DK175442B1 - Indretning til afgivelse af stoffer samt fremgangsmåde til fremstilling deraf og anvendelse deraf - Google Patents

Description

DK 175442 B1 i

Opfindelsen angår en indretning til afgivelse af stoffer fra smelteklæbemidler, med uensartet eller ensartet fordeling af stof i smelteklæbemidlerne, fremgangsmåde til fremstilling deraf og dens anvendelse.

5 Typiske repræsentanter for sådanne indretninger er plastre med indhold af aktivt stof, indikatorsystemer, duftstofsafgivende indretninger og lignende, hvorfor disse især bliver anvendt inden for det medicinske område til reguleret eller ureguleret afgivelse af stoffer. Herved har de regulerende indretninger opnået en særlig betydning i form af transdermalt regulerede systemer. Til sådanne systemer er det 10 allerede kendt i smeltet tilstand at påføre et lag med aktivt stof. Fra EP-A 0177893 kendes en i smeltet tilstand påførbar ikke-klæbende celluloseethergel, i hvilken det aktive stof kan være fordelt. Denne gel forarbejdes varm og er ikke-klæbende. Fra DE-OS 32 22 800 kendes et transdermalt system, i hvilket aktivt stof, der er indeholdt i mikrokapsler, foreligger i et termisk formbart, klæbende 15 matrixmateriale, som påføres i smeltet tilstand.

I US-P-4515909 er beskrevet genstande, hvor polymerer ved forhøjet temperatur i fast tilstand imprægneres med duftstof. Ifølge dette patentskrift smeltes polymeren ikke, men en noget blødgjort polymer imprægneres med duftstoffet ved forhøjede 20 temperaturer.

Denne fremgangsmåde egner sig ikke til nøjagtig påførsel af definerede mængder i en polymer. 1 2 3 4 5 6

For temperaturfølsomme aktive stoffer med lavt smeltepunkt eller let nedbrydelige 2 stoffer er det også blevet forsøgt ved stuetemperatur at fremstille ikke-klæbende 3 matricer med virksomt stof. Eksempelvis angives det i US-PS 4.379.454 (Campbell 4 et al.) som aktivt stoflag at anvende en opløsning af aktivt stof, som ved hjælp af 5 et geleringsmiddel ved stuetemperatur er blevet bragt til en ønsket viskositet. Fra 6 US-PS 4.559.222 (Enscore et al.) er det kendt at anvende en ved stuetemperatur fremstillet blanding af mineralolie/polyisobutylen og kolloidt siliciumdioxid som viskøst aktivt stoflag for olieopløselige aktive stoffer, idet disse lag også kan gøres klæbende. DE-OS 32 22 800 (ALZA) beskriver et aktivt stoflag bestående af en opløsning af aktivt stof, som er fortykket med et rheologisk middel såsom cellulose,

DK 175442 B1 I

et polysaccharid eller en siliciumforbindelse, som ikke er klæbende, og som egner I

sig til hurtig afgivelse af aktivt stof. I

Fra US-PS 3.923.939 kendes det at forme aktive stoffer såsom tetracydin til et I

5 ethylen-vinylacetat-copolymerlag ved smeltepresning. EP-A 86 468 bliver et oralt I

antidiabetisk sulfonylurinstofderivat i en ikke-klæbende varmsmeltemasse med et I

smeltepunkt fra 306C til 90C påfyldt kapsler i forudbestemte doser og i smeltet I

tilstand. I US-PS 3.957.966 er det beskrevet, at aktive stoffer kan forarbejdes i I

ikke-klæbende varmsmeltemasser. I

Fra DE-A 30 07 363 er det kendt at anvende en klæbende blanding af en I

termoplastisk elastomer, her fortrinsvis en blokpolymer med den almene formel A- I

B-A, en klæbriggørende harpiks med olie eller højere fedtsyrer og aktivt stof til I

fremstilling af et simpelt transdermalt system. Den der beskrevne klæbeblanding I

15 egner sig kun til relativt temperaturresistente aktive stoffer, der kan tåle tempe- I

raturer på 120°C eller mere. J I

I US-PS 3.699.963 er det beskrevet, at oxytocin til fremstilling af et transdermalt I

terapeutisk system kan blandes med klæbemiddel og formes ved en temperatur på

20 mere end 90°C. De herved fremstillede terapeutiske transdermale systemer er I

økonomiske ved fremstillingen og sikrer en konstant overførsel af aktivt stof, idet I

hele systemets flade klæber til huden.

