) związku tytułowego w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 190 - 193,5°C.

Przykład VIII. Ester metylowy kwasu ((S)-4-[4-[5-[(acetyloamino)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo)]-2-fluorofenylo]-1 -piperazynokarboksylowego

Roztwór produktu z przykładu VI (e) w 22 ml acetonu i 11 ml wody zadano 150 mg (1,80 mmoli) wodorowęglanu sodu i oziębiono do 0°C, po czym dodano 0,170 g (0,14 ml, 1,80 mmola) chloromrówczanu metylu. Po 2 godzinach mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu (Na₂SO₄) i zatężeniu pod próżnią otrzymano białe ciało stałe, które oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując układem rozpuszczalników aceton-chlorek metylenu. Otrzymano 0,494 g (77%) związku tytułowego w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 179,5 182°C.

Przykład IX. (±)-N-[f3-[‘4-f3-fluoro-4-f(fenylokarbonylo)-1-pipe'razynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

Sposobem według przykładu VIII stosując mieszaninę racemiczną z przykładu VI (e) i zastępując chloromrówczan metylu chlorkiem benzoilu otrzymano związek tytułowy w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 184 - 187°C.

174 850

Przykład X. Ester 2-(fenylometoksy)etylowy kwasu (±)-4-[4-[5[(acetyloamino)metylo]-2-okso-3-oksazolinylo-2-fluorofenylo]-1-piperazynokarboksylowego

Roztwór 208 g (0,25 mmola) produktu z przykładu IX w 3 ml acetonu i ml wody zadano 21 mg (0,25 mmola) wodorowęglanu sodu, po czym oziębiono do 0°C. Mieszaninę zadano roztworem 54 mg (0,25 mmola) chloromrówczanu 2-(fenylometoksy)etylu w 2 ml acetonu. Roztwór ogrzewano do temperatury otoczenia przez 22 godziny, po czym rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano wodą i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Po suszeniu (Na2SO4) i zatężeniu pod próżnią otrzymano białe ciało stałe, które poddano chromatografii krążkowej eluując 20% (obj./obj.) acetonem w dichlorometanie.

Otrzymano 113 mg (100%) związku tytułowego w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 121 - 123°C.

Przykład XI. Ester 2-(fenylometoksy)ety Iowy kwasu (Sf 4-[4-[54(acetyloammo)metylo]-2-okso-3-oksazolmyk)-2,6i-dif'hiotOfćnylo]-1-piperazynokarbc>ksylo\vego

Sposobem według przykładu X, zastępując produkt z przykładu VI (e) diiluoropiperazyną, otrzymano związek tytułowy w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 108 110°C

Przykład XII. (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-[3-(4-morfolinylo)-1-cksopropylc]-1-plperazynylc]fenylo]-2-okso-5-oksazclidynylo]metylo]acetamid

Kwas 3-(4-morfollnylc)proploncwy (0,600 g, 2,11 mmola) wytworzony przez kondensację morfoliny z akrylanem etylu (3 równoważniki) we wrzącym etanolu, następnie destylację, zmydlanie (1 N wodny roztwór wodorotlenku sodu, tetrahydrofuran, ogrzewanie do wrzenia pod chłodnii^iązwrotną), zobojętnienie (1N HCl) i liofilizację, połączono z 1,3-dicykloheksylokarbodiimidem (0,434 g, 2,11 mmoli), 4-(dimetyloamino)pirydyną (13 mg, 0,11 mmola), (S)-N-[[3-[3-flucro-4-(1-piperazynylo)fenylo]-2-ckso-5-cksazolldynylo]metylo]acetamidem (0,354 g, 1,05 mmola) i układem tetrahydrofuran/dichlorometan 1 ·1 (50 ml) w temperaturze pokojowej. Po 3 dniach mieszaninę reakcyjną przesączono, aby usunąć wytrącony 1,3-dicykloheksylomocznik, a przesącz zatężono pod próżnią. Surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (20 g) i eluując gradientem stężeń 1-6% metanolu w chloroformie otrzymano 0,466 g (95%) związku tytułowego w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 209 - 210°C.

