PL163710B1

PL163710B1 - Sposób wytwarzania plastra do kontrolowanego wprowadzania substancji czynnej PL PL PL

Info

Publication number: PL163710B1
Application number: PL88274486A
Authority: PL
Inventors: Halvor Jaeger; Hans R Hoffmann; Reinhold Meconi; Robert P Klein
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1987-09-01
Filing date: 1988-09-01
Publication date: 1994-04-29
Also published as: AU2250688A; FI96577C; FI892053A0; EP0305756A1; DE3743945A1; DK175442B1; JP2781579B2; JPH02500594A; IE62943B1; HU884702D0; NO178684C; DK210289D0; SK587388A3; PL274486A1; DE3743945C2; NZ225918A; CZ281743B6; GR3006666T3; NO891507D0; HU205268B

Abstract

1 Sposób wytwarzania plastra do kontrolowa- nego wprowadzania substancji czynnej, zwlaszcza do skóry ludzkiej, polegajacy na nakladaniu warstwy wie- rzchniej, nieprzepuszczalnej dla substancji czynnej i ewentualnie warstwy nosnej, warstwy zbiornikowej za- wierajacej klej kontaktowy i substancje czynna w posta- ci plynnej mieszaniny oraz ewentualnie, usuwalnej powloki ochronnej znam ienny tym , ze warstwe zbior- nikowa wytwarza sie przez zmieszanie stopionego kon- taktowego kleju topliwego z su b stan cja czynna i nakladanie tej mieszanki w tem peraturze w zakresie 40- 80° w stanie stopionym, przy czym jako topliwy klej kontaktowy stosuje sie polimery takie jak polimery blo- kowe styrenowo- izoprenowo-styrenowe, polikaprola- k to n y , k o p o lim ery e ty le n u z o c ta n e m w in y lu , poliuretany, poliepoksydy, poliizobuteny, polietery wi- nylowe wraz z lepiszczami i plastyfikatorami oraz ewen- tualnie z wypelniaczami, przeciwutleniaczami i/lu b srodkami tiksotropowymi, a topliwy klej kontaktowy wytwarza sie z 10-80% wagowych, korzystnie 20-80% wagowych i szczególnie korzystnie 30- 50% wagowych polimeru, 1-80% korzystnie 15-60% wagowych plasty- fikatora, 10-80%, korzystnie 15-60% wagowych lepisz- cza. e w e n tu a ln ie 0 ,1 -5 % w agow ych s r o d ków przeciwstarzeniowych i ewentualnie 0-80% wagowych wypelniaczy z tym, ze sum a zawartosci procentowych skladników wynosi zawsze 100. Fig 1 Fig 2 Fig 3 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania plastra do kontrolowanego wprowadzania substancji czynnej, zwłaszcza do skóry ludzkiej.

Typowymi reprezentantami środków do uwalniania i/lub wprowadzania substancji czynnej do skóry są plastry zawierające substancję czynną, układy indykatorowe, środki uwalniające perfumy itp., przy czym często używane są one w szczególności w lecznictwie do kontrolowanego lub niekontrolowanego uwalniania substancji. Szczególne znaczenie przypisuje się kontrolowanym środkom w postaci kontrolowanych układów transdermalnych.

163 710

W europejskim opisie patentowym nr 0 177 893 ujawniono nieprzylepny żel stanowiący eter celulozy, który można stosować z materiału stopionego i w którym może być rozłożona substancja czynna. Ten żel jest przetwarzany na gorąco i jest nieprzylepny.

W niemieckim opisie patentowym nr 3 222 800 ujawniono wytwarzanie układu transdermalnego, w którym substancja czynna upakowana w mikrokapsułkach jest obecna w nadającym się do kształtowania na gorąco przylepnym materiale podłożowym, który nanosi się z materiału stopionego.

Gdy chodzi o substancje czynne wrażliwe na temperaturę, o niskiej temperaturze topnienia względnie takie, które mogą ulec łatwo rozkładowi, czyniono wysiłki w celu wytworzenia w temperaturze otoczenia nieprzylepnych podłoży zawierających substancję czynną, i tak na przykład stwierdzono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 379 454 /Campbell i in./, że jako warstwy substancji czynnej można użyć roztworu substancji czynnej doprowadzonego do pożądanej lepkości za pomocą środków żelujących w temperaturze otoczenia.

Znane jest z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 559 222 /Enscore i in./ użycie mieszaniny olej mineralny/ poliizobutylen i koloidalnej krzemionki, otrzymanej w temperaturze otoczenia, jako lepkiej warstwy substancji czynnej, w przypadku substancji czynnych rozpuszczalnych w olejach, przy czym wspomniane warstwy mogą być również wytwarzane jak klej kontaktowy.

W niemieckim opisie patentowym nr 3 222 800 lALZAJ opisano wytwarzanie warstwy substancji czynnej z roztworu substancji czynnej przez zagęszczenie czynnikiem reologicznym, takim jak celuloza, polisacharyd lub związek krzemowy, który jest nieprzylepny, a także zdolny do szybkiego uwalniania substancji czynnej.