Fremgangsmåde ifølge den kendte teknik til fremstilling af sådanne systemer egner H

25 sig ikke til transdermale systemer, som indeholder temperaturfølsomme stoffer I

såsom scopolamin. Hidtil er sådanne klæbende aktive stoflag med temperaturføl- I

somme aktive stoffer fortrinsvis dannet ud fra opløsning og afdampning af opløs- I

ningsmidlet. I 1 2 3 4 5 6

Anvendelsen af opløsningsmidler til fremstilling af klæbelag med aktivt stof er ufor- I

2

delagtig af flere årsager. Fremstillingen af opløsningen kræver mindst ét yderligere I

3

procestrin. Den kræver høj teknologi og yderligere omkostninger til håndtering af I

4

opløsningsmidlet. Derudover skal der til medicinske formål anvendes meget rene I

5

og dermed dyre opløsningsmidler til opløsning af klæbemidlet eller dets udgangs- H

6

materialer for at sikre en tilsvarende mangel på remanens i indretningen. Et H

3 DK 175442 B1 yderligere problem består i at fjerne opløsningsmidlerne fra indretningen, hvortil det er nødvendigt med dyre tørringslinjer og udsugningsanlæg. Dertil kommer omkostninger til genvinding og bortskaffelse af opløsningsmidlet for at undgå miljøbelastning. Desuden fremviser opløsningsmidlets brændbarhed en yderligere 5 risiko. Desuden er de fleste organiske opløsningsmidler skadelige for den menneskelige organisme, således at der må tages nødvendige beskyttelsesforanstaltninger for de personer, der arbejder hermed. Det er således opfindelsens opgave at undgå de ovenfor anførte ulemper ved sådanne typer indretninger og fremstillingsmetoden ifølge den kendte teknik.

10

Opgaven bliver ifølge opfindelsen løst ved en indretning til afgivelse af stoffer fra smelteklæbemidler med uensartet eller ensartet fordeling af stofferne opløst i smelteklæbemidlerne, hvor der foreligger en smelteklæbemiddel/stofblanding eller en opløsning af stoffet i smelteklæbemidlet, hvor smelteklæbemidlet har en forar-15 bejdningstemperatur på mellem 40eC og 80°C, fortrinsvis mellem 40°C og 60°C og især mellem 40°C og 55°C.

Der kan herigennem arbejdes ved lave temperaturer uden opløsningsmiddel, hvorved der muliggøres en væsentlig materialebesparelse, en hurtigere fremstilling af 20 indretningen uden tidskrævende tørringstrin samt en mindre miljøbelastende fremstilling af indretningen ifølge den foreliggende opfindelse, hvilket blandt andet fører til et mere økonomisk og opløsningsmiddelfrit produkt.

Indretningen kan således have den/de stof(fer), der skal afgives, og 25 smelteklæbemidlet i ét eller flere lag. Det foretrækkes, at smelteklæbemidlet er forsynet med et bærestof, der er gennemtrængeligt eller ugennemtrængeligt for det/de stof(fer), der skal afgives.

Smelteklæbemidlet kan fx være et sådant, der er fremstillet på basis af styren-30 isopren-styren-blokpolymerer, polyaprolactoner, ethylen-vinylacetat-copolymerer, polyurethan, polyepoxider, polyisobuten, polyvinylethere, eventuelt under tilsætning af blødgøringsmidler, klæbriggørende midler, fyldstoffer, ældningsbeskyttelsesmidler og/eller thixotropigivende midler.

