PL174047B1

PL174047B1 - Sposób wytwarzania pochodnych triazolopirymidyny

Info

Publication number: PL174047B1
Application number: PL92297160A
Authority: PL
Inventors: Klaus-Jürgen Pees; Guido Albert
Original assignee: Shell Int Research; Shell Internationale Research Maatschappij Bv
Priority date: 1991-12-30
Filing date: 1992-12-28
Publication date: 1998-06-30
Also published as: AU3043592A; KR100271913B1; IL104244A0; JPH05271234A; DK0550113T3; SG47563A1; CN1074650C; ATE192154T1; DE69230977D1; JP3347170B2; EP0782997B1; EP0782997A2; ES2108727T3; CA2086404C; AU667204B2; CN1141119A; NZ245581A; HUT63305A; ATE159256T1; TW224044B

Abstract

Sposób wytwarzania pochodnych triazolopirymidyny, o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza ewentualnie podstawiona g rupe C 1-C 12alkilowa, C 2-C 12alkenylowa, C 2-C 12alkinylowa, C3- C 12alkadienylowa, C3-8cykloaIkilowa, G 4-12bicykloalkilowa lub 3- 6 czlonowa grupe heterocyklilowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe C 1-12alkilowa; lub R 1 i R 2 razem z przegradzajacym atomem azotu oznaczaja ewentualnie podstawiony 3-6 czlonowy pierscien hete- rocykliczny Iub grupe azepan- 1 -ilowa, 3,3,5-trimetyloazepan-1 -ilo w a, a z o k a n -1 -lilo w a , 2 -h yd ro k syim in o aze p an -1 -ilo w a , 4- formyloaminopiperyd-1-ilowa lub 1 ,4-dioksa-7-aza-spiro[4.5]dec- 8-ilowa, R3 oznacza ewentualnie podstawiona grupe fenylowa lub naftylowa, a R4 oznacza atom wodoru lub chlorowca lub grupe -N R R 6, w której R5 oznacza atom wodoru lub grupe aminowa, grupe C 1-12al k ilow a, C 3-8cykloalkilowa lub C 4 -12bicykloalkilowa a R6 oznacza atom wodoru lub grupe C 1-12alkilowa, przy czym ewen- tualnymi podstawnikami wystepujacymi w wyzej wymienionych grupach sa atomy chlorowca, grupy nitrowa, cyjanowa, trocyjania nowa, cyjanianowa, hydroksylowa, C 1-12aIkilowa, C 1-12chlorowco- alkilowa, C 1-12a1 2 alkiloaminowa, formylowa, C 1-12alkoksy karbonylowa, karboksylowa, C1-12aIkanoilowa, C1-12alkilotio, C 1- 1 2 alk ilosulfin ylow a, C 1-12alkiIosulfonylowa, karmaboilowa, C1-12alkiloamido i 3-6 czlonowa grupa heterocyklilowa oraz ewen- tualnie podstawione grupy fenyIowa, fenoksy, benzylowa, benzylo- ksy i C3-8cykloalkilowa, przy czym kazda z tych grup moze byc ewentualnie podstawiona jednym lub wieksza iloscia atomów chlo- rowca, grupami nitrowa, cyjanowa, C1-12alkilowa, C 1-12chlorowco- alkilowa, C1-12alkoksylowa lub C1-12chlorowcoalkoksylowa i dodatkowo ewentualne podstawniki w przypadku grup cykloalkilo wej i heterocyklilowej wybrane sa sposród nasyconych i nienasyco- nych pierscieni hydrokarbylowych, które moga byc polaczone z grupa cykloalkilowa lub heterocyklilowa, znamienny tym, ze /a/ zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chloru lub bromu, . . . . . . . . . . . WZÓR 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych triazolopiIymidynó o właściwościach grzybobójczych.

W opisie patentowym EP-A-007I792 ujawniono związki o wzorze ogólnym 4, w których R¹ oznacza grupę alkilową, atom chlorowca, grupę alkoksylową, cyjanową, cykloalkilową, arylową, aryloksylową, arylotio, aryloalkilową, aryloalkoksylową lub aryloalkilotio, z których każda jest ewentualnie podstawiona atomem chlorowca lub grupą alkoksylową lub Ri oznacza pierścień benzenowy, indanowy lub tetrahódnonaftalenowó sprzężony z pierścieniem fenylowym, części aromatyczne w powyższych grupach są ewentualnie podstawione grupą alkilową,

174 047 · 3 _ζ alkoksylową, cyjanową lub chlorowcem, n jest równe 1 lub 2; R i R każde oznacza wodór, alkil lub aryl; A oznacza atom azotu lub grupę CR⁴; w której R⁴ ma znaczenie takie jak R“ ale również może oznaczać chlorowiec, grupę cyjanową lub alkoksykarbonylową lub razem z R może tworzyć łańcuch alkilenowy zawierający do 2 podwójnych wiązań. Podano, że związki te są aktywne wobec różnych grzybów chorobotwórczych dla roślin, zwłaszcza z klasy Phycomycetes. Jednak działanie grzybobójcze wykazanojedynie dla 17 z 80 opisanych związków przeciw Plasmopara viticola grzyba należącego do klasy Phycomycetes.

We francuskim opisie patentowym nr FR 1567021 wprawdzie występują związki o ogólnym wzorze takim jak w obecnym wynalazku, ale nie ujawniono tu związków, w których grupa R² oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową lub naftylową, a zwłaszcza nie wykazano, że związki te mają własności grzybobójcze.

Obecnie opracowano sposób wytwarzania nowej klasy pochodnych triazolopiry midynowych, które wykazują inne spektrum aktywności grzybobójczej. Te nowe związki są szczególnie aktywne wobec grzybów należących do klasy Ascomycetes takich jak Venturia inaequalis, Botrytis cinerea i Alternaria solani.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku przedstawione są wzorem ogólnym 1, w którym R¹ oznacza ewentualnie podstawioną grupę C1-C12alkilową, C2-C12alkenylową, C2-C12alkinylową, C3-Ci2alkadienylową, C^gcykloalkilową, C4-i2bicykloalkilową lub 3-6 członową grupę heterocykliczną; r2 oznacza atom wodoru lub grupę CM2alkilową; lub R1 i r2 razem z przegradzającym atomem azotu oznaczają ewentualnie podstawiony 3-6 członowy pierścień heterocykliczny lub grupę azepan-1-ilową, 3,3,5-trimetyloazepan-1-ilową, azokan-1-lilową,

2-hydroksyiminoazepan-1-ilową, 4-formyloaminopiperyd-1-ilową lub 1,4-dioksa-7-aza-spiro [4.5jdec -8-iłową, R³ oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową lub naftylową; a R4 oznacza atom wodoru lub chlorowca lub grupę -NR⁵R⁶, w której R³ oznacza atom wodoru lub grupę aminową, grupę C1-12alkilową, C3.gcykloalkilową lub C4-12bicykloalkilową a R⁶ oznacza atom wodoru lub grupę CM2alk.i.lową, przy czym ewentualnymi podstawnikami występującymi w wyżej wymienionych grupach są atomy chlorowca, grupy nitrowa, cyjanowa, tiocyjanianowa, cyjanianowa, hydroksylowa, Cmalkilowa, Cuchlorowcoalkilowa, Ci-^alkoksylowa, Cn-chlorowcoalkoksylowa, aminowa, C1-12alkiloaminowa, di-CM2alkiloaminowa, formylowa, Crnalkoksykarbonylowa, karboksylowa, Cn2alkanoilowa, C1-12alkilotio, CM2alkilosulfinylowa, CM2alkilosulfonylowa, karmaboilowa, C1-12alkiloamido i 3-6 członowa grupa heterocyklilowa oraz ewentualnie podstawione grupy fenylowa, fenoksy, benzylowa, benzyloksy i C 3-8cykloalkilowa, przy czym każda z tych grup może być ewentualnie podstawiona jednym lub większą ilością atomów chlorowca, grupami nitrową, cyjanową, C1-12alkilową, CM2chlorowcoaJkilową, C1-12alkoksylową lub Cbnchlorowcoalkoksylową i dodatkowo ewentualnie podstawniki w przypadku grup cykloalkilowej i heterocyklilowej wybrane są spośród nasyconych i nienasyconych pierścieni hydrokarbylowych, które mogą być połączone z grupą cykloalkilową lub heterocyklilową.

Gdy podstawnikiem w związkach wytwarzanych sposobem według wynalazku jest grupa alkilowa, alkenylowa, ałkinylowa lub alkadienylowa to może być ona prosta lub rozgałęziona i może zawierać do 12 atomów węgla, korzystnie do 6 atomów węgla, a zwłaszcza do 4 atomów węgla. Grupa cykloalkilowa od 3 do 8, korzystnie 3 do 6 atomów węgla. Grupa bicyklo korzystnie 4 do 8 atomów węgla. Grupą arylową może być dowolna węglowodorowa grupa aromatyczna, zwłaszcza fenylowa lub naftylowa. Pierścień heterocykliczny może być dowolnym nasyconym lub nienasyconym układem pierścieniowym zawierającym co najmniej jeden heteroatom, 3- do 6- członowym, przy czym szczególnie korzystne są pierścienie 5- lub 6- członowe. Korzystne są zwłaszcza heterocykliczne pierścienie zawierające azot, takie jak azyrydynylowy, pirolidynylowy, morfinylowy i tiazolilowy.

Gdy którykolwiek z powyższych podstawników jest określony jako ewentualnie podstawiony, grupami podstawników ewentualnie obecnych może być jedna lub więcej grup zwyczajowo stosowanych przy udoskonaleniach związków szkodnikobójczych i/lub modyfikacjach takich związków w celu wpłynięcia na ich strukturę/aktywność, trwałość działania, penetrację lub inne własności. Poszczególne przykłady takich podstawników obejmują, na przykład, atomy

174 047 chlorowców, grupy nitrową, cyjanową, tiocyjanianową, cyjanianową, hydroksylową, alkilową, chlorowcoalkilową, alkoksylową, chlorowcoalkoksylową, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, formylową, alkoksykarbonylową, karboksylową, alkanoilową, alkilotio, alkilosułfinylową, alkilosulfonylową, karbamoilową, alkiloamidową, fenylową, fenoksylową, benzylową, benzyloksylową, heterocyklilową, zwłaszcza furylową i cykloalkiłową, zwłaszcza cyklopropylową. Zwykle obecnych może być 0-3 podstawników. Gdy którykolwiek z powyższych podstawników oznacza lub zawiera jako podstawnik grupę alkilową, to może ona być prosta lub rozgałęziona i może zawierać do 12 korzystnie do 6, a zwłaszcza do 4 atomów węgla.

Gdy którykolwiek z powyższych podstawników oznacza lub zawiera jako podstawnik część ary Iową lub cykloalkiłową to sama ta część arylowa lub cykloalkilowa może być podstawiona jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupami nitrowymi, cyjanowymi, alkilowymi, chlorowcoalkiłowymi, alkoksylowymi lub chlorowcoalkoksylowymi. W przypadku grup cykloalkilowej i heterocyklilowej, ewentualne podstawniki obejmują również grupy, które razem z dwoma przyległymi atomami węgla grupy cykloalkilowej lub heterocyklilowej tworzą nasycony lub nienasycony pierścień węglowodorowy. Innymi słowy, z grupą cykloalkiłową lub heterocyklilową może być ewentualnie sprzężony nasycony lub nienasycony pierścień węglowodorowy.

