HU205268B

HU205268B - Method for producing transdermal plaster

Info

Publication number: HU205268B
Application number: HU884702A
Authority: HU
Inventors: Halvor Jaeger; Hans-Rainer Hoffmann; Reinhold Meconi; Robert-Peter Klein
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1987-09-01
Filing date: 1988-08-03
Publication date: 1992-04-28
Also published as: PT88378A; ATE83655T1; CZ281743B6; ES2036242T3; YU47201B; NO178684B; CA1333688C; IL87538A0; FI96577B; DE3743945C2; EP0305756B1; HUT53544A; YU166288A; DE3876898D1; DK175442B1; NZ225918A; AU2250688A; KR970006448B1; NO891507L; NO891507D0

Description

A találmány tárgya eljárás transzdermális tapasz előállítására, amely a hatóanyagot egyenletes vagy egyenetlen elosztásban ömledékragasztóban tartalmazza. A hatóanyag nikotintól és nitroglicerintől eltérő.

Az anyagok leadására képes eszközök tipikus képviselői például hatóanyagot tartalmazó tapaszok, indikátoirendszerek, illatanyagot leadó berendezések stb. főleg az orvosi gyakorlat gyakran alkalmazza ezeket az eszközöket hatóanyag szabályozott vagy nem szabályozott leadására. A szabályozott rendszereknek, főleg a hatóanyagot a bőrön keresztül a testbe juttató rendszereknek külön jelentősége van. Ismert például olyan transzdermális rendszer, amelynek hatóanyag-tartalmú, nem ragadó rétege van; a réteget olvadékból alakítják ki. A 0 177 893 számú publikált európai szabadalmi bejelentésből ismert olyan cellulóz-éter-gél, amely olvadékból alakítható ki, és hatóanyagok felvételére alkalmas. A gélt melegen dolgozzák fel, közben nem ragad. A 3 222800 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratból ismert olyan transzdermális rendszer, amelyben a hatóanyag mikrokapszulákban van, és a mikrokapszulák hőre lágyuló, ragadós mátrixanyagban helyezkednek el; a mátrixot olvadékból alakítják ki.

Hőmérsékletre érzékeny hatóanyagok, például alacsony forráspontú, vagy könnyen bomló hatóanyagok kiszerelésére hatóanyag-tartalmú, nem ragadó mátrixokat próbáltak előállítani szobahőmérsékleten. így például a 4 379 454 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Campbell et al.) szerint a hatóanyagtartalmú réteget gélképző szer segítségével szobahőmérsékleten a kívánt viszkozitásra beállított hatóanyagoldatból alakítják ki. A 4 559 222 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Enscore et al.) ásványolaj, poliizobutilén és kolloid szilícium-dioxid szobahőmérsékleten előállított elegyét javasolja olajban oldódó hatóanyagok felvételére alkalmas viszkózus rétegként; a rétegek tapadóan is kiképezhetők. A 3 222 800 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat (ALZA) Teológiai szerrel, így cellulózzal, políszachariddal vagy szilíciumvegyülettel sűrített hatóanyagoldatot ír le, amely nem ragad, és főleg a hatóanyag gyors leadására alkalmas.

A 3 929 939 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert, hogy hatóanyagok, például tetraciklin etilén/vinil-acetát/kopolimer-rétegben olvadéksajtolással formázhatok. A 86 468 számú publikált európai szabadalmi bejelentés szerint orálisan adagolható, cukorbetegség elleni szulfonilkarbamid-származékot nem ragadó, 30-90 °C olvadáspontú olvadékmasszában elosztva kapszulákba töltenek. A 3 957 966 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert, hogy hatóanyagok nem ragadó olvadékmasszákba bedolgozhatők.