I DK 175442 B1 I

I I

I En fremgangsmåde ifølge opfindelsen til fremstilling af en indretning ifølge opfin- I

I delsen omfatter, at smeltet smelteklæbemiddel med indhold af det stof, der skal I

I afgives, kontinuerligt eller diskontinuerligt anbringes på et bærestof ved en tem- I

I peratur af smelteklæbemidlet på mellem 40°C og 80°C, fortrinsvis 40°C til 60°C og I

I 5 især 40°C til 55°C, og beskyttelseslaget eventuelt påføres. I

I En yderligere fremgangsmåde ifølge opfindelsen omfatter, at smeltet smelteklæbe- I

I middel med indhold af det stof, der skal afgives, kontinuerligt eller diskontinuerligt I

I anbringes på et beskyttelseslagmateriale ved en temperatur af smelteklæbemidlet I

I 10 på mellem 40°C og 80°C, fortrinsvis 40°C til 60°C og især 40°C til 55°C, og I

I bærestoffet eventuelt påføres. I

I Ved anvendelse af letflygtige og/eller termisk instabile stoffer, der skal afgives, kan I

I der anvises følgende foranstaltninger til forarbejdningen: I

I 15 I

I A. arbejde ved lavest mulige temperaturer I

I B. hævning af det ydre tryk for at mindske fordampningen, I

I C. mætning af damprummet over den smeltede masse med dampformigt I

I stof, I

I 20 D. arbejde med den alt efter opgaven mindst mulige mængde af flygtigt stof i I

I den smeltede masse. I

I Selvfølgelig er disse foranstaltninger, som eksempelvis arbejde i et indkapslet I

I anlæg, begrænset ved de af fagmanden kendte lovmæssigheder med hensyn til I

I 25 anvendelsesformålet for den fremstillede indretning og også ved stoffernes I

I egenskaber.

I Indretningerne ifølge opfindelsen, især de transdermale systemer, kan eksempelvis I

I anvendes til lokal eller systemisk transdermal administration af aktive stoffer i I

I 30 human- eller veterinærmedicinen eller til kosmetik, fortrinsvis til afgivelse af tem- I

I peraturfølsomme stoffer og/eller letflygtige stoffer. I

I Et smelteklæbemiddel kan i nærværende forbindelse være ethvert klæbestof, der I

I varmt er tilstrækkelig flydende til uden problemer at blive påført ved en tempe- I

I 35 ratur på over ca. 40°C. I

5 DK 175442 B1

Som ifølge opfindelsen anvendelige smelteklæbemidler kan der blandt andet anvendes sådanne, som er kendte af fagmanden, og som blandt andet kan udledes af DE-A 15 94 268 (SUN OIL CO.), DE-A 24 13 979 (E.I. DU PONT DE NEMOURS), 5 DE-A 24 35 863 (DYNAMIT NOBEL AG); DE-A 28 00 302 (CIBAGEIGY); EP-A-104 005 (PERSONAL PRODUCTS CO), JP 6104 2583 og JP 61 281 810, EP-A 131 460 (EXXON) og EP-A 234 856 (EX-XON), EP-A 185 992 (EASTMAN KODAK) samt US-PS 36 99 963 og US-PS 4,358,557 (EASTMAN KODAK), hvortil der henvises, idet der til undgåelse af gentagelser udtrykkeligt henvises til dette teknikkens stand-10 punkt.

Som grundpolymerer kan der eksempelvis anvendes polyamider, polyestre, poly-caprolactamer, polycaprolacton, ethylen-vinylacetatcopolymerer (EVA), ethylen-ethylacrylatcopolymerer (EEA), polyvinylethre, polyacrylatestre, polyvinylacetaler, 15 polyvinylacetater, styren-butadien-blokpolymerer, isopren-blokpolymerer, poly-urethaner, ethylcellulose, celluloseacetat-butyrat, syntesekautsjuker (fx neopren-kautsjuk), polyisobutylen, butylgummi, acrylonitril-butadien-blandings-polymeri-sater, epoxidharpikser, melaminharpikser, phenol-formaldehydharpikser og resorcin-formaldehydharpikser, idet blandt andet også de efterfølgende nævnte, 20 modificerede harpikser kan anvendes: hydrogeneret kolophonium, polymeriseret kolophonium, dimeriserede harpikssyrer, disproportioneret kolophonium, methyl-estre af kolophonium, glycerinestre af hydrogeneret kolophonium, methylestre af hydrogeneret kolophonium, pentalester, triethylenglykolestre af hydrogeneret kolophonium, hydroabiethylalkohol og dennes derivater, glycerinestre, ditriolestre 25 og pentaestre af harpikssyrer, pentalestre af polymeriseret kolophonium, pental-estre af dimeriseret kolophonium, glycerinestre af dimeriseret kolophonium, estre af maleinsyre- eller phenolmodificeret kolophonium, aromatiske og aliphatiske carbonhydridharpikser, hydrogenerede harpikser, polyterpenharpikser, modificerede terpenharpikser, voksarter, lavmolekylær polyethylen og polypropylen, alkyl-30 styren-copolymerer. Disse harpikser kan eventuelt tilsættes blødgøringsmidler såsom adipinsyreestre, phosphorsyreestre, phthalsyreestre, polyestre, fedtsyre-estre, citronsyreestre eller epoxid-blødgøringsmidler. Derudover kan også tilblandes stabilisatorer såsom tocopherol, substituerede phenoler, hydroquinon, pyrokatekoler, aromatiske aminer, og eventuelt også fyldstof, fx titandioxid, 35 magnesiumoxid, zinkoxid og siliciumdioxid.