Korzystnie R¹ oznacza grupę Ci-ualkilową, C2-6alkenylową, C2-6alkinylową, C^nalkadienylową, C3-8cykloalkilową, lub C4-8bicykloalkilową lub 3- do 6-członowy pierścień heterocykliczny, przy czym każda grupa lub pierścień jest ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami dobranymi spośród atomów chlorowca, grup nitrowej, cyjanowej, hydroksylowej, Craalkilowej, Cwchlorowcoalkilowej, Ci^alkoksylowej, Ci-4chlorowcoałkoksylowej, aminowej, Ci-4alkiloaminowej, di-Ci-ąalkiloaminowej, formylowej, Ci-ąalkoksykarbonylowej, karboksylowej, fenylowej, Ci-4chlorowcoalkilofenylowei, di-Ci-ąalkoksyfenylowej, furylowej i dichlorowco-C3-6cykloalkilowej lub, w przypadku gdy R¹ oznacza grupę C3-8cykioalkilową lub

3- do 6-członowy pierścień heterocykliczny, jest ewentualnie ortosprzężony z pierścieniem benzenowym.

Korzystniej, R¹ oznacza grupę Ci-nalkilową, C2-6alkenylową, C2-4alkinylową, Cą-salkadienylową, C3-8cykloalkilową, Czt-sbicykloalkilową lub 3- do 6- członowy pierścień heterocykliczny zawierający azot, przy czym każda grupa jest ewentualnie podstawiona podstawnikami w ilości do trzech dobranymi spośród atomów chlorowców, zwłaszcza chloru, grup hydroksylowej, Ci-4alkilowej, zwłaszcza metylowej, Ci-4chlorowcoalkilowej, zwłaszcza trifluorometylowej, Ci-ąalkoksyłowej, zwłaszcza metoksylowej, Ci-4chlorowcoalkoksylowej, zwłaszcza trifluorometoksylowej, fenylowej, CMchlorowcoalkilofenylowej, di-Ci-4alkoksyfenylowej, furylowej i dichlorowco-C3-6cykloalkilowej lub, w przypadku gdy R¹ oznacza grupę C3-8cykloalkilową lub

3- do 6-członowy pierścień heterocykliczny, ewentualnie sprzężone jest w pozycji orto z pierścieniem benzenowym.

Korzystnie R² oznacza atom wodoru lub grupę Ci-4alkilową.

Również korzystnie R³ oznacza grupę fenylową lub nafty Iową, przy czym każda grupa jest ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami dobranymi spośród atomów chlorowców, grup nitrowej, cyjanowej, hydroksylowej, Ci-12-alkilowej, Ci-i2chlorowcoalkilowej, Ci-i₂alkoksylowej, Ci-nchlorowcoalkoksylowej, aminowej, Ci^talkiloaminowej, di-CMalkiloaminowej, formylowej, Cualkoksykarbonylowej, karboksylowej, fenylową, fenoksylowej i benzyloksylowej.

Korzystniej R³ oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną podstawnikami w ilości do trzech dobranymi spośród atomów chlorowców, grup Craalkilowej, Crachlorowcoalkilowej, Ci-4alkoksylowej, Crachlorowcoalkoksylowej, fenylowej, fenoksylowej i benzyloksylowej łub grupy naftylowej.

Korzystnie R⁴ oznacza atom wodoru lub chlorowca lub grupę -NR⁵R⁶, w której R⁵ oznacza atom wodoru lub grupę aminową, Craalkilową, zwłaszcza metylową, C3-6cykloalkilową lub C4-8bicykłoałkilową a R⁶ oznacza atom wodoru lub grupę Craalkilową, zwłaszcza metylową.

Szczególnie korzystną podgrupą związków o wzorze 1, są te, w których R¹ oznacza grupę metylową, etylową, propylową, heptylową, dodecylową, benzylową, dichlorocyklopropylometylową, furylometylową, trifluorometylofenyloetylową, dimetoksyfenyłoetylową, pentenylową, propy174 047 nylową dimetylooktadienylową, cyklopropylową, cyklopentenylową, hydroksycyklopentylową, trimetylocyklopentylową, cykloheksylową trimetylocykloheksylową, cyklooktylową, indanylową, bicykloheptylową dichloroazyrydynylową pirolidynylową, morfolinylową lub benzotiazolilową; R² oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową; lub R i R~ razem z przegradzającym je atomem azotu oznaczają grupę fenylopiperydylową; R oznacza grupę fenylową, fluorofenylową chlorofenylową bromofenylową chloro-fluorofenylową metylofenylową propyłofenylową trifluorometylofenylową metoksyfenylową etoksyfenylową dimetoksyfenylową trimetoksyfenylową trifluorometoksyfenylową bifenylilową fenoksyfenylową, benzyloksyfenylową lub nafty Iową; a R⁴ oznacza atom wodoru, fluoru chloru, bromu lub jodu lub grupę aminową, metyloaminową, dimetyloaminową, hydrazynową, cyklopentyloaminową lub bicykloheptyloaminową.

Według wynalazku sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym 1 zdefiniowanym wyżej, polega na tym, że /a/ związek o wzorze ogólnym 2, w którym R³ ma znaczenie podane powyżej a Hal oznacza atom chloru lub bromu, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym HNR^!R², w którym R¹ i R² mają znaczenie podane powyżej, otrzymując związek o wzorze 1, w którym R⁴ oznacza atom chloru lub bromu;

/b/ ewentualnie, poddaje się reakcji związek o wzorze 1 utworzony w punkcie /a/ ze środkiem fluorującym do wytworzenia związku o wzorze 1, w którym R⁴ oznacza atom fluoru;

/c/ ewentualnie, poddaje się reakcji związek o wzorze 1 utworzony w punkcie /a/ ze środkiem redukującym do wytworzenia związku o wzorze 1, w którym R⁴ oznacza atom wodoru;

/d/ ewentualnie, poddaje się reakcji związek o wzorze 1 utworzony w punkcie /a/ ze związkiem o wzorze ogólnym HNR⁵R⁵, w którym R⁵ i R⁶ mają znaczenie podane powyżej, otrzymując związek o wzorze 1, w którym R⁴ oznacza grupę -NR⁵R⁶; oraz /e/ ewentualnie, poddaje się reakcji związek o wzorze 1 utworzony w punkcie IdJ, w którym R⁵ i R⁶ oba oznaczają atom wodoru, z dijodometanem w obecności środka diazotującego otrzymując związek o wzorze 1, w którym R⁴ oznacza atom jodu.

Proces z etapu /a/ dogodnie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika. Jako odpowiednie rozpuszczalniki stosuje się etery takie jak dioksan, eter etylowy, a zwłaszcza tetrahydrofuran, chlorowcowane węglowodory takie jak dichlorometan i toluen. Reakcję dogodnie prowadzi się w zakresie temperatur od 0°C do 70°C, przy czym korzystną temperaturą jest przedział 10°C - 35°C. Również korzystnie reakcję prowadzi się w obecności zasady. Odpowiednimi zasadami są aminy trzeciorzędowe takie jak trietyloamina i zasady nieorganiczne takie jak węglan potasu lub węglan sodu. Alternatywnie, jako zasada może służyć nadmiar związku o wzorze HNR^!R².

Proces z etapu /b/ dogodnie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są sulfolan, dimetyloformamid lub mieszanina acetonitrylu i eteru koronowego. Jeśli jako rozpuszczalnik stosuje się sulfolan lub dimetyloformamid, korzystne jest zastosowanie toluenu jako współrozpuszczalnika, aby wspomóc odwodnienie środka fluorującego. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej /około 15°C/ do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, przy czym korzystna temperatura zawarta jest w zakresie od 40°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin. Jako odpowiednie środki fluorujące stosuje się fluorki metali alkalicznych, zwłaszcza fluorek potasu i fluorek antymonu.

Jako środek redukujący stosowany w etapie /c/ dogodnie stosuje się katalityczny środek uwodorniający, to znaczy gazowy wodór stosowany pod podwyższonym ciśnieniem w obecności katalizatora. Korzystnie, jako katalizator stosuje się pallad na węglu drzewnym. Korzystnie, etap ten prowadzi się w obecności zasady. Odpowiednimi zasadami są trzeciorzędowe amidy takie jak trietyloamina i zasady nieorganiczne takie jak węglan sodu lub szczególnie wodorotlenek sodu. Etap ten dogodnie można również prowadzić w obecności rozpuszczalnika. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują alkohole, takie jak metanol. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze od 0°C do 70°C, przy czym korzystnie temperatura reakcji zawarta jest w zakresie od 10°C do 35°C.

174 047

Proces z etapu hd dogodnie prowadzi się w obecności rozpuszczalnika. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują etery takiejak dioksan, eter etylowy i tetrahydrofuran, chlorowcowane węglowodory takie jak dichlorometan, a zwłaszcza toluen. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin, przy czym korzystnie temperatura reakcji wynosi od 40°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Korzystnie również reakcję prowadzi się w obecności zasady. Odpowiednimi zasadami są aminy trzeciorzędowe takie jak trietyloamina i zasady nieorganiczne takie jak węglan potasu lub węglan sodu. Alternatywnie, jako zasada może służyć nadmiar związku o wzorze HNR⁵R⁶.

5 2 6

Gdy R¹ oznacza taki sam podstawnik jak R a R oznacza taki sam podstawnik jak R w otrzymanym związku o wzorze 1, związek o wzorze HNR^R² będzie taki sam jak związek HnR⁵R⁶ a etapy /a/ i /d/ mogą zatem być przeprowadzone jako etap jeden z użyciem podwójnej ilości aminy o wzorze HNr1R2/HNr5r6.

Środkiem dwuazotującym stosowanym w etapie /e/ może być dowolny ester alkilowy kwasu azotawego, przy czym szczególnie korzystny jest azotyn izopentylowy. Jeśli stosuje się ester alkilowy kwasu azotawego, może on również służyć jako współrozpuszczalnik z dijodometanem. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze od 60°C do 120°C, korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze 70°C - 110°C.

Związki o wzorze 2 można otrzymać przez reakcję związku o wzorze ogólnym 3, w którym R³ ma znaczenie podane wyżej, ze środkiem chlorującym lub bromuj ącym takimjak tlenochlorek fosforu lub tlenobromek fosforu.

Związki o wzorze 3 można otrzymać przez reakcję 3-amino-1,2,4-triazolu z odpowiednim estrem kwasu malonowego w warunkach alkalicznych zgodnie z metodą Y. Makisumi, Chem. Pharm. Buli., 9, 801/1961/.

Związki o wzorze HNR'r2 i HNR⁵r6 są związkami znanymi lub mogą być otrzymane za pomocą sposobów znanych lub analogicznych do znanych.

Stwierdzono, że związki o wzorze ogólnym 1 mają działanie grzybobójcze. Zgodnie z tym, związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykorzystuje się w środkach grzybobójczych, które zawierają nośnik i, jako składnik aktywny, związek o wzorze 1 zdefiniowany wyżej. Wytwarzanie takiego środka polega na połączeniu związku o wzorze 1 z co najmniej jednym nośnikiem. Kompozycja taka może zawierać pojedynczy związek lub mieszaninę kilku związków wytwarzanych sposobem według wynalazku. Stwierdzono, że różne izomery lub mieszaniny izomerów mogą mieć różne poziomy lub zakresy aktywności a zatem środki takie mogą zawierać indywidualne izomery lub mieszaniny izomerów.

Środek oparty na związku o wzorze 1 korzystnie zawiera od 0,5 do 95% wagowych składnika aktywnego.

Nośnikiem w takim środku może być dowolny materiał, z którym składnik aktywny tworzy kompozycję i który ułatwia stosowanie w traktowanym miejscu, którym może na przykład być roślina, nasiona lub gleba, lub który ułatwia magazynowanie, transport lub posługiwanie się nim. Nośnik może być stały lub ciekły, łącznie z materiałem, który jest normalnie gazowy, ale który został sprężony do postaci ciekłej i może stosować każdy z nośników normalnie stosowanych przy sporządzaniu kompozycji grzybobójczych.