A 3 007 363 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratból ismert, hogy hőre lágyuló elasztomer, itt előnyösen A-B-A általános képletű blokkpolimer, ragacsossá tevő gyanta, olaj vagy hosszabb szénláncú zsírsavak nyomásra tapadó keverékéből és hatóanyagból egyszerű transzdermális rendszer készíthető. Az említett irodalomban leírt tapadó keverék csak viszonylag hőálló, így a 120 °C-ot meghaladó hőmérsékleten stabil hatóanyagok kiszerelésére alkalmas. A 3 699 963 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint transzdermális készítmény előállítása céljából oxitocint összekevernek tapadóragasztóval, és a keveréket 90 °C feletti hőmérsékleten formázzák. Az így készült transzdermális rendszerek kis költséggel állíthatók elő, teljes felületükkel tapadnak a bőrön, így biztosítják az állandó hatóanyag-átadást.

A technika állása szerint ismert eljárások segítségével nem lehet olyan transzdermális rendszert előállítani, amelyben hőre érzékeny hatóanyag, például szkopolamin inkorporálódik. Ezért hőre érzékeny hatóanyagot tartalmazó tapadórétegeket eddig oldatból alakítottak ki, majd az oldószert elpárologtatták.

Hatóanyag-tartalmú tapadórétegek előállításakor az oldószerek alkalmazása több szempontból hátrányos. Az oldat készítése legalább egy járulékos és ráfordításos műveletet igényel. A műszaki ráfordítás, az oldószer kezelésének költsége mellett az is szempont, hogy gyógyászati célokra csak nagy tisztaságú, ezért drága oldószerek alkalmazhatók, mert a kész rendszer nem tartalmazhat az oldószerből visszamaradt szennyezési nyomokat. További probléma, hogy a kész rendszer (eszköz) oldószert sem tartalmazhat, ami drága szárítóberendezéseket, elszívóberendezéseket tesz szükségessé. Az oldószert vissza kell nyerni, illetve elválasztani, és környezetvédelmi szempontból ártalmatlanná tenni, ami pluszköltséget jelent. A legtöbb oldószer tűzveszélyes, ez járulékos rizikó. Emellett a legtöbb szerves oldószer az emberi szervezetre káros hatású, azaz az üzemben dolgozók számára biztonsági intézkedéseket kell foganatosítani.

A találmány feladata olyan megoldás kidolgozása volt, amely a technika állásából ismert eszközök és eljárások hátrányaitól mentes.

Ezt a feladatot olyan transzdermális tapasz előállítására irányuló eljárással oldottuk meg, amelyben a hatóanyag egyenletesen vagy egyenetlenül oszlik el, egy ömledékragasztó mátrixban, és a hatóanyag nikotintól és nitro-glicerintől eltérő. A találmány értelmében a tapaszt úgy állítjuk elő, hogy 40-80 °C, előnyösen 4060 °C, különösen előnyösen 40-55 °C feldolgozási hőmérsékletű öntapadó ömledékragasztót, amely 10-801% polimert,

1-801% lágyítót,

10-80 t% tapadáserősítőt, adott esetben

0,1-5 t% öregedésgátlót, és adott esetben legfeljebb t% töltőanyagot tartalmaz, olvasztunk, az olvadékba bőrön keresztül felszívódó, 80 °C-ig hőálló, az ömledékragasztóval összeférhető hatóanyagot dolgozunk be, a keveréket még melegen hordozóra visszük fel, majd adott esetben védőréteggel lefedjük, vagy védőrétegre visszük fel, majd hordozóréteggel lefedjük.

Az ömledékragasztók mint olyanok, ismertek. Oldószer nélküli, polimer alapú ragasztókról van szó, amelyek melegítéssel ömleszthetők, és a technika számos

HU 205 268 Β területén ragasztóként alkalmazhatók (pl. könyvkőtésnél). Az olyan ömledékragasztók, amelyeknek a feldolgozási hőmérséklete alig haladja meg a szobahőmérsékletet, eddig csak elméleti érdeklődést váltottak ki, tekintettel arra, hogy a velük ragasztott tárgy már normális nyári hőmérsékleten a ragasztóhely mentén szétesne. Ezért eddig csak a 100 °C felett ömledékké váló ömledékragasztókat tartották műszakilag alkalmazhatónak. Az ömledékragasztók lágyuláspontja a lágyítók, tapadáserősítők és a polimer minőségével és mennyiségével befolyásolható, ez szakember számára ismert. A találmány érdeme, hogy ezeknek az anyagoknak gyakorlati alkalmazási területet talált.