I DK 175442 B1 I

I I

Dannelsen af indretningens bestanddele, som omfatter smelteklæbestoffet med en I

I forarbejdningstemperatur på mellem 40°C og 80°C, kan ske ved ekstrusion, støb- I

ning, kiss-roll-coating, udstrygning, udsprøjtning eller ved en trykkemetode. I

Is I

I En grænseværdi for forarbejdeligheden af smelteklæbemidlet ved flere af disse I

I processer er ved en viskositet på omkring ca. 80.000 Pa s. I

I Hvis grundlaget, der er en komponent i indretningen, og som skal behandles med I

10 klæbemiddel, kan blive beskadiget ved temperaturen af det varmt påførte klæbe- I

I middel, det være sig ved nedbrydning, reaktion eller delvis smeltning, kan der I

I anvendes et afkølet grundlag. Kølingen kan ske ved kendte metoder, såsom ved I

I anvendelse af kold inert gas eller ved kontakt med en køleflade. I

I 15 Smelteklæbemidlet kan eksempelvis påføres iagvis eller i enkelte områder, der I

I udviser et forudbestemt mønster på beskyttelseslaget eller afdækningsmaterialet. I

Ved nogle anvendelsesformål - eksempelvis i tilfælde af at det stof, der skal afgi- I

ves, kan afgives gennem dæklaget, som det fx kan ske for etheriske olier såsom I

I 20 duftstoffer, kan smelteklæbemidlet være udstyret med et bærestof, der er gen- I

I nemtrængeligt for det/de stof(-fer), der skal frigøres, idet det ved en udførel- I

sesform af indretningen som transdermalt system, hvor stoffet kun skal afgives til I

I huden, foretrækkes at anvende et dæklag, der er uigennemtrængeligt for det stof, I

I der skal frigives. I

I 25 I

I Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan anvendelsen af opløsningsmiddelhol- I

I dige klæbende materialer nu omgås ved forarbejdning af temperaturfølsomme og · I

I letflygtige stoffer, hvilket fører til øget sikkerhed ved fremstillingen, eftersom der I

nu med sikkerhed ingen toxiske opløsningsmiddelrester er i lægemiddelformule- I

I 30 ringen, og fører til en stærkt forenklet påføringsproces og til betydelig reduktion af I

I fremstillingsomkostningerne. Fremgangsmåden kan naturligvis også med fordel I

I anvendes til mindre temperaturfølsomme stoffer, da der også her kan opnås I

I væsentlig reduktion af omkostningerne. I

7 DK 175442 B1

Under benævnelsen "stoffer" j forbindelse med den foreliggende opfindelse skal forstis kemiske grundstoffer, organiske og uorganiske forbindelser, der, som en bestanddel indeholdt i én af indretningstyperne, kan vandre ud og derved give anledning til den tilstræbte virkning. Blandt anvendelsesområderne for indretning-5 en ifølge opfindelsen er human- og dyremedicinen af særlig betydning, hvor der især foretrækkes en udførelsesform af opfindelsen i form af plastre.