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 923 939 ujawnia zastosowanie substancji czynnych /takich jak tetracyklina? w warstwie kopolimeru etylenu z octanem winylu przez tłoczenie na gorąco.

W europejskim opisie patentowym nr 86 468 opisano, że napełnia się kapsułki przeciwcukrzycową pochodną sulfonylomocznika w nieprzylepnej topliwej masie o temperaturze topnienia 30-90°C, w uprzednio ustalonych dawkach, wychodząc ze stopionego materiału.

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 957 966 ujawnia, że substancje czynne można przetworzyć w nieprzylepnych masach topliwych.

Znane jest z niemieckiego opisu patentowego nr 3 007 363 użycie mieszaniny, stanowiącej klej kontaktowy, termoplastycznego elastomeru, korzystnie polimeru blokowego o wzorze A-B-A, żywicy klejącej i oleju lub wyższych kwasów tłuszczowych, oraz substancji czynnej do wytwarzania prostego układu transdermalnego. Opisana tam mieszanina stanowiąca klej kontaktowy nadaje się tylko do względnie odpornych na temperaturę substancji czynnych, zdolnych do znoszenia temperatury 120°C lub wyższej.

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 699 963 ujawnia mieszanie oksytocyny z klejem kontaktowym w celu wytworzenia transdermalnego układu leczniczego i nadanie mu kształtu w temperaturze 90°C. T ak wytworzone układy transdermalne są niekosztowne, jeśli chodzi o wytwarzanie, a także zapewniają stałe przenoszenie substancji czynnej przez całe pole przylegania układu do skóry.

Sposoby wytwarzania wspomnianych układów według dotychczasowego stanu techniki nie nadają się do wytwarzania układów transdermalnych zawierających substancje wrażliwe na temperaturę, takie jak skopolamina. Dotychczas więc warstwy kleju kontaktowego z substancją czynną, w przypadku substancji czynnych wrażliwych na temperaturę, wytwarzane były z roztworu z odparowaniem rozpuszczalnika.

Zastosowanie rozpuszczalników przy wytwarzaniu warstw przylepnych zawierających substancję czynną jest niekorzystne z kilku przyczyn. Przygotowanie roztworu wymaga co najmniej jednego dodatkowego, skomplikowanego stadium procesu. Prowadzi to do wyższego wysiłku technicznego i wydatków w związku z manipulowaniem rozpuszczalnikami, podczas gdy do celów leczniczych niezbędne jest użycie w najwyższym stopniu oczyszczonych, a przez to kosztownych rozpuszczalników.

163 '710

Innym problemem jest osiągnięcie nieobecności pozostałości rozpuszczalnika w plastrze, przy czym do osiągnięcia tego celu niezbędne jest użycie kosztownych sekcji suszących i instalacji ssących. Koszty dodatkowe wynikają z nakładów na odzyskiwanie lub oddzielanie rozpuszczalnika w celu uniknięcia zanieczyszczania środowiska. Dodatkowe ryzyko powodowane jest palnością większości rozpuszczalników. Oprócz tego większość rozpuszczalników organicznych jest szkodliwa dla organizmu ludzkiego, tak, że trzeba przyjąć skomplikowane i kosztowne sposoby postępowania w celu ochrony personelu pracującego w zakładzie przemysłowym.

Problemem, którego dotyczy wynalazek, jest więc uniknięcie wyżej wspomnianych niedogodności związanych ze środkami i sposobami według dotychczasowego stanu techniki.

Sposób wytwarzania plastra do kontrolowanego wprowadzania substancji czynnej, zwłaszcza do skóry ludzkiej, z nakładaniem warstwy wierzchniej, nieprzepuszczalnej dla substancji czynnej i ewentualnie warstwy nośnej, warstwy zbiornikowej zawierającej klej kontaktowy i substancję czynną w postaci płynnej mieszaniny oraz, ewentualnie, usuwalnej powłoki ochronnej polega według wynalazku na tym, że warstwę zbiornikową wytwarza się przez zmieszanie stopionego kontaktowego kleju topliwego z substancją czynną i nakładanie tej mieszanki w temperaturze w zakresie 40- 80°C w stanie stopionym, przy czym jako topliwy klej kontaktowy stosuje się polimery takie jak polimery blokowe styrenowo- izoprenowo-styrenowe; polikaprolaktony, kopolimery etylenu z octanem winylu, poliuretany, poliepoksydy, poliizobuteny, polietery winylowe wraz z lepiszczami i plastyfikatorami oraz ewentualnie z wypełniaczami, przeciwutleniaczami i/lub środkami tiksotropowymi, a topliwy klej kontaktowy wytwarza się z 10-80% wagowych, korzystnie 20-80% wagowych i szczególnie korzystnie 30- 50% wagowych polimeru, 1-80%, korzystnie 15-60% wagowych plastyfikatora, 10-80%, korzystnie 15 do 60% wagowych lepiszcza, ewentualnie 0,1-5% wagowych środków przeciwstarzeniowych i ewentualnie 0-80% wagowych wypełniaczy z tym, że suma zawartości procentowych składników wynosi zawsze 100.