A fenti feldolgozási hőmérséklet biztosítja, hogy alacsony hőmérsékleten oldószer nélkül lehet dolgozni, aminek következtében anyagokat takarítunk meg, a tapasz gyorsabban állítható elő, mert az időigényes szárítási lépések mellőzhetők, könnyebb a kömyeztvédelmi előírások betartása, így összegezve a termék előállítási költsége sokkal kisebb, és a tennék oldószermentes.

Amennyiben a leadandó anyag illékony és/vagy hőre érzékeny, az alábbi kiegészítő intézkedések lehetnek előnyösek:

A) Lehetőleg alacsony hőmérsékleten dolgozunk.

B) A külső nyomást emeljük, így csökkentjük az elpárolgást.

C) Az olvadék feletti gázteret telítjük a gőznemfl anyaggal.

D) Az előírtak keretében az olvadékban mindig csak a legkisebb mennyiségű illékony anyagot tartjuk.

Természetesen a fenti intézkedések csak az anyagok és berendezések paraméterei szabta lehetőségeken belül alkalmazhatók.

A találmány szerint előállított eszközök, különösen a transzdermális rendszerek például a humán- és állatgyógyászat, valamint a kozmetika területén hőre érzékeny és/vagy illékony hatóanyagok bőrön keresztül történő helyi vagy szisztémás leadására alkalmazhatók.

A találmány értelmében ömledékragasztón minden tapadó ragasztót értünk, amely mintegy 40 °C feletti hőmérsékleten probléma nélkül felhordható. Az ilyen ömledékragasztókat a szakember ismerteti, az alábbi irodalom ad példákat: 1 594 268 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat (SUN OIL CO.), 2 413 979 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat (E. I. Du PONT DE NEMOURS), 2 435 863 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat (DYNAMIT NOBEL Ag), 2 800 302 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat (CIBA GEIGY); 104 005 számú európai szabadalmi bejelentés (PERSONAL PRODUCTS CO.), 6 1042583 és 61 281 810 számú japán szabadalmi leírás, 131 460 publikált európai szabadalmi bejelentés (EXXON), 234 856 számú publikát európai szabadalmi bejelentés (EXXON), 185 922 számú publikált európai szabadalmi leírás (EASTMAN KODAK), valamint a 3 699 963 és a 4 358 557 számú amerikai szabadalmi leírás (EASTMAN KODAK); ismétlések elkerülése végett itt kifejezetten a felsorolt irodalomra hivatkozunk.

Az alappolimerek például az alábbiak lehetnek: poliamidok, poliészterek, polikaprolaktámok, polikaprolattonok, etilén-vinilacetát-kopolimer (ÉVA), etilénetilén-akrilát-kopolimer (EEA), poliviniléter, poliakrilátészter, polivinilacetál, polivinilacetát, sztirol-butadién-blokkpolimer, izoprén-blokkpolimer, poliuretánok, etilcellulóz, cellulózacetát-butirát, szintetikus kaucsukok (például.neoprén kaucsuk), poliizobutilén, butilgumi, akrilnitril-butadién-keverékpolimerizátum, epoxidgyanták, melamingyanták, fenol-formaldehid-gyanták, rezorcin-formaldehid-gyanták, amelyek egyebek között az alábbi gyantákkal lehetnek modifikálva: hidrogénezett kolofónium, polimerizált fenyőgyanta, dimerizált gyantasavak, diszproporcionált fenyőgyanta, fenyőgyanta metilésztere, hidrogénezett fenyőgyanta glicerinésztere vagy metilésztere, pentálésztere, trietilénglikol-észtere, hidroabletinalkohol és származékai, gyantasavak glicerin-, ditriol- és pentaészterei, polimerizált fenyőgyanta pentálésztere, dimerizált fenyőgyanta pentálésztere, glicerinésztere, maleinsawal vagy fenollal módosított fenyőgyanta észterrel, aromás és alifás szénhidrogéngyanták, hidrogénezett gyanták, politerpéngyanták, módosított terpéngyatnák, viaszok, kis molekulájú polietilén vagy polipropilén alkil-sztirol-kopolimerek. A gyanták, adott esetben lágyítót, így például adipinsav-észtereket, foszforsavésztereket, tálsavésztereket, poliésztereket, zsírsavésztereket, citromsavésztereket vagy epoxidlágyítót tartalmazhatnak. Egyéb adalékok lehetnek stabilizátorok, így tokoferol, szubsztituált fenolok, hidrokinoriok, pirokatekinek, aromás aminok, valamint töltőanyagok, például titándioxid, magnézium-oxid, cink-oxid és szilícium-dioxid.