Typiske stoffer, som kan administreres via indretninger fremstillet ifølge opfindelsen er: 10

Acedidin, amfetaminil, amfetamin, amylnitrit, apophedrin, atebrin, alprostadil, azulen, arecolin, anethol, amylenhydrat, acetylcholin, acridin, adenosintriphosphor-syre, L-aeblesyre, alimemazin, allithiamin, allyiisothiocyanat, aminoethanol, apyzin, apiol, azatadin, alprenolol, ethinazon, benzoylperoxid, benzylalkohol, bisabolol, 15 bisnorephedrin, butacetoluid, benactyzin, kamfer, cholecaldferol, chloralhydrat, clemastin, chlorbutanol, capsaidn, cydopentamin, clobutinol, chamazulen, dimethocain, codein, chlorpromazin, kinin, chlorthymol, cydophosphamid, dnchocain, chlorambuzil, chlorphenesin, diethylethan, divinylethan, dexchlor-pheniramin, dinoproston, dixyrazin, ephedrin, ethosuximid, enallylpropymal, 20 emylcamat, erythroltetranitrat, emetin, enfluran, eucalyptol, etofenamat, ethylmorfin, fentanyl, fluanison, guajazulen, halothan, hyoscyamin, histamin, fencarbamid, hydroxycain, hexylresorcin, isoaminildtrat, iso-sorbiddinitrat, ibupro-fen, iod, iodoform, isoaminil, lidocain, lopirin, levamisol, methadon, methyprylon, methylphenidat, mephenesin, methylephedrin, medastin, methopromazin, mesux-25 imid, nicethamid, norpseudoephedrin, menthol, methoxyfluran, methylpentinol, metixen, misoprostol, oxytetracain, oxyprenolol, oxyphenbutazon, oxyquinolin, pinen, prolintan, procydidin, piperazin, pivazid, phensuximid, procain, phenind-amin, promethazin, pentetrazol, profenamin, perazin, phenol, pethidin, pilocarpin, prenylamin, phenoxybenzamin, resoquin, scopolamin, salicylsyreestre, spartein, 30 trichlorethylen, timolol, trifluperazin, tetracain, trimipramin, tranylcypromin, tri-methanion, tybamat, thymol, thioridazin, valproinsyre, verapamil samt yderligere, for fagmanden sædvanlige aktive stoffer, der kan optages via huden og slimhinderne. Denne liste er naturligvis ikke udtømmende. 1

Typiske sammensætninger af anvendelige smelteklæbemidler er sådanne,

I DK 175442 B1 I

I I

I som er fremstillet ud fra mellem 10 og 100 vægt%, fortrinsvis 20 til 80 vægt% og I

I især 20 til 50 vægt% polymer, mellem 10 og 80 vægt%, fortrinsvis 15 til I

I 60 vægt% blødgøringsmiddel; mellem 10 og 80 vægt%, fortrinsvis 15 til I

I 60 vægt% klæbriggørende middel; eventuelt 0,1 til 5 vægt% ældningsbeskyttende I

5 middel og eventuelt 0 til 70 vægt% fyldstof, idet summen af procentsatsen af I

I bestanddelene er 100. I

I Det foretrækkes, at smelteklæbestoffet indeholder op til 10 til 50 vægt% styren- I

I isopren-styren-syntesekautsjuk, som eksempelvis er i handlen under betegnelsen I

I 10 CARIFLEX TR 1107 fra SHELL; mellem 10 og 80 vægt% af en hydrogeneret alko- I

hol, som fx kan fås under betegnelsen ABITOL fra HERCULES: mellem 10 og I

I 80 vægt% af en carbonhydridharpiks, eksempelvis harpiksen HERCURES C fra I

I HERCULES, mellem 1 og 40 vægt% af en ester af en plantefedtsyre, eksempelvis I

I MIGLYOL 812 fra DYNAMIT NOBEL og eventuelt indtil 5 vægt% ældningsbeskyttel- I

I 15 sesmiddel, såsom hydroquinon etc., samt indtil 70 vægt% fyldstof. I

I en yderligere foretrukken udførelsesform ifølge opfindelsen indeholder smelte- I

I klæbemidlet op til 10 til 50 vægt% af en polycaprolacton, eksempelvis CAPA 650 I