Korzystnie nakłada się mieszankę topliwego kleju kontaktowego z substancją czynną w temperaturze zawartej w przedziale 40-60°C, a korzystniej w przedziale 40-55°C.

Korzystnie nakłada się w sposób ciągły lub okresowy stopioną mieszankę kleju kontaktowego z substancją czynną w temperaturze przetwarzania mieszanki kleju kontaktowego z substancją czynną w przedziale temperatur 40-80°C, korzystniej 40-60°C, 40-55°C na materiał stanowiący warstwę ochronną.

Korzystnie nakłada się w sposób ciągły lub okresowy stopioną mieszankę kleju kontaktowego z substancją czynną w temperaturze przetwarzania mieszanki kleju kontaktowego z substancją czynną w przedziale temperatur 40-80°C, korzystniej 40-60°C i szczególnie korzystnie 40-55°C na warstwę nośną i grzbietową, a następnie nakłada się materiał stanowiący warstwę ochronną.

Korzystnie formuje się warstwy plastra, w tym warstwę zbiornikową zawierającą topliwy klej kontaktowy i substancję czynną metodą wytłaczania, odlewania, walcowania, powlekania za pomocą noża, natryskiwania lub drukowania, w temperaturze 40-80°C.

Umożliwia to pracę bez rozpuszczalników w niskiej temperaturze, tak że znacznie oszczędza się materiały, a wytwarzanie plastra bez czasochłonnych stadiów suszenia jest szybsze, i prowadzi do mniejszego zanieczyszczenia środowiska oraz między innymi do produktu znacznie mniej kosztownego, a także nie zawierającego rozpuszczalnika.

W przypadku stosowania w wysokim stopniu lotnych i/lub termicznie niestabilnych substancji, które mają być uwalniane, przy przetwarzaniu odpowiednie są następujące czynniki:

A. praca w bardzo niskiej temperaturze

B. zwiększenie ciśnienia zewnętrznego w celu zmniejszenia parowania

C. wysycenie komory parowej ponad stopionym materiałem substancją parującą, oraz

D. praca z minimalną ilością substancji lotnej w materiale stopionym.

Oczywiście warunki, takie jak praca w zamkniętym urządzeniu, są ograniczone regułami znanymi ekspertowi w zależności od przewidywanego zastosowania plastra, który ma być produkowany i okoliczności zależnych od materiału.

163 710

Plastry wytworzone sposobem według wynalazku, zwłaszcza układy transdermalne, można zastosować do miejscowego lub układowego transdermalnego podawania substancji czynnej w medycynie lub medycynie weterynaryjnej, albo kosmetyce i są szczególnie użyteczne do uwalniania substancji wrażliwych na temperaturę i/lub w wysokim stopniu lotnych.

Jako topliwy klej kontaktowy jest w niniejszym opisie rozumiany każdy klej kontaktowy, który, w przypadku gdy jest gorący, jest w wystarczającym stopniu płynny aby pozwolić na swobodne wprowadzenie w temperaturze powyżej około 40°C.

Jako topliwe kleje kontaktowe można w sposobie według wynalazku zastosować między innymi takie, które są znane ekspertowi i takie, które są między innymi opisane w niemieckich opisach patentowych o numerach 1 594 268 /SUN OEL CO./, 2 413 979 / E.I.DU PONT DE NEMOURS/, 2 435 863 /DYNAMIT NOBEL AG/, 2 800 302 /CIBA GEIGY/, europejskim opisie zgłoszeniowym nr 104 005 /PERSONAL PRODUCTS CO/, japońskich opisach patentowych 61 042 583 i 61 281 810, europejskich opisach patentowych o numerach 131 460 /EXXON/, 234 856 /EXXON/, 185 992 /EASTMAN KODAK/, jak również w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 699 963 i 4 358 557 /EASTMAN KODAK/, i co do których istnieją formalne odnośniki w dotychczasowym stanie techniki.