Odpowiednie stałe nośniki obejmują gliny i krzemiany naturalne i syntetyczne takie jak ziemie okrzemkowe; krzemiany magnezu na przykład talki; krzemiany glinowo-magnezowe, na przykład attapulgity i wermikulity; glinokrzemiany na przykład kaolinity, montmorylonity i miki; węglan wapnia; siarczan wapnia; siarczan amonu; syntetyczne uwodnione tlenki krzemu i syntetyczne krzemiany wapnia i glinu pierwiastki na przykład węgiel i siarka; naturalne i syntetyczne żywice, na przykład żywice kumaronowe, polichlorek winylu oraz polimery i kopolimery styrenu; stałe polichlorofenole; bitum; woski, na przykład wosk pszczeli, wosk parafinowy i chlorowane woski mineralne; i stałe nawozy sztuczne na przykład superfosfaty.

Odpowiednie nośniki wodne obejmują wodę; alkohole na przykład izopropanol i glikole; ketony, na przykład aceton, keton metylowo-etylowy, keton metylowo-izobutylowy i cykloheksanon; etery; węglowodory aromatyczne i aryloalifatyczne na przykład benzen, toluen i ksylen,

174 047 frakcje ropy naftowej na przykład nafta i lekkie oleje mineralne; węglowodory chlorowane na przykład czterochlorek węgla, perchloroetylen i trichloroetan. Często odpowiednie są mieszaniny różnych cieczy.

Kompozycje grzybobójcze są często sporządzane i transportowane w postaci stężonej, którą następnie rozcieńcza użytkownik przed użyciem. Obecność małych ilości nośnika, którym jest środek powierzchniowo czynny ułatwia ten proces rozcieńczania. Zatem korzystnie co najmniej jednym nośnikiem w kompozycji według wynalazku jest środek powierzchniowo czynny. Na przykład kompozycja może zawierać co najmniej dwa nośniki, z których co najmniej jeden jest środkiem powierzchniowo czynnym.

Środkiem powierzchniowo czynnym może być emulgator, środek dyspergujący lub zwilżający; może być on niejonowy lub jonowy. Przykłady odpowiednich środków powierzchniowo czynnych obejmują sodowe Iub wapniowe sole kwasów poliakrylowych i kwasów lignino sulfonowych; produkty kondensacji kwasów tłuszczowych lub amin tłuszczowych lub amidy zawierające co najmniej 12 atomów węgla w cząsteczce z tlenkiem etylenu i/lub tlenkiem propylenu; estry kwasów tłuszczowych z gliceryną, sorbitem, sacharozą lub pentaerytrytolem; ich kondensaty z tlenkiem etylenu i/lub tlenkiem propylenu; produkty kondensacji alkoholu tłuszczowego lub alkilofenoli, na przykład p-oktylofenolu lub p-oktylokrezolu z tlenkiem etylenu i/lub tlenkiem propylenu; siarczany lub sulfoniany tych produktów kondensacji; sole alkaliczne lub metali ziem alkalicznych, korzystnie sole sodowe estrów kwasów siarkowego lub sulfonowego zawierające co najmniej 10 atomów węgla w cząsteczce, na przykład siarczan sodowo-laurylowy, drugorzędowe alkilosiarczany sodowe, sole sodowe sulfonowanego oleju rycynowego i alkiloarylosulfoniany sodowe takie jak sulfonian dodecylobenzenu; i polimery tlenku etylenu oraz kopolimery tlenku etylenu i tlenku propylenu.

Środek zawierający jako substancję czynną związek wytwarzany sposobem według wynalazku, może być sporządzony na przykład jako środek grzybobójczy w postaci proszków zawiesinowych, pyłów, granulek, roztworów, koncentratów do emulgowania, emulsji, koncentratów zawiesinowych i aerozoli. Proszki zawiesinowe zwykle zawierają 25, 50 lub 75% wagowych składnika aktywnego i zwykle poza stałym obojętnym nośnikiem zawierają 3-10% środka dyspergującego i ewentualnie 0-10% wagowych stabilizatora/ów/ i/lub innych dodatków takich jak środki penetrujące lub zlepiające. Pyły zwykle sporządzane są w postaci koncentratów pylistych mających podobny skład jak proszki zawiesinowe, ale nie zawierają środka dyspergującego i mogą być rozcieńczane w polu dalszym stałym nośnikiem otrzymując kompozycję zawierającą zwykle 0,5-10% wagowych składnika aktywnego. Granulki zwykle wytwarza się tak, aby miały wielkość między 10 a 100 BS mesh /1,676-1,152 mm/ techniką aglomeracji lub impregnacji. Na ogół granulki będą zawierać 0,5-75% wagowych składnika aktywnego i 0-10% wagowych substancji pomocniczych takich jak stabilizatory, środki powierzchniowo czynne, modyfikatory powolnego uwalniania i środki klejące.

Tak zwane suche proszki płynące składają się ze stosunkowo małych granulek mających stosunkowo wysokie stężenie składnika aktywnego.

Koncentraty do emulgowania zwykle zawierają, poza rozpuszczalnikiem i ewentualnie współrozpuszczalnikiem, 1-50% wagowych/objętość składnika aktywnego, 2-20% wagowych/ objętość emulgatorów i 0-20% wagowych/objętość innych dodatków takich jak stabilizatory, środki penetrujące i inhibitory korozji. Koncentraty zawiesinowe sporządzane są zwykle tak, aby otrzymać trwały, nie sedymentujący płynny produkt i zwykle zawierają 10-75% wagowych składnika aktywnego, 0,5-15% wagowych środków dyspergujących, 0,1-10% wagowych środków zawieszających takich jak koloidy ochronne i środki tiksotropowe, 0-10% wagowych innych dodatków takich jak środki przeciw pienieniu, inhibitory korozji, stabilizatory, środki penetrujące i lepiące oraz wodę lub ciecz organiczną, w której składnik aktywny w zasadzie jest nierozpuszczalny; niektóre organiczne ciała stałe lub sole nieorganiczne mogą być rozpuszczone w preparacie aby wspomóc zapobieganie sedymentacji lub jako środki przeciw zamarzaniu wody.^

Środek grzybobójczy może występować także w formie wodnej dyspersji i emulsji, na przykład w formie uzyskanej przez rozcieńczenie wodą proszków lub koncentratów zawiesino8

174 047 wych. Wymienione emulsje mogą być typu woda-w-oleju lub olej-w-wodzie i mogą mieć gęstą konsystencję taką jak majonez.

Środek może również zawierać inne składniki, na przykład inne związki posiadające własności chwastobójcze, owadobójcze lub grzybobójcze.

Szczególnie interesujące przy wzmaganiu czasu działania aktywności ochronnej związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jest użycie nośnika, który zapewni powolne uwalnianie związków grzybobójczych do otoczenia ochranianej rośliny. Takie preparaty o powolnym uwalnianiu mogłyby na przykład być włożone do ziemi w sąsiedztwie korzeni winorośli lub mogłyby zawierać składnik adhezywny co umożliwiłoby stosowanie ich bezpośrednio na łodygę winorośli.

Sposób zwalczania grzybów w miejscu, polega na traktowaniu miejsca, na którym na przykład mogą być rośliny atakowane lub zaatakowane chorobą grzybową, nasiona takich roślin lub ośrodek, w którym takie rośliny rosną lub mają rosnąć, związkiem wytwarzanym sposobem według wynalazku lub środkiem zawierającym taki związek.

Dzięki obecnemu wynalazkowi uzyskano związek posiadający szerokie zastosowanie do ochrony roślin uprawnych przed zaatakowaniem przez grzyby. Typowymi uprawami, które mogą być chronione są winorośi, uprawy zbożowe takie jak pszenica i jęczmień, jabłka i pomidory. Trwanie ochrony normalnie zależy od poszczególnego wybranego związku, a także od różnych czynników zewnętrznych takich jak klimat, którego wpływ jest normalnie łagodzony przez zastosowanie odpowiedniego preparatu.

Wynalazek dalej ilustrowany jest następującymi przykładami, przy czym przykłady CXVin-CXXI dokumentują własności związków wytwarzanych sposobem według wynalazku.

Przykład I. Wytwarzanie 5-chlono-6-/4-metólofenylo/-7-cyklopentóloamino-1,2,4triazolo[1,5-a]pinómidynó /R^cyklopentyl; R²=H; R3=4-metólofenól; R=Cl/.

5.7- Dichloro-6-/4-metylofenylo/-1,2,4-triazolo[i ,5-a]-pii^midynę /1,8 g, 6 mmoli/ rozpuszczono w tetrahydrofuranie. Mieszając dodano roztwór cyklopentóloaminó /0,5i g, 6 mmoli/ i trietyloaminy /0,6i g, 6 mmoli/ w tetnahódrofuranie /2 ml/ i mieszanie kontynuowano przez dalsze 3 godziny w temperaturze otoczenia /20°C/. Mieszaninę reakcyjną odparowano następnie pod próżnią i pozostałość wyekstrahowano dichlorometanem i wodą/każde po 100 ml/. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość krystalizowano z octanu etylu otrzymując i,7 g 5-chloro-6-/4-metólofenylo/-7-cyklopentóloamiΩo-1,2,4-triazolo[1,5-a]pinymidyny w postaci żółtawych kryształów o temperaturze topnienia i58°C; wydajność 87% teoretycznej.

'H-NMR: δ i,3-i,75 /2m, 8H/, 2,43 /s, 1H/, 3,73 /m, 1H/, 5,97 /d, IH/, 7,25 /m, 4H/, 8,25 /s, 1H/ ppm.

Przykład II. Wytwarzanie 5-bromo-6-fenylo-7--cyklopentyloamino-1,2,4-triazolo[ i ,5a^irymidyny. /R^cyklopentyl; R2=H; R3=fenyl; R4=Br/

5.7- Dibnomo-6-fenylo-i,2,4-triazolo[i,5-a]pirymidónę /2 g, 5,7 mmola/ rozpuszczono w tetnahódrofunanie /40 ml/. Następnie dodano roztwór trietyloaminy /0,61 g, 6 mmoli/ i cyklopentyloaminy /0,51 g, 6 mmoli/ w tetnahódrofuranie /5 ml/ i mieszanie kontynuowano przez dalsze 2 godziny w temperaturze otoczenia/20°C/. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowano pod próżnią i pozostałość wyekstrahowano octanem etylu i wodą /każde po i 00 ml/. Warstwę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Chromatografia kolumnowa pozostałości na kolumnie /3,5 x 15 cm/ z żelem krzemionkowym przy użyciu mieszaniny 3:7 octanu etylu : eteru naftowego jako eluenta dała 0,6 g 5-bromo-6-fenylo-7-cyklopentyloamino-1,2,4-triazolo[i ,5-a]pirómidóny w postaci żółtawego oleju. Wydajność 28% teoretycznej.

1H-NMR: δ=1,3-1,7 /2m, 8H/, 3,64 /m, 1H/, 6,05 /d, 1H/, 7,34 /m, 2H/, 7,50 /m, 3H/, 8,26 /s, 1HZ ppm.

Przykład III. Wytwarzanie 6-/4-metoksyfenylo/-7^cyklopentyloamino-1,2,4-triazolo[1 ^-a^irymidyny. Ri=cyklopentyl; R²=H; R3=4-metoksófenól; R=H/.

5-Chloro-6-/4-metoksófenólo/-7-có'klopentyloamino-1 ^Atriazolop^-a^irymidynę /5,1 g, 14,8 mmola/ sporządzoną sposobem analogicznym do podanego w przykładzie I rozpu174 047 szczono w mieszaninie metanolu /100 ml/ i wodnego wodorotlenku sodu /1n, 15 ml/, dodano pallad /0,5 g na węglu drzewnym, 5%E 1 On/ i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w atmosferze wodoru /0,5 MPa/. Katalizator odsączono . a przesącz odparowano pod próżnią. Chromatografia kolumnowa pozostałości w kolumnie z żelem krzemionkowym /3,5 x 15 cm/ z zastosowaniem mieszaniny 4:1 octanu etylu : eteru naftowego jako eluenta i odparowanie rozpuszczalnika pod próżnią dały 2,6 g /4-metoksyfenylo/-7-cyklopentyloamino-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidynę w postaci bezbarwnych kryształów, o temperaturze topnienia 127°C. Wydajność 57% teoretycznej.