Przykład XIII. N-[[3-3,5-difluoro-4-[4-[5-R,S-metylo-[( 1,3-diok sa-2-okso)cy klopentylc]]]-1-plperazynylc]fenylo-2-okso-5-oksazclldynylo]metylo]acetamid, -(5S) (Y = cykliczny karbonian, optycznie czynny przy oksazolidynonie, ale racemiczny przy cyklicznym karbowanie, diF)

Optycznie czynny związek, BOC-piperazyna, diF, (0,094 g) zadano 1,0 ml kwasu trifluorccctcwegc w 1,5 ml chlorku metylenu w 0°C przez 50 min., po czym pozostawiono do ogrzania się do 20°C, substancje lotne usunięto pod próżnią i otrzymano czerwony olej (tnfluorooctan U-99472, do którego dodano 0,036 g karbonianu chlOTometyloetylenu 10,069 g węglanu potasu w acetonitrylu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez jeden dzień. Mieszaninę przesączono i odparowano pod próżniąi otrzymano żółty olej. Pozostałość oczyszczono metodą ciekłej chromatografu średmociśnieniowej na żelu krzemionkowym gradient elueta 5% -10% metanol w chlorku metylenu (obj./obj.), następnie preparaty wnąTLC (7% metanol w chlorku metylenu) i otrzymano 0,022 g białego ciała stałego o temp. topn. 106 - 111°C.

174 850

WZÓR 4

174 850

ch₃

WZÓR 5

174 850

WZÓR 7

174 850

WZÓR 9

174 850

SCHEMAT 1

0·0<

NUO ciąg dalszy

174 850

BOC.

'Μ

BOC.

SCHEMAT 1 /cięg dalszy/ ciąg dalszy

XX

CH»CN

OH

BOC_X ^B00'p

K,CO, . O _ϋΔ£!-o ,ΛΛΑ ''' .ΧΧ^Λ

Et>H Ό

V-<.0« lfl

I K«N>

'«A

O

BOC.

,Χ\λ

Ό ^'P ^UA ΠΛ i ? U *1 f^^n o ii '-Χζ'**

n.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Oksazolidynonowe związki zawierające podstawione ugrupowania piperazynowe o wzorze sktrukturalnym 1, w którym to wzorze:

Y oznacza grupę 1,4-dioksopentylową, ( 1 -okso-6-oksa-7-fenylo)heptylową, karbobenzyloksy-2-amino-1 -okso-etylową, formylową, fenylometoksyetoksykarbonylową, (4-morfolinylo)-1 -oksopropylową, pierścień A zawiera 6 atomów i oznacza ugrupowanie piperazynowe, podstawniki Z i X oznaczają atom wodoru, n jest 1, podstawniki U, V i W niezależnie oznaczają atom fluoru lub wodoru,

R oznacza grupę metylową, a q oznacza 0.

2. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że stanowią związki wybrane z grupy obejmującej:

(±)-N-[[3-[4-[4-(1,4-dioksopentylo)-1-piperazynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metyIo] acetamid o wzorze 2;

N-[[3-[4-[4-(1,4-dioksopentylo)-1-piperazynylo]-3,5-difluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid o wzorze 3;

(±)-N-[[3-[4-[4-(N-karbobenzyloksy)-2-ammo-1-okso-etylo-1-piperazynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid o wzorze 5;

(±)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-formylo-1-piperazynylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid o wzorze 6;

kwas (±)-4-[4-[5-[(acetyloammo)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo-2-fluorofenylo]-1-piperazynokarboksylowy,

2-(fenylometoksy)etylo ester o wzorze 7;

kwas (S)-4-[4-[5-[(acetyloamino)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo-2,6-difluorofenylo]1 -piperazynokarboksylowy,

2-(fenylometoksy)etylo ester o wzorze 8;

(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-[3-(4-morfolinylo)-1-oksopropylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid o wzorze 9.