Podstawowe polimery mogą należeć przykładowo do poliamidów, poliestrów, polikaprolaktamów, polikaprolaktonu, kopolimerów etylenu z octanem winylu /EVA/, kopolimerów etylenu z akrylanem etylu /EEA/, polieterów winylowych, estrów polikwasu akrylowego, poliacetali winylu, polioctanów winylu, polimerów blokowych styrenowo-butadienowych, izoprenowych polimerów blokowych, poliuretanów, etylocelulozy, octanomaślanu celulozy, syntetycznych kauczuków /np. kauczuk neoprenowy/, poliizobutylenu, kauczuku butylowego, kopolimerów akrylonitrylu z butadienem, żywic epoksydowych, żywic melaminowych, żywic fenolowo-formaldehydowych i żywic rezorcynowoformaldehydowych oraz, między innymi, można użyć następujących modyfikujących żywic: uwodornionej kalafonii, spolimeryzowanej kalafonii, dimeryzowanych kwasów żywicznych, dysmutowanej kalafonii, estrów metylowych kalafonii, estrów glicerynowych uwodornionej kalafonii, estrów metylowych uwodornionej kalafonii, pentalestrów, estrów glikolu trietylenowego i uwodornionej kalafonii, alkoholu hydroabietylowego i jego pochodnych, estrów gliceryny, diestrów trioli i pentaestrów kwasów żywicznych, spolimeryzowanych pentalestrów kalafonii, dimeryzowanych pentalestrów kalafonii, dimeryzowanych estrów gliceryny z kalafonią, estrów kwasu maleinowego lub kalafonii zmodyfikowanej fenolem, aromatycznych lub alifatycznych żywic węglowodorowych, uwodornionych żywic, żywic politerpenowych, zmodyfikowanych żywic terpenowych, wosków polietylenu i polopropylenu o niskiej masie cząsteczkowej oraz kopolimerów alkilu ze styrenem. Do tych żywic można ewentualnie dodać plastyfikatory, takie jak estry kwasu adypinowego, estry kwasu fosforowego, estry kwasu ftalowego, poliestry, estry kwasów tłuszczonych, estry kwasu cytrynowego lub plastyfikatory epoksydowe. Możliwe jest też dodanie stabilizatorów, takich jak tokoferol, podstawione fenole, hydrochinony, pirokatechole, aminy aromatyczne i ewentualnie także wypełniaczy, takich jak dwutlenek tytanu, tlenek magnezu, tlenek cynku i dwutlenek krzemu.

Formowanie warstw plastra zawierającego topliwy klej kontaktowy o temperaturze przetwarzania w zakresie 40-80°C może zachodzić przez wytłaczanie, odlewanie, zastosowanie wałków, powlekanie za pomocą noża, w procesach natryskiwania lub drukowania.

Graniczną wartością dla przetwarzania topliwego kleju kontaktowego w wielu z tych procesów jest lepkość w przybliżeniu 80000 Pa.

Jeśli substrat, który ma być potraktowany klejem, składnikiem plastra, może zostać uszkodzony przez temperaturę zastosowanego na gorąco kleju, albo przez rozkład, reakcję lub częściowe stopienie, możliwe jest użycie ochłodzonego substratu. Chłodzenie może zachodzić na zasadzie procesów znanych, takich jak na przykład wprowadzenie zimnych gazów obojętnych, lub skontaktowanie z powierzchnią chłodzącą.

Topliwy klej kontaktowy można stosować przykładowo w postaci warstwy albo na poszczególnych powierzchniach zgodnie z uprzednio przewidzianym układem warstwy ochronnej lub materiału powlekającego.

163 710

W zależności od zamierzonego celu, na przykład w przypadku, gdy substancja, ma być uwalniana przez wierzchnią warstwę, jak to może nastąpić w przypadku olejków lotnych, takich jak aromaty, topliwy klej kontaktowy można wykończyć nośnikiem przepuszczalnym wobec substancji, lub więcej niż jednej substancji. Podczas gdy substancja jest wprowadzana tylko do skóry, a układzie transdermalnym wyróżnia się stronę grzbietową, , nieprzepuszczalną dla substancji, która ma być wprowadzana.

Sposób według wynalazku umożliwia uniknięcie użycia zawierających rozpuszczalnik materiałów stanowiących klej kontaktowy w przetwarzaniu substancji, które są wrażliwe na temperaturę, w wysokim stopniu lotne, co znacznie zwiększa bezpieczeństwo wytwarzania. Jest obecnie pewne, że w postaciach do podawania leczniczego nie powinna występować pozostałość toksycznego rozpuszczalnika. Również bardzo uproszczony sposób wytwarzania znacznie obniża koszty produkcji. Sposobu według wynalazku można naturalnie także użyć korzystnie wobec mniej wrażliwych na temperaturę substancji, ponieważ również prowadzi do znacznego obniżenia kosztów.

Wyrażenie substancje w odniesieniu do niniejszego wynalazku należy rozumieć jako oznaczające pierwiastki chemiczne, związki organiczne i nieorganiczne, które mogą migrować ze składników je zawierających we wspomnianym środku i spowodować tym samym żądany wpływ. Wśród zastosowań plastra otrzymanego sposobem według wynalazku szczególnie znacznie przywiązuje się do zastosowania w medycynie i medycynie weterynaryjnej.