I fra INTEROX; mellem 10 og 80 vægt% af en hydrogeneret alkohol, eksempelvis I

I 20 ABITOL fra HERCULES; mellem 10 og 80 vægt% afen carbonhydridharpiks, I

I eksempelvis HERCURES C fra HERCULES; mellem 1 og 40 vægt% af en ester af en I

I plantefedtsyre, såsom MIGLYOL 812 fra DYNAMIT NOBEL og eventuelt op til 5 I

I vægt% ældningsbeskyttelsesmiddel, samt op til 70 vægt% fyldstof. I

I 25 Det kan også være foretrukket, at smelteklæbestoffet indeholder op til 10 til I

I 50 vægt% polyethylen-vinylacetat, såsom EVATANE 28-25 fra ATOCHEM, mellem I

I 10 og 80 vægt% af en hydrogeneret alkohol, eksempelvis ABITOL fra HERCULES, I

I mellem 10 og 80 vægt% af et carbonhydrid-harpiks, eksempelvis harpiks I

I HERCURES C fra HERCULES; mellem 1 og 40 vægt% af en ester af en plante- I

I 30 fedtsyre, eksempelvis MIGLYOL 812 fra DYNAMIT NOBEL og eventuelt indtil I

I 5 vægt% ældningsbeskyttelsesmiddel, såsom hydroquinon etc., samt op til I

I 70 vægt% fyldstof. I

I Et egnet smelteklæbemiddel kan indeholde op til 10 til 50 vægt% polyurethan; I

I 35 som eksempelvis LUPHEN P 1110 fra BASF; mellem 10 og 80 vægt% af en I

9 DK 175442 B1 hydroge-neret alkohol, eksempelvis ABITOL fra HERCULES; mellem 10 og 80 vægt% af en carbonhydridharpiks, eksempelvis harpiksen HERCURES C fra HERCULES; mellem 1 og 40 vægt% af en ester af en plantefedtsyre, eksempelvis MIGLYOL 812 fra DYNAMIT NOBEL og eventuelt indtil 5 vægt% ældningsbeskyt-5 telsemiddel, samt op til 70 vægt% fyldstof.

Det er også muligt, at smelteklæbestoffet indeholder op til 10 til 50 vægt% polyamid, som fx EURELON 930 fra SCHERING; mellem 10 og 80 vægt% af en hydrogeneret alkohol, eksempelvis ABITOL fra HERCULES; mellem 10 og 80 vægt% af 10 en carbonhydridharpiks, eksempelvis harpiksen HERCURES C fra HERCULES; mellem 1 og 40 vægt% af en ester af en plantefedtsyre, eksempelvis MIGLYOL 812 fra DYNAMIT NOBEL og eventuelt op til 5 vægt% ældningsbeskyttelsesmiddel, samt op til 70 vægt% fyldstof.

15 Der kan også anvendes et smelteklæbestof med 10 til 50 vægt% epoxid, eksempelvis EUREPOX 7001 fra SCHERING; mellem 10 og 80 vægt% af en hydrogeneret alkohol, eksempelvis ABITOL fra HERCULES; mellem 10 og 80 vægt% af en carbonhydridharpiks, eksempelvis harpiksen HERCURES C fra HERCULES; mellem 1 og 40 vægt% af en ester af en plantefedtsyre, eksempelvis MIGLYOL 812 fra DYNAMIT 20 NOBEL og eventuelt op til 5 vægt% ældningsbeskyttelsesmiddel, såsom hydro-quinon etc., samt op til 70 vægt% fyldstof.

Et yderligere anvendeligt smelteklæbemidde! til fremstilling af transdermale systemer ifølge opfindelsen indeholder op til 10 til 50 vægt% polyisobuten med 25 sejtklæbende kautsjukagtig konsistens, som fx OPPANOL B 50 fra BASF, mellem 10 og 80 vægt% af en hydrogeneret alkohol, eksempelvis ABITOL fra HERCULES, mellem 10 og 80 vægt% af en carbonhydridharpiks, eksempelvis harpiksen HERCURES C fra HERCULES, mellem 1 og 40 vægt% af en ester af en plantefedtsyre, eksempelvis MIGLYOL 812 fra DYNAMIT NOBEL og eventuelt indtil 5 vægt% 30 ældningsbeskyttelsesmiddel, samt indtil 70 vægt% fyldstof.