'.H-NMR: 8=1,35-1,75 /2m, 8H/, 3,88/s, 3H/, 6,16 /d, 1H/, 7,00 /dd, 2H/, 7,34 /m, 2H/, 8,32/s, 1H/, 8,34/s, 1H/ppm.

Przykład IV. Wytwarzanie 5-metyloamino-6-fenylo-7-cyklopentyloamno-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyny. /R^!=cyklopentyl; R =H; R3=fenyl; R⁴=-NR⁵R, R⁵=CH₃ , R6=H/.

Mieszaninę 5-chloro-6-fenylo-7-cyklopentyloamino-1,2,4-tri azolo[ 1,5-a]pirymidyny /3,1 g, 10 mmoli/ sporządzonej sposobem analogicznym do podanego w przykładzie II, metyloaminy /5 ml/, trietyloaminy /5 ml/ i toluenu /50 ml/ utrzymywano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin, przez 10 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną przemyto wodą /50 ml/ i oddzielono warstwę organiczną, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Po rekrystalizacji stałej pozostałości z eteru diizopropylowego otrzymano 2,3 g 5-metyloamino-6-fenylo-7cyklo- pentyloamino-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyny w postaci bezbarwnych kryształów, o temperaturze topnienia 158-160°C. Wydajność 75% teoretycznej.

^JH-NMR: 8=1,25-1,7 /mm, 8H/, 2,95 /d, 3H/, 3,42 /m, 1H/, 4,48 /m, 1H/, 5,55 /d, 1H/, 7,3-7,5 /m, 5H/, 8,03 /s, 1H/.

Przykład V. Wytwarzanie 5-fluoro-6-/4-metoksyfenylo/-7cyklopentyloamino-1,2,4triazolo/1,5-a]pirymidyny. /R^cyklopentyl; r2=H; R³=4-metoksyfenyl; R4=F/

Fluorek potasu /3,1 g, 0,05 mola/ zawieszono w mieszaninie suchego sulfolanu /60 ml/ i toluenu /20 ml/ i mieszaninę utrzymywano następnie we wrzeniu przez 6 godzin z separatorem wody. 5-Chloro-6-/4-metoksyfenylo/-7-cyklopentyloamino-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidynę /8,5 g, 0,025, mola/ utrzymaną sposobem analogicznym do podanego w przykładzie I powyżej, dodano w temperaturze pokojowej i azeotrop sulfolanu i toluenu oddestylowano aż temperatura reakcji osiągnęła 200°C. Następnie mieszaninę reakcyjną trzymano w tej temperaturze przez 3 dni zanim ochłodzono ją do temperatury pokojowej, po czym przelano do wódy /600 ml/. Mieszaninę następnie odsączono a wytrącony osad przemyto wodą. Następnie osad rozpuszczono w dichlorometanie, dwukrotnie wyekstrahowano wodą osuszono siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod próżnią. Pozostałość przemyto dwukrotnie ciepłym eterem etylowym, frakcję eterowązdekantowano a następnie wysuszono pod próżnią. Rzutowa chromatografia kolumnowa na żelu krzemionkowym przy użyciu mieszaniny eteru naftowego i etanolanu etylu jako eluenta dała 4,5 g 5-fluoro-6-/4-metoksyfenylo/-7-cyklopentyloamino1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidyny w postaci bezbarwnego krystalicznego ciała stałego, o temperaturze topnienia 124°C. Wydajność 55% teoretycznej.

Przykład VI. Wytwarzanie 5-jodo-6-/2<cdorofenylo/-7-cyldlopentylo;Mnino-1,2,4triazolo[1,5-a]pirymidyny. /R1=cyklopentyl; r2=H; R³=2-chlorofenylo; r4=J/.

5-Amino-f)72-chlorofenylo/-7-/cyklopentyloamino-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirymidynę /3,3 g, 10 mmoli/ otrzymaną sposobem analogicznym do podanego w przykładzie 4 powyżej, i dijodometan /50 ml/ zmieszano razem. W atmosferze azotu dodano azotyn izopentylu /20 ml/ i mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 3 godziny w temperaturze 90°C. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Rozpuszczalnik oddestylowano pod próżnią i pozostałość oczyszczono za pomocą rzutowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę 7:3 eter naftowy : etanolan etylu. Otrzymano 1,33 g 5-jodo-6-/2-chlorofenylo/-7-cyklopentyloamino-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pirymidyny w postaci bezbarwnych kryształów, o temperaturze topnienia 150°C. Wydajność 30,3% teoretycznej.

Przykłady VIl - CXVII. Sposobem podanym do opisanego powyżej w przykładach I-VI sporządzono dalsze związki według wynalazku wyszczególnione poniżej w tabeli 1. W tabeli tej związki identyfikowano przez nawiązanie do wzoru 1.

174 047

Temperatura topnienia, NMR i dane z analizy C,H,N dla związków z przykładów VII CXVH podano poniżej w tabeli IA.

Przykład nr	R¹	R²	R³	R⁴
	2	3	4	5
vn	cyklopentyl	H	2-OCH3 fenyl	Cl
VIII	cyklopentyl	H	3-OCH3 fenyl	Cl
rx	cyklopentyl	H	4-OC2H5 fenyl	Cl
X	2-OH cyklopentyl	H	4-OCH3 fenyl	Cl
XI	2,4,4-/CH3/3 cyklopentyl	H	fenyl	Cl
ΧΠ	cyklooktyl	H	4-OCH3 fenyl	Cl
ΧΙΠ	4-fenylopiperydyl	H	fenyl	Cl
XIV	2,4-/CH3/₂pent-3-yl	H	fenyl	Cl
XV	cyklopentyl	H	4-OCH3 fenyl	cyklopentyloamino
XVI	cyklopentyl	H	4-OCH3 fenyl	-NHCH3
XVII	-CH/CH3/2	H	4-OC2H5 fenyl	Cl
χνηι	2,2,5-/CH3/3 cykloheksylocykloheksyl	H	fenyl	Cl
XIX	indan-2-yl	H	fenyl	CI
XX	-CH3	-ch₃	3-C1 fenyl	Cl
XXI	-CH/CH3/2	H	4-CH3 fenyl	Cl
ΧΧΠ	cyklopentyl	H	4-OCH3 fenyl	Cl
xxm	cykloheksyl	H	fenyl	Cl
XXIV	Cl₂H₂5	H	fenyl	Cl
XXV	cyklopentyl	H	fenyl	Cl
XXVI	cyklopropyl	H	fenyl	Cl
xxvn	cyklopentyl	H	3-CF3 fenyl	Cl
XXVIII	cyklopentyl	H	4-1C3H7 fenyl	Cl
XXIX	cyklopentyl	H	4-OCF3 fenyl	a
XXX	cyklopentyl	H	naft-2-yl	Cl
XXXI	cyklopentyl	H	3,4-/OCH3/2-fenyl	Cl
ΧΧΧΠ	cyklopentyl	H	2-C1 pentyl	Cl
ΧΧΧΙΠ	cyklopentyl	H	4-F fenyl	Cl
XXXIV	cyklopentyl	H	4-bifenylil	Cl
XXXV	-CH₂CH	H	fenyl	Cl
XXXVI	benzyl	H	fenyl	Cl
χχχνπ	cyklopentyl	H	2-Br fenyl	Cl
XXXVIII	-CH/CH3/2	H	2-Br fenyl	a
XXXIX	bicyklo[2.2. l]-hept-2-yl	H	2-Br fenyl	Cl
XL	cyklopentyl	H	2-F fenyl	Cl
XLI	-CH/CH3/2	H	2-F fenyl	Cl
XLII	-CH/CH3/2	H	naft-2-yl	Cl
XLin	-CH/CH3/2	H	2-0 fenyl	Cl
XLIV	-CH/CH3/2	H	4-F fenyl	Cl
XLV	-CH₂CH=C/CH3/2	H	fenyl	Cl
XLVI	-CH3	-CH3	4-OCH3 fenyl	Cl
XLVn	-CH₂CH=C/CH3/-CH₂CH₂CH=C/CH3/2	H	4-CH3 fenyl	Cl
xLvm	-CH₂CH=C/CH3/-CH2CH2CH=C/CH3/2	H	4-OCH3 fenyl	Cl
IL	-CH3	-CH3	4-OCH₃ fenyl	-N/CH3/2
L	fur-2-ylometyl	H	fenyl	-Cl
LI	benzotiazol-2-il	H	fenyl	Cl
LII	morfolin-4-yl	H	fenyl	Cl
Lin	2-OH cyklopentyl	H	fenyl	Cl

174 047 cd. tabeli 1'

1	-2	3	4	5-
LIV	cyklopentyl	H	4-OC6H5 fenyl	Cl
LV	-CH/CH3/2	H	3 -CF3 fenyl	Cl
LVI	-CH/CH3/2	H	4-iC3H7 fenyl	Cl
LVII	-CH/CH3/2	H	4-CF3O fenyl	Cl
lviii	-CH/CH3/2	H	4-OC6H5 fenyl	Cl
LIX	-CH/CH3/2	H	4-bifenylil	Cl
LX	-CH/CH 3/2	H	3,4-/OCH3/2 fenyl	Cl
LXI	cyklopentyl	H	4-OCH2C6H5 fenyl	Cl
LXII	-CH/CH3/2	H	4-OCH2C6H5 fenyl	Cl
Lxm	bicyklo[2.2.1]hept-2-yl	H	4-OCH3 fenyl	Cl
LXIV	bicyklo[2.2.1]hept-2-yl	H	2-a fenyl	Cl
LXV	cyklopentyl	H	4-Br fenyl	Cl
LXVI	-CH/CH3/2	H	4-Br fenyl	Cl
LXVH	bicyklo[2.2.1]hept-2-yl	H	4-Br fenyl	Cl
LXVHI	bicyklo[2.2.1]hept-2-yl	H	3-Br fenyl	Cl
LXIX	cyklopentyl	H	3-Br fenyl	Cl
LXX	bicyklo[2.2.1]hept-2-yl	H	2-F fenyl	Cl
LXXI	cyklopentyl	H	3-F fenyl	Cl
LXXII	-CH/CH3/2	H	3-F fenyl	a
LXXIII	bicyklo[2.2.1]hept-2-yl	H	3-F fenyl	Cl
LXXIV	cyklopentyl	H	2-OCH2CH5 fenyl	Cl
LXXV	-CH/CH3/2	H	2-OCH2C6H5 fenyl	Cl
LXXVI	bicyklo[2.2.1]hept-2-yl	H	2 -OCH2C6H5 fenyl	Cl
LXXVII	cyklopentyl	H	2,3 -/OCH3/2 fenyl	Cl
LXXVIII	-CH/CH3/2	H	2,3-/OCH3/2 fenyl	a
LXXIX	bicyklo[2.2.1]hept-2-yl	H	23-/OCH3/2 fenyl	Cl
LXXX	-CH2CH2-/3 -CF3 fenyl/	H	4-OCH3 fenyl	Cl
LXXXI	-CH2CH2-/3-CF3 fenyl/	H	2-Cl fenyl	Cl
LXXXII	2,2-dichloroazyrydyn-1 -yl	H	4-OCH3 fenyl	Cl
LXXXIII	2,2-dichloroazyrydyn-1 -yl	H	2-Cl fenyl	Cl
LXXXIV	pirolidyn-1-yl	H	2-Cl fenyl	Cl
LXXXV	bicyklo[2.2.1]hept-2-yl	H	4-OCH3 fenyl	-NH-bicyklo [2.2.1]-hept-2-yl
LXXXVI	bicyklo[2.2.1]hept-2-yl	H	2-Cl fenyl	-NH-bicyklo [2.2.1]-hept-2-yl
LXXXVII	bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl	H	4-OCH3 fenyl	H
lxxxviii	bicyklo[2.2.1]hept-2-yl	H	2-Cl fenyl	H
LXXXIX	cyklopentyl	H	2-Cl fenyl	-NH-NH2
XC	cyklopentyl	H	4-OCH3 fenyl	-
XCI	bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl	H	2-Cl fenyl
XCII	2,2-dichIorocykloprop-1 -yl	H	3,4,5-/OCH3/3 fenyl	-a
xciii	cyklopentyl	H	2-F fenyl	-NH-NH2
XCIV	bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl	H	fenyl	Br
XCV	-CH/CH3/2	H	fenyl	Br
XCVI	2,2-dichlorocykloprop-1 -yl	H	fenyl	Br
XCVII	-CH3	H	2-Cl fenyl	Cl
XCVIII	-CH3	-CH3	2-Cl fenyl	Cl
IC	-C2H5	H	2-Cl fenyl	Cl
c	-CH3	H	2-F fenyl	Cl
CI	-CH3	-CH3	2-F fenyl	Cl
CII	-C2H5	H	2-F fenyl	Cl