A 40-80 °C-os feldolgozási hőmérsékletű ömledékragasztót tartalmazó eszköz egyes darabjai extrudálással, öntéssel, hengereléssel, felhordókéssel végzett rétegezéssel, porlasztással vagy sajtolással készülhetnek.

A fenti eljárások során az ömledékragasztó feldolgozhatóságának határa általában a 80 000 Pás körüli viszkozitás.

Amennyiben a ragasztóval kezelni kívánt hordozó (az eszköz egyik komponense), a forró ragasztó hőmérsékletétől károsodhatnak - akár bomlás, akár kémiai reakció vagy részleges olvadás miatt - hűtött alátétet alkalmazhatunk, A hűtés ismert intézkedésekkel valósulhat meg, így például hideg közömbös gázt vezethetünk be, vagy hűtött felülettel érintkeztethetjük a hordozót.

Az ömledékragasztót például rétegként, vagy előre meghatározott minta alapján egyes felületrészekre vihetjük fel a védőrétegre vagy a lefedésre szolgáló anyagra.

Az alkalmazási céltól függően - például ha a leadandó anyagnak a hátsó rétegen keresztül kell kilépnie, ahogy ez például illékony olajok, így illatanyagok esetén lehet - az olvadékragasztót a leadandó anyag számára áteresztő hordozóval láthatjuk el. Ellentétben, ha transzdermális készítményről van szó, ahol a hatóanyag a bőrön keresztül szívódik fel, a fedőréteget a leadandó anyag számára át nem eresztő anyagból alakítjuk ki.

HU 205 268 Β

A találmány szerinti eljárás segítségével hőre érzékeny, illetve illékony anyagok kiszerelésekor az oldószert tartalmazó ragasztóanyagokat mellőzhetjük, ami az előállítás biztonságát növeli, hiszen a gyógyszerkészítményben nem lehetnek toxikus oldószermaradványok. Az eljárás egyszerűsödik, az előállítási költség csökken.

Az eljárást természetesen kevéssé érzékeny anyagok esetén is alkalmazhatjuk, mert ez esetben szintén tekintélyes költségcsökkenés várható.

Az „anyagok” kifejezésen a találmány értelmében itt kémiai elemeket, szerves és szervetlen vegyületeket értünk, amelyek képesek a vázolt eszközből migrálni, és a kívánt hatást kifejteni. Az alkalmazási területek között kiemeljük a humán és állatgyógyászatot, ahol az eszköz főleg tapasz alakjában alakítható ki.