Typowymi substancjami, które można podawać sposobem, według wynalazku są: aceklidyna, amfetaminil, amfetamina, azotyn amylu,. apophedrin, atebryna, alprostadyl, azulen, arecoline, anetol, hydrat- anylenu, acetylocholina, akrydyna,. kwas-adenozynotrójfosforowy,. kwas L-jabtkowy, alimemazyna, alitiamina, izotiocyjanian allilu, aminoetanol, apyzine, apiol, azatadyna, alprenolol, etynazon, nadtlenek benzoilu, alkohol benzylowy, bisabolol, bisnorefedryna, butanilikaina, benaktyzyna, kamfora, kolekalcyferol, wodzian chloralu, klemastyna, chlorobutanol, kapsaicyna, cyklopentamina, klobutynol, chamazulene, dimethocaine, kodeina, chloropromazyna, chinina, chlorotymol, cyklofosfamid, cynchokaina, chlorambucyl, chlorfenezyna, dietyloetan, diwinyloetan, dekschlorfeniramina, dinoproston, diksyrazyna, efedryna, etosukcymid, anallylpropymal, emylcamate, erytroltetranitrate, emetyna, enfluran, eukaliptol, etofenamat, etylomorfina, fentanyl, fluanizon, gwajazulen, halotan, hioscyamina, histamina, fenkarbamid, hydroksykaina, heksylorezorcyna, izoaminil, izosorbid, ibuprofen, jod, jodoform, isoaminile, lidokaina, lopirine, lewamizol, metadon, metyprylon, metylfenidat, mefenezyna, methylephedrine, meclastine, methopromazine, mesuksymid, nicethamide, norpseudoefedryna, mentol, metoksyfluran, methylpentinol,metyksen, misoprostol, oxytetracaine, oksyprenolol, oksyfenbutazon, oksychinolina, pinen, prolintan, procyklidyna, piperazyna, pivazide, fensuksymid, prokaina, phenindamina, prometazyna, pentetrazol, profenamina, perazyna, fanol, pentydyna, pilokarpina, prenylamina, fenoksybenzamina, chlorochina, skopolamina, ester kwasu salicylowego, sparteina, trichloroetylen, tymolol, tryfluoroperazyna, tetrakaina, trymipramina, tranylcypromina, trymetadion, tybamat, tymol, tiorydazyna, valproic acid, werspamil, jak również inne substancje czynne, które mogą być pobierane przez skórę. Oczywiście, lista ta nie jest ostateczna.

Typowymi kompozycjami do użycia jako topliwe kleje kontaktowe są takie kompozycje, jak kompozycje otrzymywane z polimeru w ilości 10-80% wagowych, korzystnie 20-80% wagowych i szczególnie korzystnie 30-70% wagowych, plastyfikatora w ilości 1-80% wagowych korzystnie 17- 60% wagowych, lepsza w ilości 10-80% wagowych korzystnie 17-60% wagowych, ewentualnie środków przeciwstarzeniowych w ilości 0,1- 7% wagowych i ewentualnie wypełniaczy w ilości 0-80% wagowych, przy czym suma wartości procentowych składników zawsze wynosi 100.

Korzystnie topliwy klej kontaktowy zawiera 10-70% wagowych syntetycznego kauczuku styrenowo-izoprenowo-styrenowego, takiego jaki jest handlowo dostępny pod nazwą CARIFLEX TR 1107 produkcji SHELL, ' 10-80% wagowych uwodornionego alkoholu, takiego jaki jest handlowo dostępny pod nazwą ABITOL produkcji HERCULES, 10-80% wagowych żywicy węglowodorowej, na przykład HERCURES C produkcji HERCULES, 1-40% wagowych estrów roślinnych kwasów tłuszczowych, na przykład MIGLYOL 812 z DYNAMIT NOBEL, oraz

163 710 ewentualnie do 5% wagowych środków przeciwstarzeniowych, takich jak hydrochinon i podobne jak również do 70% wagowych wypełniaczy. W dalszym korzystnym zastosowaniu wynalazkU, topliwy klej kontaktowy zawiera 10-50% wagowych polikaprolaktonu, na przykład CAPA 650 produkcji INTEROX, 10-80% wagowych uwodornionego alkoholu, na przykład ABITOL produkcji HERCULES, 10-80% wagowych żywicy węglowodorowej, na przykład HERCURES C produkcji HERCULES, 1-40% wagowych estrów roślinnych kwasów tłuszczowych, takich jak MIGLYOL 812 produkcji DYNAMIT NOBEL i ewentualnie do 5% wagowych środków przeciwstarzeniowych, jak również do 70% wagowych wypełniaczy.

Może być korzystne, aby topliwy klej kontaktowy zawierał 10-50% wagowych kopolimeru etylenu i octanu winylu, takiego jak EVATANE 28-25 produkcji ATOCHEM, 10-80% wagowych uwodornionego alkoholu, na przykład ABITOL produkcji HERCULES, 10-80% wagowych żywicy węglowodorowej, na przykład HERCURES C produkcji HERCULES, 1-40% wagowych estrów roślinnych kwasów tłuszczowych na przykład MIGLYOL 812 produkcji DYNAMIT NOBEL i ewentualnie do 5% wagowych środków przeciwstarzeniowych, takich jak hydrochinon i podobne, oraz do 70% wagowych wypełniaczy.