174 047 cd. tabeli 1

-J-	2	3	-4	5
CIII	cyklopentyl	H	4-OCH3 fenyl	-NH2
CIV	cyklopentyl	H	2-Cl fenyl	-NH2
CV	cyklopentyl	H	2-Cl,6-F fenyl	-Cl
CVI	-CH/CH3/2	H	2-Cl,6-F fenyl	-Cl
CVII	bicyklo[2.2.1]hept-2-yl	H	2-Cl,6-F fenyl	Cl
cvm	-CH2CH₂-/3,4-/OCH^3/2-fenyl	H	2-Cl,6-F fenyl	Cl
CIX	-CH3	-CH3	2-Cl,6-F fenyl	Cl
CX	bicyklo[2.2.1]hept-2-yl	H	2-Cl fenyl	-NH2
CXI	-C2H5	-C2H5	2-Cl,6-F fenyl	Cl
CXII	-C2H5	-C2H5	2-F fenyl	Cl
cxiii	-C2H5	-C2H5	2-Br fenyl	Cl
CXIV	-C2H5	-C2H5	2-Cl fenyl	Cl
CXV	-C2H5	-C2H5	4-OCH3 fenyl	Cl
CXVI	cyklopentyl	H	4-OCH3 fenyl	J
CXVII	bicyklo[2.2.1]hept-2-yl	H	2-Cl fenyl	J

Tabela 1A

Temperatura topnienia, NMR i dane z analizy C,H,N

Przy- kład nr	*H-NMr (ppm)	T.t. Cc/	Analiza elementarna
C	H	N
obliczo- no	znalezio- no	obliczo- no	znalezio- no	obliczo- no	znalezio- no
1	2	3	4	5	6	7	8	9
VII	1,3-1,7/m,8H/, 3,7/m,1H/, 3,75/s,3H/, 6,1/d,1H/, 7,0/m,2H/, 7,25/m,1H/, 7,48/dt,1H/, 8,25/s,1H/	121
VIII	1,35-1,78/m,8H/, 3,75/m,1H/, 3,85/s,3H/, 6,05/d, 1H/, 6,95/m,3H/, 7,88/dt,1H/, 8^7/s,1H/	110
IX	1,3-1,8/2m,8H/, 1,45/t,3H/, 3,78/m,1H/, 4,08/q,2H/, 6,05/d,1H/, 7,00/m,2H/, 7,25 /m,2H/, 8,25/s,1H/	118
X	1,3-2,03/3m,6H/, 3,25^1,111/, 3,86/s,3H/, 5,75/d,1HZ, 7,02/m,2H/, 7,27/dd,1H/, 7,44/dd,1H/, 8,20/s,1H/	148
XI	0,5-1,8 /mm,13H/, 6,06 /d,1H/, 7,83/m,2H/, 8,28^,1^	124-130
XII	1,1-1,75/m,14H/, 3,55/m,1H/, 3.9/S.3H/, 6,05/d,1H/, 7,05/dd,2H/, 7,25/dd,2H/	118
XIII	1,7-1,9/m,4H/, 2,6/m, 1H/, 2,75/m,2H/, 4,84Zm,2HZ, 7,1-7,5^,10^, 8,4/s,1H/	168
XIV	0,5-2,7/mm,15H/, 6,45/10,1^, 7,2-7,6/mm,5H/, 8,32/s,1H/	olej

174 047 cd. tabeli 1A

1	-₂	3	4	—5—	—δ		8-	9
XV	l,07-2,05/mm,16H/, 3,37/m,lH/, 3,86 /s,3H/, 4,30/d,lH/, 4,45/m,lH/, 4,97/d,lH/, 7,0/dd,2H/, 7,28/dd,2H/, 8,0/s, 1HZ	olej
XVI	1,3-1,9/mm,8H/, 2,95/d,3H/, 3,87 /s,3H/, 4,40/d,lH/, 5,5O/d,lH/, 7,00/m,2H/, 7,24/m,2H/, 8,O3/s,lH/	180
XVII	l,03/2s,6H/, l,46/t,3H/,3,67/m,lH/, 4,06/q,2H/, 5,85/d,lH/, 7,0/d£H/, 7,23/d,2H/, 8,26/s,lHZ	122
XVIII	0,5-l,7/mm,17HZ, 3,25/m,lH/, 5,95 /d,lH/, 7,34/m,2H/, 7,47/m,3H/, 8,28/s,lH/	130
XIX	l,2-l,9/m,lH/, 2,l-2,25/m,lH/, 2,55-2,7/m,lH/, 2,86-2,96/m,lH/, 5,05 /s,lH/, 6,29/d,lH/, 7,127,57/2m,4H/	olej
XX		177-179	50,66	50,60	3,59	3,83	22,22	22,66
XXI		113	50,69	50,59	5,34	5,33	23,20	23,33
XXII	13-l,8/2m,8H/,3,8/m,lH/, 3,90/s,3H/, 6,03/d,lH/, 6,98/dd,2H/,7,28/dd,2H/,8,27/s, 1H/	140	59,38,	59,42	5,27	5,39	20,37	20,39
XXIII		130-132	62,28	62,26	5,58	5,48	21,36	21,31
XXIV		92-94	66,76	66,74	7,79	7,78	16,91	16,79
XXV	l,3-l,8/2m,8H/, 3,63/m,lH/, 6,08/d,lHZ, 7,35/m,2H/, 7,56/m,3H/, 8,3O/s,lH/	125	61,23	61,15	5,13	5,16	22,32	22,33
XXVI		175	58,84	58,69	4,23	4,22	24,51	24,47
XXVII	l,05-ł,86/m,8HZ, 2,6/s,lH/, 3,4-3,7 Z2m,2H/, 7,60-8,0/tn,4H/, 8,6/s,lH/	165
XXVIII	l,05-l,7/mm,14H/, 2,6/s,2H/, 3,05 /m,lH/, 3,46/m,lH/, 7,38-7,44 /2m,4H/, 8,68/s,lH/	112
XXIX	l,05-l,7/nnn,8HZ, 2,6/s,lH/, 3,6 /m,lH/, 7,60/dd,2H/, 7,68/dd,2H/, 8,62/s,lH/	olej
XXX	l,0-l,7/mm,8H/, 2,6/m,lH/, 3,46 /s,lH/, 7,68/m,3H/, 8,l/m,4H/, 8,70/s,lHZ	107
XXXI	l,l-l,8/mm,8H/, 3,48/s,lH/, 3,84/d,3H/, 3,94/d,3H/, 6,9-7,35/m,3H/, 8,63/s,lH/	olej

174 047 cd. tabeli 1A

—	2	3	4	-5-	6	—T^-	8	-9-
XXXII	1,34-1,8/m,8H/, 3,55/m,1H/, 6,22 /d,1H/, 7,48-7,55/m,4H/, 8,32/s,1H/	145
XXXIII	1,23-1,75/m, 8H/, 3,46/s,1HZ, 3,72/m, 1^,7,45^,2H/, 7,65/m,2H/, 8,65 /s,1H/	olej
XXXIV	1.05-1,8/m,8H/, 3,48/s,1H/, 3,74/m,1H/, 7,48-8,0/m,9H/, 8,68/s,1H	65
XXXV		126	59,26	59,48	3,55	3,78	24,68	24,68
XXXVI		105	64,37	65,69	4,20	4,36	20,85	19,50
XXXVII		160
XXXVIII		60
XXXIX		140
XL		97
XLI		142
XLII		150
XLIII		128
XLIV		99
XLV		95
XLVI		134	56,68	56,62	5,07	5,08	22,04	22,03
XLVII	/CDCli/:1,4/s,3H/, 1,55/s,3H/, 1,7/s,3H/, 1,9/m,2H/,2,4/s,3H/, 3,5/m,2H7, 5,0/m,1H/, 6,0/m,1H/, 5,1/m,1H/, 7,25/m,4H/, 8,3^1»
XLVIII	^03/:1,4/^/, 1,5/s,3H/, 1,6/s,3H/, 1,9/01,214/, 3,5/m,2H/, 3.8 /s,3H/, 5,0/m,1HA 5,1/m,1H/, 5.9 /UH/, 6,9/d,2H/, 7,2/d,2H/; 8,2/s,1H/
IL		194
L		100
LI		198
LII	/CDCl3/:2,3/m,2H/, 2,6/m,4H/, 3,5/m,2H/, 7,2/s, 1H/, 7,25/m,2H/, 7,4/^30/, 8,4/s, 1H/
LIII		162	/z rozkładem/

174 047 cd. tabeli 1A

1	-₂-	3	4	5	6	7	8 I-9~
LIV	/DMSO-d6/: 1,2- 1,4/m,2H/, 1,6-1,8/m,6H/; 3,7/m,1H/; 7,1-7,3/m,5H/, 7,5-7,6/m,4H/; 7,7/d,1H/; 8,6/s,1H/
LV		138
LVI		100
LVII		108
LVIII		145
LIX		65-70
LX		150
LXI		138
LXII	/DMSO-d6/:1,1/d,6H/, 3,6/m,1H/; 5,3/s,2H/; 7,2/d,1H/; 7,4-7,6/m,7H/;8,6/s, 1H/
LXIII	/aceton-d6/:O,5/m,1H/, 0,9/m,1H/; 1,1/d,1H/; 1,2-i,6/m,6H/; 1,80/m,1H/; 2,2/m,2H/; 3,3/m,1H/; 3,9/s,3H/, 6,3/d, 1H/; 7,i/m,2H/ ;7,4-7,5/m,2H; 8,4/s,1H/
LXIV	/acton-d6/ :ppm:0.2-0,4/m, 1H/; 0,9/m,1H/; 1,1/m,1H/; 1,2- - ,6/m,5H/;2,20/m,2H/;3,2/m, 1H/; 6,6/t,1H/;7,5-7,8/m,4H/; 8,4/s,1H/
LXV		167
LXVI		80
LXVII		180
LXVIII		140
LXIX		150
LXX		174
LXXI		130
LXXH		130
LXXIII		170
LXXIV	/DMSO-dó/: 1,3-1,5/m,4H/; i,5-1,7/m,4H/;3,7/m, 1H/;5, 1/s,2H/; 6,1/d, 1H/;7,05/m,2H/, 7,3/m,6H/; 7,4/t,1H/, 8,3/s,1H/
LXXV'	/CDCI3/: 1,1/m,6H/; 3,6/m, 1H/;5,1/s, 1H/;5,95/d, i H/; 7,3-7,3/m,6H/; 7,4/t,1H/, 8,3/s,1H/