A találmány szerinti gyógyászati eszköz segítségével adagolható anyagok tipikus képviselői példáiként az alábbiakat soroljuk fel: aceklidin, amfetaminil, amfetamin, amilnitrit, apofedrin, atebrin, alprostadil, azulén, arekolin, anetol, amilénhidrát, acetilkolin, akridin, adenozintrifoszforsav, L-almasav, alimemazin, allitiamin, allil izotiocianát, aminoetanol, apizin, apiol, azatadin, aplronolol, etinazon, benzoilperoxid, benzilalkohol, bizabolil, bisznorefedrin, butacetoluid, benaktizin, kámfor, kolekalciferol, korálhidrát, ldemasztin, klórobutanol, kapszaicin, ciklopentamin, klobutinol, kamazulén, dimetokain, kodein, kloropromazin, kinin, klórtimol, ciklofoszfamid, cinkokain, klorabuzil, klórfenezin, dietiletán, diviniletán, dexklőrfeniramin, dinoproszton, dixirazin, efedrin, etoszuximid, enallilpropimál, emilkamát, eritroltetranitrát, emetin, enflurán, eukaliptol, etofenamát, etilmorfin, fentanil, fluanizon, guajazulén, halotán, hioszciamin, hisztamin, fenkarbamid, hidroxikain, hexilrezorcin, izoaminilcitrát, izoszorbidditrát, ibuprofen, jód, jodoform, izoaminil, lidokain, lopirin, levamizol, métádon, metiprilon, metilfenidat, mefenezin, metilefedrin, meklasztin, metopromazin, mezuximid, nikedamid, norpszeudoefedrin, mentol, metoxiflurán, metilpentinol, metixén, mizoprosztol, oxitetraciklin, oxiprenolol, oxifenbutazon, oxikinolin, pinén, prolintán, prociklidén, piperazin, pivazid, fensuximid, prokain, fenindamin, prometazin, pentatrazol, profenamin, perazin, fenol, petidin, pilokarpin, prenilamin, fenoxibenzamin, rezokin, szkopoIamin, szalicilsavészter, spartein, triklóretilén, timolol, trifluperazin, tetrakain, trimipramin, tranilpromin, trimetadion, tibamat, timol, tioridazin, valproinsav, verapamil, valamint egyéb, szakember számára ismert, a bőrön ideértve a nyálkahártyát is, keresztül felszívódó hatóanyagok. A felsorolás természetesen nem kimerítő.

A találmány szerint alkalmazható ömledékragasztó tipikus összetétele például az alábbi: 10-80 t%, előnyösen 20-80 t%, különösen előnyösen 20-50 t% polimer, 1-80 t%, előnyösen 15-60 t% lágyító, 10-80 t%, előnyösen 15-60 t% tapadást elősegítő adalék, adott esetben 0,1-5 t% öregedésgátló és adott esetben 0-70 t% töltőanyag, ahol az alkotók összege mindig 1001%.

Az ömledékragasztó előnyösen 10-50 t% sztirolizoprén-sztirol kaucsukot (például CARIFLEX TR 1170, gyártja: Shell), 10-801% hidrogénezett alkoholt (például ABITOL, gyártja HERCULES), 10-80 t% szénhidrogéngyantát (például a HERCULES C jelű gyanta, gyártja: HERCULES), 1-401% növényi eredetű zsírsavak észtereit (például MIGLYOL 812, gyártja: DYNAMIT NOBEL) és adott esetben legfeljebb 5 t% öregedésgátlót, így hidrokinont stb., valamint legfeljebb 701% töltőanyagot tartalmaz.

A találmány egy további előnyös kiviteli alak esetében az ömledékragasztó 10-50 t% polikaprolaktont (például CAPA 650, gyártja: INTEROX), 10-80 t% hidrogénezett alkoholt (például ABITOL, gyártja: HERCULES), 10-801% szénhidrogéngyantát (például HERCULES C, gyártja: HERCULES), 1-401% növényi eredetű zsírsavak észtereit (például MIGLYOL 812, gyártja: DYNAMIT NOBEL) és adott esetben legfeljebb 5 t% öregedésgátlót, valamint legfeljebb 70 t% töltőanyagot tartalmaz.