Odpowiedni topliwy klej kontaktowy może zawierać do 10-50% wagowych poliuretanu, takiego jak np. Luphen P 1110 produkcji BASF, 10-80% wagowych uwodornionego alkoholu, na przykład ABITOL produkcji HERCULES, 10-80% wagowych żywicy węglowodorowej, na przykład HERCURES C produkcji HERCULES, 1-40% wagowych estrów roślinnych kwasów tłuszczowych na przykład MIGLYOL 812 produkcji DYNAMIT NOBEL, oraz ewentualnie do 5% wagowych środków przeciwstarzeniowych, jak również do 70% wagowych wypełniaczy.

Jest także rzeczą możliwą, aby topliwy klej kontaktowy zawierał do 10-50% wagowych poliamidu, takiego jak EURElOn 930 produkcji SCHERInG, 10-80% wagowych uwodornionego alkoholu, na przykład ABITOL produkcji HERCULES, 10-80% wagowych żywicy węglowodorowej, na przykład HERCURES C produkcji HERCULES, 1-40% wagowych estrów roślinnych kwasów tłuszczowych, na przykład MIGLYOL 812 produkcji DYNAMI NOBEL i ewentualnie do 5% wagowych środków przeciwstarzeniowych, jak również do 70% wagowych wypełniaczy.

Możliwe jest także, aby topliwy klej kontaktowy zawierał 10-50% wagowych epoksydu, na przykład EUREPOX 7001 produkcji SCHERING, 10-80% wagowych uwodornionego alkoholu, na przykład ABITOL produkcji HERCULES, 10-80% wagowych żywicy węglowodorowej, na przykład HERCUREX C produkcji HERCULES, 1-40% wagowych estrów roślinnych kwasów tłuszczowych, na przykład MIGLYOL 812 produkcji DYNAMIT NOBEL i ewentualnie do 5% wagowych środków przeciwstarzeniowych, takich jak hydrochinon, jak również do 70% wagowych wypełniaczy.

Inny topliwy klej kontaktowy użyteczny przy wytwarzaniu transdermalnego układu sposobem według wynalazku zawiera do 10-50% wagowych poliizobutenu o lepkiej konsystencji, podobnej do kauczuku, takiego jak OPPANOL B 50 produkcji BASF, 10-80% wagowych uwodornionego alkoholu, na przykład ABITOL produkcji HERCULES, 10-80% wagowych żywicy węglowodorowej, na przykład HERCURES C produkcji HERCULES, 1-40% wagowych estrów roślinnych kwasów tłuszczowych, na przykład MIGLYOL 812 produkcji DYNAMIT NOBEL i ewentualnie do 5% wagowych środków przeciwstarzeniowych, jak również do 70% wagowych wypełniaczy.

W końcu, korzystne jest użycie topliwego kleju kontaktowego na bazie poliestru, na przykład zawierającego 10-80% wagowych uwodornionego alkoholu, na przykład ABITOL produkcji HERCULES, 10-80% wagowych żywicy węglowodorowej, na przykład HERCURES C produkcji HERCULES, 1-40% wagowych estrów roślinnych kwasów tłuszczowych, na przykład MIGLYOL 812 produkcji DYNAMIT NOBEL i ewentualnie do 5% wagowych środków przeciwstarzeniowych, jak również do 70% wagowych wypełniaczy.

Plastry wytworzone sposobem według wynalazku mogą również zawierać substancję jako depot, w którym substancja jest obeca w wyższym stężeniu, niż w warstwie stanowiącej topliwy klej kontaktowy zawierający substancję czynną tak, że można przetwarzać większe dawki substancji i w wyniku tego plaster może pozostawać w użyciu dłużej, przed wystąpieniem konieczności jego wymiany. Typowa konstrukcja występuje na przykład w niemieckim opisie

163 710 patentowym 3 629 304. Korzystne konstrukcje plastra otrzymanego sposobem według wynalazku podane są w zastrzeżeniach zależnych.

Plaster wytworzony sposobem według wynalazku jest przedstawiony na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia plaster z substancją stanowiącą depot w pierwszym przykładzie wykonania w przekroju poprzecznym, fig. 2 - plaster z substancją czynną stanowiącą depot w drugim przykładzie wykonania w przekroju poprzecznym, fig. 3 - plaster bez substancji stanowiącej depot, w trzecim przykładzie wykonania, w przekroju poprzecznym.

Fig. 1 przedstawia plaster wytworzony sposobem według wynalazku, w tym przypadku w postaci leczniczego układu transdermalnego zawierającego substancję czynną. Układ ten obejmuje warstwę 12 topliwego kleju kontaktowego zmieszanego z substancją czynną, substancję czynną stanowiącą depot 14, w którym substancja czynna ma wyższe stężenie niż w warstwie 12 topliwego kleju kontaktowego, oraz warstwę nośną 10 nieprzenikalną dla substancji czynnej na której spoczywa substancja czynna jako depot 14 którą to warstwę nośną przylepia się do skóry 18. Substancja czynna migruje wówczas w sposób ciągły z przewidywaną szybkością przez skórę 18 tak, że zawartość substancji czynnej w warstwie 12 obniża się. Zmniejszenie się ilości substancji czynnej zostaje skompensowane przez wtórny przepływ substancji czynnej z depot 14 tak, że w ciągu przewidzianego okresu czasu istnieje równowaga stężenia substancji czynnej w warstwie 12 topliwego kleju kontaktowego, co zapewnia wprowadzanie stałej ilości substancji czynnej do skóry 18.