174 047 cd. tabeli 1A

1	-2	3	4~~	5	6	7	8	9
LXXVI	/CDCl3/:0,1/m, 1H/, 0,7/m, 1H/, 0,8-1,3/m,7H/, 2,0/m,1H/, 3,0/m,1H/, 4,9/s,1H/, 5,9/m.1H/, 6,8-6,9/m,2H/, 7,0-7,15/m,6H/, 7,25/m,1H/; 8,05/s,1 H/
LXXVII		162
LXXVIII		141
LXXIX		73 /amorfi- czny/
LXXX		140
LXXXI		112
LXXXII	/CDCI3/: 1,2/t, 1H/, 1,6/t,1H/, 1,8/m,1H/, 3,1/m,1H/, 3,8/m,1H/, 3,9/s,3H/, 6,25/t,'1H/, 7,0/d^H/, 7,3/d,2H/, 8,3/s,1H/
LXXXIII		68-78 /amorfi- czny/
LXXXIV		240
LXXXV		258
LXXXVI		170
LXXXVIi	/CDCI3/:0,3/m, 1H/, 0,9/m,1H/, 1,1/d,1H/, 1,2-1,6/m,5H/, 1,7/m,1H/, 2,2/m,1H/, 3,4/m,1H/, 3,9/s,3H/, 7,0/d,1H/, 7,2/d,2H/, 7,5/d,2H/, 8,3/s,1H/, 8,6/s,1H/
LXXXVIII	/DMSO-d6/.O,O/m,1H/, 0,7/m,1H/, 0,8-1,7/m,7H/, 3,1/m,1H/, 6,9/d,1H/, 7,4 /m,2H/, 7,6/m,2H/, 8,2/s,1H/, 8,5/s,1H/	122
LXXXIX	/DMSO-d6/:12-1,4/m,2H/, 1,4-1,7/m,6H/, 3,4/m,1H/, 4,4/m,2H/, 5,8/m,1H/, 6,5/d,1H/, 6,9/m,1H/,7,6/m,3H/, 7,8/d,1H/, 8,3/s,1H/
XC		121
XCI	/DMSO-d6/: 0-0,2/m,1H/, 0,8/m,1H/, 1,0-1,6/m,6H/, 2,0/m,1IJ/, 2,2/m,1H/, 2,7/m,1H/, 6,1/d,1H/, 7,5/m,3H/, 7,6/d,1H/, 8,2/s,1H/
XCII		205

174 047 cd. tabeli 1A

I	2-	3	4	—5	6	7	8	9
XCIII	/DMSO-d6/: 1,1-1,3/m,2HZ, 1,4-1,7/m,6H/, 3,4/m,1H/, 4,0-4,6 /szeroki,2H/, 6,4/d,1H/, 7,0/szeroki, 1H/, 7.2/m,1H/, 7,3-7,5/m,2H/, 7,6/μ,1Κ/, 8,2/s,1H/
XCIV	/DMSO-d6/: 0,1/m,1H/, 0,7/m,1H/, l/m,1H/, 1,1-1,6/m,5H/, 2,0/m,1H/, 2,1/m,1H/, 3,0/m,1H/, 6,9/d,1H/, 7,4-7,6/m,5H/, 8,6/s,1H/
XCV		148
XCVI		116
XCVII		112
XCVIII		150
IC		154
c		210
CI		163
CII		160
CIII		213
CIV		230
cv		102
CVI		140
CVII		185
CVtn		143
CIX		138
CX		275
CXI		163
CXII		150
CXIII	/DMSO-d6/: 1,0/t,6H/, 3,2/m,2H/, 3,5/m,2H/, 7,6/m,2H/, 7,9/d,1H/, 8,6/s,1H/
CXIV	/DMSOd6/: 1,0/t,6H/,3,2/q,4H/, 7,3/m, 2H/, 7,5/m,2H/, 8,6/s,1HZ
CXV	DMSO-d6/: 1,0/t,6H/, 3,2/q,4H/, 3,8/s,1H/, 7,1/d,2H/, 7,4/d,2H/, 8,6/s,1H/
CXVI		200
CXVII		84 /amorfi- czny/

Przykład CXVIII. Działanie grzybobójcze wobec Venturia inaequalis na Malus sp. Zrazy jabłoni odmiany Morgenduft w wieku około 6 tygodni potraktowano roztworem badanego związku /400 ppm/ w wodzie/acetonie/Tritonie X lub Wodzie/metanolu/TritonieX. Po 24 godzinach rośliny zainfekowano zawiesiną zarodników konidialnych Venturia inaequalis /około 50.000 zarodników/ml/, inkubowano w ciemnej komorze klimatycznej przy wilgotności względnej 100% przez 48 godzin a następnie trzymano przy wilgotności względnej 95-99% i temperaturze 18-20°C w ciągu dnia i temperaturze 13°C w ciągu nocy przez około 14 dni.

Zasięg infekcji oceniano według następującego schematu:

= brak infekcji 1 = 1-10% infekcja 2=11-40% infekcja 3 = 41-100% infekcja

Wyniki tych prób przedstawiono poniżej w tabeli 2.

Tabela 2

Związek z przykładu nr	Działanie	Związek z przykładu nr	Działanie	Związek z przykładu nr	Działanie
I	1	XXVIII	2,3	LVII	1,5*
n	0	XXIX	1,8	LVHI	2,3*
m	2,5	XXX	1,3	LIX	1,8*
IV	2,3	XXXI	2,3	LX	1,5*
VII	1,8	XXXII	0	LXI	0
vm	1	XXXIII	0	LXII	0
IX	1	XXXIV	1,5	LXIII	0
XI	2,8	XXXVII	1,3	LXIV	0
xn	1,3	XXXVIII	0	LXX	0
XIII	^2,3	XXXIX	¹⁰	LXXI	1,3
XIV	2	XL	0	LXXII	2,8
XV	2,7	XLI	0	LXXX	0,8
XVI	2,7	XLIII	0	LXXXI	2,3
XVII	0	XLVI	1,0	LXXXII	2,3
XIX	2,4	XLVII	2,8	Lxxxm	1,6
XX	3	XLVII	2,9	LXXXVI	1,3
XXI	1,4	IL	2,9	LXXXVII	0
xxn	0	L	2,9	LXXXVIII	0
XXm	2,5	LI	2,5	XCI	2,0
XXIV	3	LII	2,8	cv	0
XXV	1	LV	2,5*	CVI	0
xxvn	2,5	LVI	1,5* i	CVII	0

* oznacza, że stężenie badanego związku = 200 ppm

174 047

Przykład CXIX. Oznaczenie wartości MIC związków wobec różnych grzybów fito-chorobotwórczych. , ,

Wartość MIC (Minimalne stężenie inhibitujące) oznaczono metodą rozcieńczeń na płytkach z 48 wgłębieniami do mikromiareczkowania. Rozcieńczenie badanych związków w roztworze pożywki rozprowadzenie do wgłębień prowadzono za pomocą procesora próbek TECAN RSP 5000 robotic sample processor.

Związki rozcieńczano do następujących stężeń: 100; 50; 25; 12,5; 6,25; 3,13; 1,56; 0,78; 0,39; 0,20; 0,10 i 0,05 μ^.

Do przygotowaniaroztworu pożywki, sok V8 /znak towarowy/zobojętniono węglanem wapnia i odwirowano. Supernatant rozcieńczono wodą destylowaną /1:5/ do stężenia końcowego.

Do wgłębień dodano grzyby /Altemaria solani, Botrytis cinerea, Septoria nodorum/ w postaci kropelki zawiesiny zarodników. Płytki do mikromiareczkowania inkubowano następnie w temperaturze 20°C przez 6-8 dni. Wartości MIC oznaczono przez wizualną ocenę płytek. W przypadku Altemaria solani i Botrytis cinerea wartością MIC definiowano najniższe stężenie w serii rozcieńczeń bez wzrostu grzybni. Dla Septoria nodorum brak wartości MIC, ale obserwowano regularnie tylko silne zahamowanie wzrostu.

Wyniki tych prób podano poniżej w tabeli 3.

Tabela 3

Przykład nr	Wartość MIC /ppm/
Botrytis cinerea	Altemaria solani	Septoria nodorum
I	Ί	3	4
I	12,5	1,56
VI	6,25	3,13
vn	25,0
vm	6,25
IX	3,13
X		12,5
xvm	>100,0
XIX	50,0	100,0
XX	100,0	100,0
XXI	12,5	25,0
xxn	1,56	0,39	>12,5
XXIV	> 100,0
XXV	6,25	0,78	>3,13
XXVI	50,0
XXVIII			>12,5
XXIX			>3,13
XXXII	0,78	0,39	>0,39
XXXIII	6,25	1,56	>3,13
XXXV	50,0
XXXVI	100,0
XXXVII		0,78

174 047 cd. tabeli 3

-1	------2	—-----3	-4
XXXVIII	12,50	25,0
XXXIX	25,0	0,39
XL	3,13	0,78
XLI	25,00	12,50
XLIII	6,25	12 50
XLVI	12,50	12,50
LXIII	6,25	0,05
LXIV	3,13	0,05
LXV		3,13
LXX	3,13	0,20
LXXI		3,13
LXXHI		1,56
LXXXII	12,50	3,13
LXXXHI	6,25	1,56
LXXXV		6,25
LXXXVI	25,00	1,56
LXXXVII		12,50
LXXXvm		12,50
XCI		12,50
XCIV		1,56
xcviii	25,0
IC	12,50
CIII		25,00
CIV		25,00
CV	1,56	0,39
CVI	3,13	3,13
CVII	3,13	0,39
CX	25,00	12,50
CXI	0,39	3,13
CXII	3,13
CXIII	3,13
CXIV	1,56	12,50
CXV	12,50	12,50
CXVI	25,00	3,13
CXVII	6,25	3,13

174 047

Przykład CXX. Działanie grzybobójcze związków wytwarzanych sposobem według wynalazku badano za pomocą następujących prób /a/ Bezpośrednie działanie ochronne przeciw zarazie ziemniaczanej na pomidorze /Phytophthora infestans:PIP/

Przeprowadzono próbę ochrony bezpośredniej przez oprysk liści. Górne powierzchnie liści roślin pomidora z dwoma rozwiniętymi liściami/odmiana najwcześniejszy połowy/ spryskano roztworem materiału aktywnego w wodzie/acetonie 1:1 z zawartością 0,04% TWEEN 20 /Znak towarowy; powierzchniowo czynny polioksyetylenowy ester sorbitu/. Rośliny traktowano przy użyciu automatycznej linii rozpyłowej z dyszami atomizującymi. Stężenie związku wynosiło 1000 ppm a objętość oprysku 700 l/ha. Po kolejnym okresie 24 godzin w normalnych warunkach cieplarnianych, górne powierzchnie liści zaszczepiono przez rozpylenie wodnej zawiesiny zawierającej 2 x 10⁵ zoosporów/ml. Zaszczepione rośliny trzymano przez 24 godziny w komorze o wysokiej wilgotności i 5 dni w warunkach komory wzrostowej. Ocena bazowała na % określeniu chorego obszaru liścia w porównaniu z liśćmi kontrolnymi.

/b/ Bezpośrednie działanie ochronne przeciw mączniakowi rzekomemu winorośli /Plasmopara viticola: PVP/.

Przeprowadzono próbę ochrony bezpośredniej przez oprysk liści. Dolną powierzchnię liści całych roślin winorośli /odmiana Cabernet Sauvignon/ spryskano badanym związkiem w dawce 1(000 ppm przy użyciu automatycznej linii rozpyłowej opisanej w punkcie /a/ i po kolejnym okresie 24 godzin w normalnych warunkach cieplarnianych dolne powierzchnie liści zaszczepiono przez spryskanie wodną zawiesiną zawierającą 2,5 x 10⁴ zoospor/ml. Zaszczepione rośliny trzymano przez 24 godziny w komorze o wysokiej wilgotności, 5 dni w normalnych warunkach cieplarnianych i następnie z powrotem przez dalsze 24 godziny w wysokiej wilgotności. Ocena bazowała na % obszaru liścia pokrytego sporulacją w porównaniu z liśćmi kontrolnymi.