Előnyös továbbá, ha az ömledékragasztó polimerként 10-50 t% mennyiségben polietilén-vinilacetáíot (például EVATANE 28-25, gyártja ATOCHEM), vagy 10-501% políuretánt (például LUPHENP 1110, gyártja: BASF), vagy 10-501% poliamidot (például: EURELON 930, gyártja: Schering) vagy 10-50 t% epoxidot (például EUREPOX 7001, gyártja: Schering), vagy 10-50 t% nyúlós-ragadós konzisztenciájú poliizobutént (például OPPANOL B 50, gyártja: BASF), vagy pedig poliésztert tartalmaz, míg a többi komponens a fent már megadott.

A találmány szerinti eszköznek lehet egy vagy több hatóanyag-tárolója, amelyben a hatóanyag - a hatóanyagot tartalmazó ragasztóréteghez viszonyítva - fel van dúsítva. így nagyobb mennyiségű hatóanyagot lehet elhelyezni az eszközben, és hosszabb időn keresztül használható anélkül, hogy a csere szükségszerűsége felmerülnie. Tipikus kialakítások péládul a 36 293 040 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban találhatók. Előnyös kialakítási módok az aligénypontokban szerepelnek, amelyekre itt hivatkozunk.

A találmány szerinti eszköz egyéb ismérveit és előnyeit a csatolt rajz segítségével az alábbiakban ismertetjük.

Az 1. ábra a gyógyászati eszköz egy kiviteli alakjának metszetét mutatja; az eszköz hatóanyag-tárolót tartalmaz.

A 2. ábra további kiviteli alak metszetét mutatja, szintén hatóanyag-tárolóval, míg a 3. ábra egy anyagtároló nélküli kiviteli alak vázlatos metszetét szemlélteti.

Az 1. ábra szerinti kialakítás esetén a gyógyászati eszköz tapasszerű, transzdermális, hatóanyag-tartalmú terápiás rendszer, amely (12) ömledékragasztóból álló réteggel és (14) hatóanyag-tárolóval rendelkezik, mely utóbbiban a hatóanyag koncentrációja a (12) rétegénél nagyobb. A (14) hatóanyag-tároló a hatóanyag számára át nem eresztő (10) hordozón fekszik fel, és az egész eszköz a (18) bőrön tapad. A hatóaanyag előre meghatározott mennyisége folyamatosan migrál a (18) bőrön

HU 205 268 Β keresztül, minek következtében a (12) réteg hatóanyagtartalma csökken, de a (14) hatóanyagtárolóból migráló hatóanyag ezt kompenzálja, így előre kiszámítható időn keresztül a (129) rétegben egyensúlyi koncentráció áll fenn, ami az állandó hatóanyag-leadást biztosítja.

A 2. ábra szerinti kiviteli alak esetén a (14) hatóanyag-tárolót minden oldalról körülveszi (12) ömledékragasztóból álló réteg. Ez a kiviteli alak olyan esetekben alkalmas, amikor kívánatos, hogy a hatóanyagtároló és az ömledékragasztó közötti érintkező felület minél nagyobb legyen, hogy a hatóanyag gyorsan vándoroljon az ömledékragasztóba.

A 3. ábra a találmány szerint előállítható eszköz egy további egyszerű kiviteli alakját mutatja. Át nem eresztő (10) hordozón hatóanyag-tartalmú (12) ömledékragasztóból álló réteg helyezkedik el oly módon, hogy a (10) hordozó a (12) réteget három oldalról körülveszi. A szabadon maradó felülettel az ömledékragasztó-felület a (18) bőrön tapad, így a teljes felület mentén biztosítva az érintkezést az alkalmazás idejére; a hatóanyag minden azonos méretű érintkezési felületen át, azonos sebességgel szívódik fel.

Az alábbiakban a gyógyászati eszköz találmány szerinti előállítását ismertetjük. Az ömledékragasztót összekeverjük a hatóanyaggal, a keveréket feldolgozási hőmérsékletre melegítjük, és az olvadékból hordozóanyagon réteget alakítunk ki. A további kiszerelés, például a leválasztható védőréteg felvitete önmagában ismert módon történik.