Fig. 2 przedstawia inną postać plastra wytworzonego sposobem według wynalazku, w którym substancja czynna stanowiąca depot 14 jest otoczona ze wszystkich stron warstwą 12 topliwego kleju kontaktowego. Takie ukształtowanie plastra jest szczególnie odpowiednie wtedy, gdy pożądana jest duża powierzchnia kontaktu między substancją stanowiącą depot, a warstwą topliwego kleju kontaktowego w celu szybkiego wprowadzania substancji czynnej do warstwy topliwego kleju kontaktowego.

Fig. 3 przedstawia dalsze ukształtowanie plastra wytworzonego sposobem według wynalazku, w którym warstwę 12 topliwego kleju kontaktowego zawierającego substancję czynną nanosi się na materiał stanowiący nieprzenikalną warstwę nośną 10, w taki sposób, że warstwa nośna okrywa warstwę 12 z trzech stron. Gdy wolną powierzchnię topliwego kleju kontaktowego przykleja się do skóry 18 tak, że zapewnia się kontakt na całej powierzchni w ciągu okresu stosowania, a przenoszenie substancji czynnej do skóry zachodzi zawsze na stałej powierzchni i przy stałej szybkości.

Sposób wytwarzania plastra do kontrolowanego wprowadzania substancji czynnej przedstawiono w jedenastu przykładach, w których dla często powtarzających się nazw użyto następujących skrótów:

A = alkohol hydroabietylowy (Abitol/Hercules)

H = alifatyczna żywica węglowodorowa (Hercures C/Hercules)

M = trójgliceryd kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha (MIGLY OL 812/Dynamit Nobel)

Przykład I. 22,0 % wagowych kopolimeru etylenu i octanu winylu (EVATANE 28-25/Atochem), 29,2% wagowych A, 44,0% wagowych H i 4,8% wagowych M, stopiono w temperaturze około 110°C i zhomogenizowano przy mieszaniu. Po ochłodzeniu do temperatury 50- 60°C dołączono 5% wagowych eukaliptolu (odniesionych do całej masy topliwego kleju kontaktowego) i po homogenizacji naniesiono otrzymaną masę klejową na silikonowaną folię poliestrową i folię nośną przykryto.

Przykład II. 22% wagowych kopolimeru etylenu i octanu winylu (EVATANE 28-25/Atochem), 29,2% wagowych A, 44,0% wagowych H i 4,8% wagowych M, stopiono w temperaturze 110°C i zhomogenizowano mieszając. Po ochłodzeniu do temperatury 50-60°C dodano 1 % wagowych klemastyny (w odniesieniu do całej masy topliwego kleju kontaktowego) i po homogenizacji naniesiono otrzymaną masę klejową na silikonową folię poliestrową i folię nośną przykryto.

Przykład ID. 34,6% wagowych kopolimeru blokowego styrenowo-izoprenowego (CARIFLEX TR 1107/Shell), 23,2% wagowych A, 34,6% wagowych H i 7,6% wagowych M zhomogenizowano w temperaturze 140°C i dalej przerobiono w temperaturze 55°C jak opisano

163 710 w przykładzie I. Do tego dołączono 2,5% wagowych estradiolu ( w odniesieniu do całkowitej masy topliwego kleju kontaktowego).

Przykład IV. 33,4% wagowych poliizobutylenu (OPPANOL B15/BASF) 33,3% wagowych A, 29,8% wagowych H i 3,5% wagowych M zhomogenizowano w temperaturze 120°C i analogicznie jak w przykładzie I przerobiono dalej w temperaturze 78°C. Przy tym dodano 0,2% wagowych kamfory (w odniesieniu do całkowitej masy topliwego kleju kontaktowego).

Przykład V. 19,2% wagowych liniowego poliuretanu (LUPHEN P 1112/BASF) 38,3% wagowych A, 38,3% wagowych H i 4,2% wagowych M zhomogenizowano w temperaturze 120°C i analogicznie do przykładu I w temperaturze 50-60°C obrobiono dalej. Dodano przy tym 0,3% wagowych kapsaicyny (w odniesieniu do całkowitej masy topliwego kleju kontaktowego).

Przykład VI. 22,0% wagowych poliamidu (EURELON 2095/Schering), 29,2% wagowych A, 44,0% wagowych H i 4,8% wagowych M zhomogenizowano w temperaturze 120°C i analogicznie do przykładu I przerobiono dalej w temperaturze 53°C. Dodano przy tym 15% wagowych etofenamatu ( w odniesieniu do całkowitej masy topliwego kleju kontaktowego).