/c/ Działanie przeciw alternariozie pomidora /Alternaria solani; AS/

W próbie tej mierzono kontaktowe działanie profilaktyczne badanych związków, w postaci oprysku liści. Sadzonki pomidorów /odmiany Outdoor Girl/ hodowano do stanu, w którym rozwinął się drugi prawdziwy liść. Rośliny traktowano przy użyciu automatycznej linii rozpyłowej opisanej w punkcie /a/. Związki badane stosowano w postaci roztworów lub zawiesin w mieszaninie z acetonem i wodą /50:50 obj/obj/, zawierającej 0,04% środka powierzchniowo czynnego /TWEEN 20 znak towarowy/. Jeden dzień po traktowaniu sadzonki zaszczepiono przez rozpylenie na górną powierzchnię liści zawiesiny zarodników konidialnych. A. solani zawierającej 104 zarodników/ml. Przez 4 dni po zaszczepieniu rośliny trzymano wilgotne w komorze wilgotnościowej w temperaturze 21°C. Chorobę oceniano 4 dni po zaszczepieniu bazując na % obszaru powierzchni Uścia pokrytego zmianami patologicznymi.

/d/ Bezpośrednie działanie ochronne przeciw szarej pleśni na bobie /Botrytis cinerea: BCB/.

Przeprowadzono próbę ochrony bezpośredniej stosując oprysk liści. Górne powierzchnie liści roślin bobu /odmiany The Sutton/ spryskano badanym związkiem w dawce 1000 ppm przy użyciu automatycznej linii rozpyłowej opisanej w punkcie /a/. 24 godziny po zaszczepieniu liście zaszczepiono wodną zawiesiną zawierającą 105 zarodników konidialnych/ml. Przez 4 dni po zaszczepieniu rośliny trzymano w komorze wilgotnościowej w temperaturze 21°C. Chorobę oceniano 4 dni po zaszczepieniu bazując na % obszaru powierzchni liścia pokrytego zmianami patologicznymi.

/e/ Działanie przeciw plamistości liści pszenicy /Leptosphaeria nodorum; Ln/

Przeprowadzono próbę bezpośrednio leczniczą stosując oprysk liści. Liście roślin pszenicy /odmiany Norman/ w stadium pojedynczego liścia zaszczepiono przez rozpylenie wodnej zawiesiny zawierającej 1 x 10Szarodn.ików/ml. Zaszczepione rośliny trzymano przez 24 godziny w komorze o wysokiej wilgotności przed traktowaniem. Rośliny spryskano roztworem badanego związku w dawce 1000 ppm przy użyciu automatycznej linii rozpyłowej opisanej w punkcie /a/. Po osuszeniu rośliny trzymano przez 6-8 dni w temperaturze 22°C i umiarkowanej wilgotności, po czym przeprowadzono ocenę. Ocena bazowała na gęstości zmian patologicznych na liść w porównaniu z liśćmi roślin kontrolnych.

174 047 /f/ Działanie przeciw rdzy brunatnej pszenicy /Puccinia recondita; PR/.

Przeprowadzono próbę ochrony bezpośredniej za pomocą oprysku liści. Siewki pszenicy /odmiany Avalon/ rosły do stadium 1-1,5 liścia. Następnie rośliny spryskano badanym związkiem w dawce 1000 ppm przy użyciu automatycznej linii rozpyłowej opisanej w punkcie /a/. Badane związki stosowano w postaci roztworów lub zawiesin w mieszaninie acetonu i wody /50:50 obj/obj/ zawierającej 0,04% środka powierzchniowo czynnego /TWEEN 20 - znak towarowy/. 18-24 godzin po traktowaniu, siewki zaszczepiono przez spryskanie roślin ze wszystkich stron wodną zawiesiną zarodników zawierającą około 10⁵ zarodników/ml. Przez 18 godzin po zaszczepieniu rośliny trzymano w warunkach wysokiej wilgotności w temperaturze 20-22°C. Następnie rośliny trzymano w otoczeniu warunków cieplarnianych, to jest umiarkowanej wilgotności względnej w temperaturze 20°C. Chorobę oceniano 10 dni po zaszczepieniu bazując na % rośliny pokrytej zarodnikującymi wypryskami w porównaniu z roślinami kontrolnymi.

/g/Działanie przeciw mączniakowi prawdziwemu jęczmienia/Erysiphe graminis f.sp.hordei; EG/.

Przeprowadzono próbę bezpośrednio leczniczą przy użyciu oprysku liści. Liście siewek jęczmienia /odmiana Golden Promise/ zaszczepiono przez opylenie zarodnikami konidialnymi pleśni jeden dzień przed traktowaniem badanym związkiem. Zaszczepione rośliny trzymano przez noc w cieplarni w temperaturze otoczenia i wilgotności otoczenia, następnie traktowano rośliny przez spryskanie badanym związkiem w dawce 1000 ppm przy użyciu automatycznej linii rozpyłowej opisanej w punkcie /a/. Po osuszeniu, rośliny ponownie umieszczono w pomieszczeniu o temperaturze 20-25°C i umiarkowanej wilgotności przez okres do 7 dni, potem przeprowadzono ocenę. Ocena bazowała na % obszaru liścia pokrytego sporulacją w porównaniu z liściami roślin kontrolnych.

fhJ Działanie przeciw zarazie liści ryżu /Pyricularia oryzae; PO/.

Przeprowadzono próbę bezpośredniego leczenia przy użyciu oprysku liści. Liście sadzonek ryżu /odmiany Aichiaishi - około 30 sadzonek na doniczkę/ spryskano wodną zawiesiną zawierającą 10⁵ zarodników/ml 20-24 godziny przed traktowaniem badanym związkiem. Rośliny zaszczepione trzymano przez noc w wysokiej wilgotności, po czym pozwolono na obsuszenie przed spryskaniem badanym związkiem w dawce 1000 ppm przy użyciu automatycznej linii spryskującej opisanej powyżej w punkcie/a/. Po traktowaniu rośliny trzymano w pomieszczeniu dla ryżu o temperaturze 25-30°C i wysokiej wilgotności. Ocenę przeprowadzono 4-5 dni po traktowaniu bazując na gęstości uszkodzeń martwiczych na liść w porównaniu z roślinami kontrolnymi.

/i/ Działanie przeciw plamistości pszenicy in vitro /Pseudocercosporella herpotrichoides: PHI/.

Za pomocą tej próby mierzono in vitro działanie związków przeciw grzybowi powodującemu plamistość pszenicy. Badany związek rozpuszczonego lub zawieszono w acetonie i dodawano do 4 ml porcji pożywki ziemniaczano dekstrozowej rozdzielonej na szalce Petriego w 25 przedziałach rozcieńczonej za każdym razem do połowy stężenia do końcowego stężenia 50 ppm i 2,5 % acetonu.

Każdy przedział zaszczepiono czopem o średnicy 6 mm grzybni/agaru pobranym z 14 dniowej hodowli P.herpotrichoides.

Płytki inkubowano w temperaturze 20°C przez 12 dni, aż do oceny wzrostu grzybni.

/j/ Działanie przeciw Fusarium in vitro /Fusarium culmorum; FSI/.

W próbie tej mierzono aktywność in vitro związków przeciw grzybom Fusarium, które powodują gnicie łodyg i korzeni. Badany związek rozpuszczono lub zawieszono w acetonie i dodano do roztopionego agaru ziemniaczano dekstrozowego rozcieńczonego za każdym razem do połowy stężenia aż do końcowego stężenia 50 ppm związku i 2,5% acetonu. Po zestaleniu się agaru, płytki zaszczepiono czopami o średnicy 6 mm z agaru i grzybni pobranymi z 7 dniowej hodowli Fusarium sp. Płytki inkubowano w temperaturze 20°C przez 5 dni i mierzono radialny wzrost z czopa agarowo grzybniowego.

/k/ Działanie przeciw Rhizoctonia in vitro /Rhizoctonia solani: RSI/.

174 047

W próbie tej mierzono in vitro działanie związków przeciw Rhizoctonia solani, będącego przyczyną gnicia łodyg i korzeni. Badany związek rozpuszczono lub zawieszono w acetonie i dodano do 4 ml porcji do połowy rozcieńczonej pożywki ziemniaczano dekstrozowej rozdzielonej na szalce Petriego w 25 przedziałach do końcowego stężenia 50 ppm i 2,5% acetonu.

Inokulum grzyba składało się z fragmentów grzybni R. solani hodowanej w wytrząsanej kolbie hodowlanej. Hodowlę dodano do pożywki otrzymując 2 x 10³ fragmentów/ml pożywki. Płytki inkubowano w temperaturze 20°C przez 10 dni, aż do oceny rozwoju grzybni.

Zasięg zwalczania choroby we wszystkich powyższych próbach wyrażono w stopniach w porównaniu bądź z nietraktowaną próbą kontrolną bądź z próbą kontrolną traktowaną rozpylonym rozpuszczalnikiem zgodnie z następującym kryterium:

= poniżej 50% choroby w stosunku do próby kontrolnej = około 50-80% choroby w stosunku do próby kontrolnej = więcej niż 80% choroby w stosunku do próby kontrolnej

Wyniki tych prób podano poniżej w tabeli 4

Tabela 4

Przykład nr	Działanie grzybobójcze
PIP	PVP	AS	BCB	LN	PR	EG	PO	PHI	FSI	RSI
-1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
X		1	2	1			1
XXXIV				2
XXXVII			2			2	1			1
XXXVII	1			2		2	2			1
XXXIX	1		2	2
XL			2	2			2		1		2
XLI			2	2	2		2	2	1		2
XLH				2		1				1
XLIII			2	2		1	2	2	1
XLIV				2		1			1
Lm		1	2	1
LIV			1
LXV			2	1		1
LXVI				2		1	1		1	1
LXVII			2						2
LXWII			2			2
LXIX							1
LXX			2	2		1			2	1
LXXI			2	1		2	1		2
LXXII						2
LXXIII			2
LXXIV						1
LXXV						1
LXXVI						1

174 047 cd.tabeli 4

-1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
LXXVII			2	1		1
LXXVIII			2	2		1
LXXIX			1	1
LXXXII			2	2					2		2
LXXXIV											1
LXXXV			2	1					1
LXXXVI			1						1

Przykład CXXI. Działanie grzybobójcze związków wytwarzanych sposobem według wynalazku badano za pomocą następujących testów.

/a/ Działanie antysporulacyjne wobec mączniaka rzekomego na winorośli /Plasmopara viticola; PVA/.

Przeprowadzono bezpośrednią próbę antysporulacyjną przy użyciu oprysku liści. Dolną powierzchnię liści winorośli /odmiany Cabemet Sauvignon/ o wysokości około 8 cm zaszczepiono wodną zawiesiną zawierającą 5 x 104 zoospor/ml. Zaszczepione rośliny trzymano przez 24 godziny w temperaturze 21°C w pomieszczeniu o wysokiej wilgotności. Zainfekowane liście spryskano na ich dolnych powierzchniach roztworem badanego związku w mieszaninie 1:1 woda/aceton zawierającej 0,04% TWEEN 20 /Znak towarowy powierzchniowo czynnego estru sorbitanu polioksyetylenowego/. Rośliny spryskiwano za pomocą rozpylacza ciągnikowego wyposażonego w 2 dysze rozpylające za pomocą powietrza. Stężenie związku wynosiło 600 ppm a objętość oprysku 750 l/ha. Po osuszeniu, rośliny zabrano z powrotem do szklarni o temperaturze 20°C i wilgotności względnej 40% na okres 96 godzin a następnie przeniesiono do komory o wysokiej wilgotności dla wywołania sporulacji. Ocena bazowała na % obszaru liścia pokrytego sporulacją w porównaniu z liśćmi kontrolnymi.

/b/ Bezpośrednie działanie ochronne przeciw zarazie ziemniaczanej na pomidorze /Phytophthora infestans: PIP/.

Przeprowadzono próbę bezpośredniej ochrony za pomocą oprysku liści. Rośliny pomidorów o dwóch rozwiniętych liściach /odmiana najwcześniejszy polowy/ spryskano badanym związkiem w dawce 600 ppm tak jak opisano w punkcie /a/. Po osuszeniu, rośliny trzymano przez 24 godziny w cieplarni w temperaturze 20°C i wilgotności względnej 40%. Następnie zaszczepiono górne powierzchnie liści wodną zawiesiną zawierającą 2 x 105 zoospor/ml.