A találmányt az alábbi példákkal közelebből ismertetjük. A példákban az alábbi rövidítéseket használjuk:

A = hidroabietilalkohol (ABITOL/HERCULES)

H = alifás szénhidrogéngyanta (HERCULES C/HERCULES)

M = középhosszúságú szénláncú zsírsavak trigliceridjei (MIGLYOL 812/DYNAMIT NOBEL)

1. példa

22,0 t% etilén/vinilacetát-kopolimer (EVATANE 28-25/ATOCHEM)

29,21% A,

44,01% H és

4,8 t% M keverékét 110 °C-on olvasztjuk, és keveréssel homogenizáljuk. Amikor az elegy 50-60 °C-ra lehűlt, 5,0 t% eukaliptolt (a massza össztömegére vonatkoztatva) dolgozunk be a masszába. Kellő homogenizálás után a ragadó masszát szilikonizált poliészterfóliára rétegeljük, és a hordozófóliát rákasírozzuk.

2. példa

22,0 t% etilén/vinilacetát-kopolimer (EVATANE 28-25/ATOCHEM)

29,21% A,

44,0 t%Hés

4,81% M keverékét 110 °C-on olvasztjuk, és keveréssel homogenizáljuk. Amikor az elegy 50-60 °C-ra lehűlt, 1,0 t% klemasztint (a massza össztömegére vonatkoztatva) dolgozunk be a masszába. Kellő homogenizálás után a ragadó masszát szilikonizált poliészterfóliára rétegeljük, és a hordozófóliát rákasírozzuk.

3. példa

34,6 t% sztirol-izoprén-sztirol tömbkopolimer (CARIFLEX TR 1107/Shell),

23.2 t%A,

34,61% H és 7,61% H keverékét 140 °C-on homogenizáljuk, és 55 °C-on az

1. példában megadott módon feldolgozzuk. 2,5 t% esztradiolt (az össztömegre vonatkoztatva) dolgozunk bele a masszába.

4. példa

33,41% poliizobutilén (OPPANOLB 15/BASF)

33.3 t%A,

29.8 t% H és 3,5 t% M keverékét 120 °C-on homogenizáljuk, és 78 °C-on az 1. példában megadott módon feldolgozzuk. 0,2 t% kámfort (az össztömegre vonatkoztatva) dolgozunk bele a masszába.

5. példa

19.2 t% lineáris poliuretán (LUPHEN P 1112/BASF)

38.3 t% A,

38,3 t%Hés 4,21% M keverékét 120 °C-on homogenizáljuk, és 50-60 °C-on az 1. példában megadott módon feldolgozzuk. 0,3 t% kapszaicint dolgozunk bele a masszába.

6. példa

22,01% poliamid (EURELON 2095/Schering)

29,21% A,

44,01% H és

4.8 t% M keverékét 120 °C-on homogenizáljuk, és 53 °C-on az 1. példában megadott módon feldolgozzuk. Az ömledékragasztó össztömegére vonatkoztatva 15 t% etofenamátot dolgozunk bele a masszába,

7. példa

22,01% epoxigyanta (EUREPOX 7001/Schering) 29,21% A,

44,01% H és

4,8 t% M keverékét 120 °C-on homogenizáljuk, és 52 °C-on az 1. példában megadott módon feldolgozzuk. Az ömledékragasztó össztömegére vonatkoztatva 301% ibuprofént dolgozunk bele a masszába.

8. példa

19,0 t% polikaprolakton (CAPPA 650/INTEROX) 38,11% A,

38,1 t%Hés

4,8 t% M

HU 205 268 Β keverékét 110 °C-on homogenizáljuk, és 50-55 °C-on az 1. példában megadott módon feldolgozzuk. Az őmledékragasztó össztömegére vonatkoztatva 1 t% mentolt dolgozunk bele a masszába.

9. példa

19.2 t% lineáris poliuretán (LUPHEN P 1112/BASF)

38,31% A,

38,3t%Hés

4.2 t%M keverékét 120 °C-on homogenizáljuk, és 53 °C-on az 1. példában megadott módon feldolgozzuk. 16 t% szalícilsav-metilésztert (az ömledékragasztó össztömegére vonatkoztatva) dolgozunk bele a masszába.