Endelig foretrækkes det at anvende smelteklæbemidler på polyesterbasis, som eksempelvis indeholder mellem 10 og 80 vægt% af en hydrogeneret alkohol, eksempelvis ABITOL fra HERCULES, mellem 10 og 80 vægt% af en carbonhydrid-35 harpiks, eksempelvis harpiksen HERCURES C fra HERCULES, mellem 1 og

I DK 175442 B1 I

I 10 I

I 40 vægt% af en ester af en plantefedtsyre, eksempelvis MIGLYOL 812 fra DYNAMIT I

I NOBEL og eventuelt op til 5 vægt% ældningsbeskyttelsesmiddel, samt op til I

I 70 vægt% fyldstof. I

I 5 Indretninger ifølge opfindelsen kan yderligere have ét eller flere stofdepoter, i I

I hvilke(t) stoffet foreligger med en højere koncentration end i smelteklæbelaget I

I med aktivt stof, hvorved der kan arbejdes med højere doser af stof, og hvorved I

I indretningen kan forblive på applikationsstedet i længere tid, før den skal udskiftes. I

I Typiske udformninger findes eksempelvis i DE-OS 36 29 304.0. Foretrukne udform- I

I 10 ninger ifølge opfindelsen er anført i de uselvstændige krav, hvortil henvises. I

I Yderligere ejendommeligheder og fordele ved opfindelsen bliver efterfølgende I

I forklaret ved den vedlagte tegning. I

I 15 Denne viser: I

I Fig. 1 et skematisk snit gennem lagene af en indretning ifølge I

I opfindelsen med et stofdepot. I

I Fig. 2 et skematisk snit gennem en yderligere indretning ifølge I

I 20 opfindelsen med et depot af aktivt stof, og I

I Fig. 3 et skematisk snit gennem en yderligere udførelsesform af I

I indretningen ifølge opfindelsen uden stofdepot. I

I I fig. 1 er vist en indretning ifølge opfindelsen, her afbildet som et plasteragtigt, I

I 25 transdermalt terapeutisk system med aktivt stof. Den har et smelteklæbelag 12, et I

I depot af aktivt stof 14, i hvilket det aktive stof optræder i mindst en højere kon- I

I centration end i smelteklæbelaget, ligesom et bærestof 10, der ikke tillader aktivt I

I stof at trænge igennem, på hvilket depotet af aktivt stof 14 ligger, og som er I

I klæbet til huden 18. Det aktive stof vandrer nu kontinuerligt og med forudbestemt I

I 30 hastighed gennem huden 18, hvorved indholdet af aktivt stof i laget 12 aftager. I

I Reduktionen af aktivt stof bliver kompenseret ved udstrømning af aktivt stof fra I

I depotet 14, således at der i et forudbestemt tidsrum hersker en ligevægtskon- I

I centration af det aktive stof i smelteklæbelaget 12, hvorved der afgives en I

I konstant mængde aktivt stof til huden 18. I

I 35 I

11 DK 175442 B1 I fig. 2 er vist en yderligere foretrukken udførelsesform af indretningen ifølge opfindelsen, i hvilken et depot 14 af aktivt stof til alle sider er omgivet af smel-teklæbelaget. Denne udførelsesform er især velegnet, nir der ønskes en stor kontaktflade mellem depotet af aktivt stof og smelteklæbelaget for at opnå en 5 hurtig afgivelse af aktivt stof til smelteklæbelaget.

' I fig. 3 er vist en yderligere enkel udførelsesform af en indretning ifølge opfin delsen, ved hvilken der på et dæklagmateriale 10, der er uigennemtrængeligt for aktivt stof, er anbragt et aktivt stofholdigt smelteklæbelag 12 på en sådan måde, 10 at dæklagmaterialet 10 dækker smelteklæbelaget på tre sider. Det er ved den frie smelteklaebeflade klæbet til huden 18, således at der garanteres en total fladekontakt i hele applikationstiden, og overgangen af aktivt stof til huden sker over en konstant flade med konstant hastighed.