Zaszczepione rośliny trzymano przez 24 godziny w temperaturze 18°C w komorze o wysokiej wilgotności a następnie przez 5 dni w komorze wzrastania w temperaturze 15°C i 80% wilgotności względnej z 14 godzinnym światłem dziennym. Ocena bazowała na % chorego obszaru liścia w porównaniu z liśćmi kontrolnymi.

/c/ Działanie przeciw alternariozie pomidora /Altemaria solani; AS/.

Próbę przeprowadzono jako bezpośrednio zapobiegawczą z zastosowaniem oprysku liści. Sadzonki pomidorów /odmiany Outdoor Girl/, w stadium rozwiniętego drugiego liścia, spryskano badanym związkiem w dawce 600 ppm tak jak opisano w punkcie /a/. Po osuszeniu, rośliny trzymano przez 24 godziny w cieplarni w temperaturze 20°C i wilgotności względnej 40%, po czym zaszczepiono przez spryskanie górnej powierzchni liścia wodną zawiesiną zarodników konidialnych A.solani zawierającą 1 x 104 zarodników/ml. Po 4 dniach w kabinie o wysokiej wilgotności chorobę oceniano bazując na % obszarze powierzchni liścia pokrytym zmianami patologicznymi w porównaniu z roślinami kontrolnymi.

/d/ Bezpośrednie działanie ochronne przeciw szarej pleśni na bobie /Botrytis cinerea; BCB/.

Przeprowadzono test ochrony bezpośredniej stosując oprysk liści. Rośliny bobu /odmiana The Sutton/ z dwoma parami liści spryskano badanym związkiem w dawce 600 ppm tak jak

174 047 opisano w punkcie /a/. Po osuszeniu rośliny trzymano przez 24 godziny w cieplarni w temperaturze 20°C i wilgotności względnej 40%. Górną powierzchnię liści zaszczepiono następnie zawiesiną wodną zawierającą 1 x 106 zarodników konidialnych/ml. Rośliny trzymano przez 4 dni w temperaturze 22°C w kabinie o wysokiej wilgotności. Ocena bazowała na % chorego obszaru liścia w porównaniu z liśćmi kontrolnymi.

/e/Działanie przeciw mączniakowi prawdziwemu jęczmienia /Erysiphe graminis f.sp.hordei; EG/.

Przeprowadzono próby bezpośredniego leczenia stosując oprysk liści. Liście siewek jęczmienia /odmiany Golden Promise/ w stadium pojedynczego liścia opylono zarodnikami konidialnymi mączniaka i trzymano w cieplarni w temperaturze 18°C i wilgotności względnej 40% przez 24 godziny. Rośliny następnie spryskano badanym związkiem w dawce 600 ppm tak jak opisano w punkcie /a/. Po osuszeniu, rośliny umieszczono z powrotem w cieplarni w temperaturze 18°C i wilgotności względnej 40% na okres do 7 dni. Ocena bazowała na % obszaru liścia pokrytego sporulacją w porównaniu z roślinami kontrolnymi.

/f/ Działanie przeciw zarazie liści ryżu /Pyricularia oryzae; PO/.

Przeprowadzono próbę leczenia bezpośredniego stosując oprysk liści. Zaczynające się skręcać liście sadzonek ryżu w stadium drugiego liścia/odmiany Aichiaishi/ zaszczepiono wodną zawiesiną zawierającą 105 _Zarodników/ml. Zaszczepione rośliny trzymano przez 24 godziny w temperaturze 18°C w komorze o wysokiej wilgotności, po czym spryskano badanym związkiem w dawce 600 ppm tak jak opisano w punkcie /a/. Traktowane rośliny trzymano przez 8-9 dni w cieplarni w temperaturze 22°C i wilgotności względnej 90%. Ocena bazowała na gęstości martwicowych zmian patalogicznych w porównaniu z roślinami kontrolnymi /g/Działanie przeciw plamistości pszenicy in vitro /Pseudocersosporella herpotrichoides; PHI/.

Przeprowadzono próbę in vitro działania związków przeciw grzybowi powodującemu plamistość pszenicy. Badany związek rozpuszczono Iub zawieszono w acetonie i dodano do 4 ml porcji do połowy rozcieńczonej pożywki ziemniaczano dekstrozowej rozdzielonej na szalce Petriego o 25 przedziałach do otrzymania stężenia końcowego 10 ppm badanego związku i 0,825% acetonu. Inokulum grzyba stanowiły fragmenty grzybni P.herpotrichoides hodowanej w wytrząsanej kolbie z rozcieńczoną do połowy pożywką ziemniaczano dekstrozową i dodano do pożywki otrzymując 5 x 1θ4 fragmentów grzybni/ml pożywki. Szalki Petriego inkubowano w temperaturze 20°C przez 10 dni aż do oceny wzrostu grzybni.

/h/ Działanie przeciw Rhizoctonia in vitro /Rhizoctonia solani: RSI/.

Przeprowadzono próby pomiaru aktywności in vitro związków przeciw Rhizoctonia solani, która powoduje gnicia łodyg i korzeni. Badany związek rozpuszczono Iub zawieszono w acetonie i dodano do 4 ml porcji do połowy rozcieńczanej pożywki ziemniaczano dekstrozowej rozdzielonej na szalkach Petriego o 25 przedziałach do końcowego stężenia 10 ppm związku i 0,825% acetonu. Inokulum grzybowe stanowiły fragmenty grzybni. R.solani hodowanej w rozcieńczonej do połowy pożywce ziemniaczano dekstrozowej w wytrząsanej kolbie hodowlanej i dodano do pożywki otrzymując 5 x 1(0 fragmentów/ml pożywki. Szalki Petriego inkubowano w temperaturze 20°C przez 10 dni aż oceniono wzrost grzybni.

/i/ Działanie przeciw parchowi jabłoniowemu in vitro /Venturia inaequalis; VII/.

W próbie tej oznaczono aktywność in vitro związków przeciw Venturia inaequalis, która powodujeparch jabłoniowy. Badany związek rozpuszczono Iub zawieszono w acetonie i dodano do 4 ml porcji do połowy rozcieńczonej pożywki ziemniaczano dektrozowej rozdzielonej w 25 przedziałach na szalce Petriego do końcowego stężenia związku 10 ppm i 0,825% acetonu. Inokulum grzybowe stanowiły fragmenty grzybni i zarodników V.inaequalis hodowanej na agarze słodowym i dodano do pożywki otrzymując 5 x 104 _rozmnóżek/ml pożywki. Szalki Petriego inkubowano w temperaturze 20°C przez 10 dni aż do oszacowania wzrostu grzybni.

Zasięg zwalczania choroby we wszystkich powyższych próbach wyrażono jako stopień w porównaniu bądź z nietraktowaną próbą kontrolną bądź z próbą kontrolną spryskiwaną rozcieńczalnikiem według kryterium:

174 047 = mniej niż 50% choroby próby kontrolnej = 50-80% choroby próby kontrolnej = więcej niż 80% choroby próby kontrolnej Wyniki tych prób podano poniżej w tabeli 5

Tabela 5

Przykład nr	Działanie grzybobójcze
PVA	PIP	AS	BCB	EG	PO	PHI	RSI	vn
XLV									** 2
LXXXIX			1	1					♦ 1
XC		1	2						* 1
XCII	1					1
XCIII		2
XCIV			2					1	2
XCV			2					1	2
XCVI			2						2
XCVII		2
XCVIII		2	2	1				1	1
IC		2	2	2	1			2	2
c		2
CI			2					1
CII		2	2		1			1	2
CVI		2	2	2	2	1	1	2	1
CVII		2	2	2	2		1	2	1
CVIII		2
CIX		2	2	2	1			2

*oznacza dawkę badanego związku = 30 ppm oznacza dawkę badanego związku - 3 ppm

174 047

WZÓR 1

WZÓR 2 WZÓR 3

WZÓR 4

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania pochodnych triazolopirymidyny, o ogólnym wzorze 1, w którym R¹oznacza ewentualnie podstawioną grupę Ci-Ci2alkilową, C2-Ci2alkenylową, C2-Ci2alkinylową, C3-Ci2alkadienylową, C3-8cykloalkilową, C4-12bicykloalkilową lub 3-6 członową grupę heterocyklilową; R² oznacza atom wodoru lub grupę Ci-i2alkilową; lub Ri i R² razem z przegradzającym atomem azotu oznaczają ewentualnie podstawiony 3-6 członowy pierścień heterocykliczny lub grupę azepan-i-ilową, 3,3,5-trimetyloazepan-I-ilową, azokan-i-lilową, 2-hydroksyiminoazepan-i-ilową, 4-foinmyloaminopiperyd-i-ilową lub i,4-dioksa-7-aza-spiro[4.5]dec-8-ilową, R³ oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową lub naftylową; a R⁴ oznacza atom wodoru lub chlorowca lub grupę -NR⁵R⁶, w której R⁵ oznacza atom wodoru lub grupę aminową, grupę Ci-i2alkilową, C3-scykloalkilową lub C4-i2bicykloalkilową a R⁶ oznacza atom wodoru lub grupę Ci-i2alkilową, przy czym ewentualnymi podstawnikami występującymi w wyżej wymienionych grupach są atomy chlorowca, grupy nitrowa, cyjanowa, tiocyjanianowa, cyjanianowa, hydroksylowa, Ci-i2alkilowa, Cl-l2chlonowcoalkilowa, Ci-i2alkoksylowa, Cl-l2chlonowcoalkoksylowa, aminowa, Cii2alkiloaminowa, di-Ci-nalkiloaminowa, formylowa, Ci^alkoksykarbonylową, karboksylowa, Ci-i2alkanoilowa, Ci-i2alkilotio, Ci-i2alkilosulfinylowa, Ci-i2alkilosulfonylowa, karmaboilowa, Ci-i2alkiloamido i 3-6 członowa grupa heterocyklilowa oraz ewentualnie podstawione grupy fenylowa, fenoksy, benzylowa, benzyloksy i C3-scykloalkilowa, przy czym każda z tych grup może być ewentualnie podstawiona jednym lub większą ilością atomów chlorowca, grupami nitrową, cyjanową, Ci-i2alkilową, Ci-i2chlorowcoalkilową, Ci-i2alkoksylową lub Ci-i2chlorowcoalkoksylową i dodatkowo ewentualne podstawniki w przypadku grup cykloalkilowej i heterocyklilowej wybrane są spośród nasyconych i nienasyconych pierścieni hydnokanbylowych, które mogą być połączone z grupą cykloalkilową lub heterocyklilową, znamienny tym, że /a/ związek o ogólnym wzorze 2, w którym r3 ma wyżej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chloru lub bromu, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze HNR^², w którym Ri i r2 mają wyżej podane znaczenia, otrzymując związek o wzorze i, w którym R4 oznacza atom chloru lub bromu; /o! ewentualnie związek o wzorze i otrzymany w punkcie /a/ poddaje się reakcji ze środkiem fluorującym otrzymując związek o wzorze i, w którym R4 oznacza atom fluoru; /c/ ewentualnie związek o wzorze i otrzymany w punkcie /a/ poddaje się reakcji ze środkiem redukującym otrzymując związek o wzorze i, w którym R4 oznacza atom wodoru; /d/ ewentualnie związek o wzorze i otrzymany w punkcie /a/ poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym HNR⁵jF^c', w którym R5 i r6 mają wyżej podane znaczenia, otrzymując związek o wzorze i, w którym r4 oznacza grupę -NR5r6; i /e/ ewentualnie związek o wzorze i otrzymany w punkcie /d/, w którym r5 i R6oba oznaczają atomy wodoru, poddaje się reakcji z dijodometanem w obecności środka diazotującego otrzymując związek o wzorze i, w-którym R'⁴oznacza atom jodu.