Przykład VII. 22,0% wagowych żywicy epoksydowej (EUREPOX 7001/Schering) 29,2% wagowych A, 44,0% wagowych H i 4,8% wagowych M zhomogenizowano w temperaturze 120°C-i przerobiono dalej w temperaturze 52°C analogicznie do przykładu I. Dodano przy tym 30% wagowych ibuprofenu (w odniesieniu do całkowitej masy topliwego kleju kontaktowego).

Przykład VIII. 19,0% wagowych polikaprolaktonu (CAPPA 650/Interox), 38,1% wagowych A, 38,1% wagowych H i 4,8% wagowych M zhomogenizowano w temperaturze 110°C i przerobiono dalej w temperaturze 50-55°C analogicznie do przykładu I. Dodano przy tym 1% wagowych mentolu ( w odniesieniu do całkowitej masy topliwego kleju kontaktowego).

Przykład IX. 19,2% wagowych liniowego poliuretanu (LUPHEN P 1112/BASF) 38,3% wagowych A, 38,3% wagowych H i 4,2% wagowych M zhomogenizowano w temperaturze 120°C i przerobiono dalej analogicznie do przykładu I w temperaturze 53°C. Dodano przy tym 16%o wagowych salicylanu metylowego (w odniesieniu do całkowitej masy topliwego kleju kontaktowego).

Przykład X. 22,0% wagowych poliamidu (EURELON 2095/Schering) 29,2% wagowych A, 44,0% wagowych H i 4,8% wagowych M zhomogenizowano w temperaturze 120°C i analogicznie do przykładu I przerobiono dalej w temperaturze 53°C. Dodano przy tym 17% wagowych tymololu (w odniesieniu do całkowitej masy topliwego kleju kontaktowego).

Przykład XI. 22,0% wagowych żywicy epoksydowej (EUREPOX 7001/Schering). 29,2% wagowych A, 44,0% wagowych H i 4,8% wagowych M zhomogenizowano w temperaturze 120°C i przerobiono dalej w temperaturze 52°C analogicznie do przykładu I. Dodano przy tym 0,2% wagowych skopolaminy ( w odniesieniu do całkowitej masy topliwego kleju kontaktowego).

Fig. 1

Fig. 2

12, H,

Fig. 3

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenie patentowe

1. Sposób wytwarzania plastra do kontrolowanego wprowadzania substancji czynnej, zwłaszcza do skóry ludzkiej, polegający na nakładaniu warstwy wierzchniej, nieprzepuszczalnej dla substancji czynnej i ewentualnie warstwy nośnej, warstwy zbiornikowej zawierającej klej kontaktowy i substancję czynną w postaci płynnej mieszaniny oraz ewentualnie, usuwalnej powłoki ochronnej znamienny tym, że warstwę zbiornikową wytwarza się przez zmieszanie stopionego kontaktowego kleju topliwego z substancją czynną i nakładanie tej mieszanki w temperaturze w zakresie 40- 80° w stanie stopionym, przy czym jako topliwy klej kontaktowy stosuje się polimery takie jak polimery blokowe styrenowo- izoprenowo-styrenowe, polikaprolaktony, kopolimery etylenu z octanem winylu, poliuretany, poliepoksydy, poliizobuteny, polietery winylowe wraz z lepiszczami i plastyfikatorami oraz ewentualnie z wypełniaczami, przeciwutleniaczami i/lub środkami tiksotropowymi, a topliwy klej kontaktowy wytwarza się z 10-80% wagowych, korzystnie 20-80% wagowych i szczególnie korzystnie 30- 50% wagowych polimeru, 1-80% korzystnie 15-60% wagowych plastyfikatora, 10-80%, korzystnie 15-60% wagowych lepiszcza, ewentualnie 0,1-5% wagowych środków przeciwstarzeniowych i ewentualnie 0-80% wagowych wypełniaczy z tym, że suma zawartości procentowych składników wynosi zawsze 100.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym , że nakłada się mieszankę topliwego kleju kontaktowego z substancją czynną w temperaturze zawartej w przedziale 40-60°C, a korzystnie w przedziale 40-55°C.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że nakłada się w sposób ciągły lub okresowy stopioną mieszankę kleju kontaktowego z substancją czynną w temperaturze przetwarzania mieszanki kleju kontaktowego z substancją czynną, w przedziale temperatur40- 80°C, korzystnie 40-60°C i szczególnie korzystnie 40-55°C na materiał stanowiący warstwę ochronną i następnie nakłada się warstwę nośną i grzbietową.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że nakłada się w sposób ciągły lub okresowy stopioną mieszankę kleju kontaktowego z substancją czynną w temperaturze przetwarzania mieszanki kleju kontaktowego z substancją czynną w przedziale temperatur 40- 80°C, korzystnie 40-60°C i szczególnie korzystnie 40-55°C na warstwę nośną i grzbietową, a następnie nakłada się materiał stanowiący warstwę ochronną.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że formuje się warstwy plastra, w tym warstwę zbiornikową zawierającą klej kontaktowy i substancję czynną metodą wytłaczania, odlewania, walcowania, powlekania za pomocą noża, natryskiwania lub drukowania w temperaturze 40-80°C.