10. példa

22,01% poliamid (EURELON 2095/Schering)

29,21% A,

44,0t%Hés

4,81% M keverékét 120 ’C-on homogenizáljuk, és 53 ’C-on az 1. példában megadott módon feldolgozzuk. Az ömledékragasztó össztömegére vonatkoztatva 17 t% tlmololt dolgozunk bele a masszába.

11. példa

22,01% epoxigyanta (EUREPOX 7001/Schering)

29,21% A,

44,0t%Hés

4,81% M keverékét 120 ’C-on homogenizáljuk, és 52 ’C-on az 1. példában megadott módon feldolgozzuk. Az ömledékragasztót tömegére vonatkoztatva 0,21% szkopolaminnal homogenizáljuk.

Claims

1. Eljárás transzdermális tapasz előállítására, amely egyenleges vagy egyenetlen elosztásban, ömledékragasztóban tartalmazza a hatóanyago(ka)t, amely(ek) nikotintól és nitroglicerintől eltérő, további önmagában ismert hordozó- és védőfóliát is tartalmaz azzal jellemezve, hogy 40-80 ’C, előnyösen 40-60 ’C, különösen előnyösen 40-55 ’C feldolgozási hőmérsékletű öntapadó ömledékragasztőt, amely

10-801% polimert,

1-801% lágyítót,

10-801% tapadáserősítőt, adott esetben

0,1-51% öregedésgátlőt, és adott esetben legfeljebb

701% töltőanyagot tartalmaz, olvasztunk, az olvadékba bőrön keresztül felszívódó, 80°C-ig hőálló, az ömledékragasztóval összeférhető hatóanyagot dolgozunk be, a keveréket még melegen hordozóra visszük fel, majd adott esetben védőréteggel lefedjük, vagy védőrétegre visszük fel, majd hordozóréteggel lefedjük.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan ömledékragasztőt alkalmazunk, amely

a) 10-501% sztirol-izoprén-sztirol-tömbpolimert,

10-801% hidrogénezett alkoholt,

10-801% szénhidrogéngyantát, vagy

b) 10-501% polikaprolaktont,

10-801% hidrogénezett alkoholt,

1-401% zsírsavésztert, vagy

c) 10-501% etilén/vinilacetát-kopolimert,

10-801% hidrogénezett alkoholt,

10-801% szénhidrogéngyantát,

1-401% zsírsavésztert, vagy

d) 10-501% poliuretánt,

10-801% hidrogénezett alkoholt,

1-401% zsírsavésztert, vagy

e) 10-501% poliamidot, • 10-801% szénhidrogéngyantát,

1-401% zsírsavésztert, vagy

f) 10-50 t% epoxigyantát,

10-80t% hidrogénezett alkoholt,

10-80 t% szénhidrogéngyantát,

1-401% zsírsavésztert, vagy

g) 10-50t% poliizobutént,

10-801% hidrogénezett alkoholt,

1-401% zsírsavésztert, vagy

h) 10-501% poliésztert,

10-801% hidrogénezett alkoholt,

10-801% szénhidrogéngyantát,

1-401% zsírsavésztert és

a)-g) esetén legfeljebb 5 t% öregedésgátlót és legfeljebb 701% töltőanyagot tartalmaz.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a tapasz ömledékragasztóból készülő elemeit extrudálással, öntéssel, hengeres felhordással, kenőkéssel, szórással vagy nyomtató eljárással készítjük.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként eukaliptolt, klemasztint, esztradiolt, kámfort, kapszaicint, etofenamátot, ibuprofent, mentolt, szalicilsav-metilésztert, timololt vagy szkopolamint alkalmazunk.

Hivatkozási jelek listája

10 - hordozó

12 - ömledékragasztóból álló réteg

14 - hatóanyagtároló

18 - bőr