15 I det efterfølgende beskrives den ifølge opfindelsen forbedrede fremstilling af en indretning ifølge opfindelsen.

Der fremstilles først en blanding af komponenterne af smelteklæbemidlet med det stof, der skal indgives. Denne blanding bringes til forarbejdningstemperatur og 20 anbringes dernæst i smeltet tilstand på et bæremateriale. Den videre forarbejdning såsom anbringelse af et aftageligt beskyttelsesmateriale sker på sædvanlig måde.

Claims (11)

1. Indretning til afgivelse af stoffer fra smelteklæbemidler med uensartet eller H ensartet fordeling af stoffer, I 5 kendetegnet ved, at der foreligger en smelteklæbemiddel/stofblanding eller I en opløsning af stoffet i smelteklæbemidlet, hvor smelteklæbemidlet har en forar- I bejdningstemperatur på mellem 40°C og 80°C, fortrinsvis mellem 40°C og 60°C og , især mellem 40°C og 55°C. I

2. Indretning ifølge krav 1, I kendetegnet ved, at smelteklæbemidlet, der indeholder det/de stof(fer), I der skal frigøres, foreligger som ét eller flere lag. I

3. Indretning ifølge krav 1 eller 2, I 15 kendetegnet ved, at smelteklæbemidlet er forsynet med et bærestof, der er gennemtrængeligt eller uigennemtrængeligt for det/de stof(fer), der skal afgives. I

4. Indretning ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, I kendetegnet ved, at smelteklæbemidlet er fremstillet på basis af styren- I 20 isopren-styren-blokpolymerer, polycaprolactoner, ethylen-vinylacetat-copolymerer, I polyurethan, polyepoxider, polyisobuten, polyvinylethere, eventuelt ved tilsætning H af blødgøringsmidler, klæbriggørende midler, fyldstoffer, ældningsbeskyttelses- I midler og/eller thixotropigivende midler.

5. Indretning ifølge krav 4, I kendetegnet ved, at smelteklæbemidlet er fremstillet af mellem 10 og I 80 vægt%, fortrinsvis 20-80 vægt% og især 20-50 vægt% polymer, mellem 1 og . I 80 vægt%, fortrinsvis 1-60 vægt% blødgøringsmiddel; mellem 10 og 80 vægt%, I fortrinsvis 15-60 vægt% klæbriggørende middel, eventuelt 0,1-5 vægt% I 30 ældningsbeskyttelsesmiddel og eventuelt 0-70 vægt% fyldstof, idet summen af H bestanddelenes procentsatser udgør 100. H

6. Indretning ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, H kendetegnet ved, at den har et aftageligt beskyttelseslag. I Ί i i i DK 175442 B1 12 j

7. Fremgangsmåde til fremstilling af en indretning ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, kendetegnet ved, at en smeltet blanding af smelteklaebemiddel og det stof, der skal afgives, kontinuerligt eller diskontinuerligt anbringes på et bærestof ved 5 en temperatur af blandingen pi mellem 40°C og 80°C, fortrinsvis 40-60°C og især 45-55°C, og der eventuelt påføres et beskyttelseslagmateriale.

8. Fremgangsmåde til fremstilling af en indretning ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, 10 kendetegnet ved, at en smeltet blanding af smelteklæbemiddel og det stof, der skal afgives, kontinuerligt eller diskontinuerligt anbringes på et beskyttelseslagmateriale ved en temperatur af blandingen på mellem 40°C og 80°C, fortrinsvis 40-60°C og især foretrukket 45-55°0, og der eventuelt påføres et bæremateriale.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 7 eller 8, kendetegnet ved, at fremstillingen af indretningens bestanddele, hvilken indretning omfatter smelteklæbemiddel med en forarbejdningstemperatur på mellem 40°C og 80°C, sker ved ekstrusion, støbning, kiss-roll-coating, udstrygning, udsprøjtning eller ved en trykkemetode. 20

10. Anvendelse af indretningen ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6 i humaneller veterinærmedicinen, diagnostik eller kosmetik.

11. Anvendelse ifølge krav 10 af indretningen til afgivelse af temperaturfølsomme 25 og/eller letflygtige stoffer. 1