PL161848B1 - przenoszonym droga plciowa PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania srodka farmaceutycznego do zapobiegania chorobom, przeno- szonym droga plciowa ("M ST") polegajacy na impregnowaniu tamponu do pochwowego zelem, przy czym zel ten jest przeznaczony do stykania sie z blona sluzowa pochwy oraz zawiera co najmniej jeden skladnik czynny przeciw "MST", znamienny tym, ze co najmniej jedna sól kwasu chlorowego, stanowiaca skladnik aktywny przeciw wirusom lub bakteriom powodujacym "MST" poddaje sie dzialaniu zwiazku z grupy silikonów, posiadajacego wlasciwosci blonotwórcze i wlasciwosci dyspergujace, stosowanym w postaci emulsji, w ilosci skutecznej do zahamowania przenikania substancji czynnej przez sluzówke, a nastepnie otrzymany produkt laczy sie z dopuszczalnym farmaceutycznie podlozem, po czym otrzyma- ny produkt w postaci zelu rozklada sie, a nastepnie umieszcza sie na nim tampon dopochwo- wy, który pozostawia sie tak, aby zel wniknal na drodze kapilamosci. RZECZPOSPOLITA POLSKA Urzad Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Obecny wynalazek dotyczy sposobu zapobiegania chorobom przenoszonym drogą płciową, takim jak AIDS i niżej wymienionym, oznaczonym skrótem MST.

Choroby MST (choroby, przenoszone przez kontakty płciowe) są najczęściej spowodowane przez wirusy, bakterie, organizmy pasożytnicze i grzyby. Przeciwko rozwojowi tych chorób, dotychczas nie ma żadnego środka zapobiegawczego, o wystarczającej skuteczności oraz odpowiedniego do zaoferowania jako alternatywy w stosunku do stosowania prezerwatyw, o których jednak wiadomo, że są niedoskonałe i niewygodne.

W istocie wiadomo, że różne środki chemiczne posiadają pewną skuteczność przeciwko zarazkom, powodującym MST. Pośród środków najczęściej stosowanych, można wymienić chlorek dimetyloalkilobenzalkoniowy albo chlorek benzalkoniowy i nonylofenolopolioksyetylen albo nonoksynol 9. Jednakże, produkty te wykazują tylko względną skuteczność, w tym sensie, że z jednej strony zakres ich działania jest wąski, ponieważ obejmuje tylko kilka zarazków, powodujących MST, a z drugiej strony, okres czasu, konieczny do ich zadziałania jest długi i z tego powodu jest nie do przyjęcia, gdyż chodzi o zapobieganie MST.

Wiadomo, na przykład, że zakażenie wirusem AIDS może nastąpić od pierwszych minut jego kontaktu ze zdrowymi błonami śluzowymi. Natomiast, inaktywacja tego wirusa przez chlorek benzalkoniowy o stężeniu 1% następuje po co najmniej 10 minutach kontaktu, przez co możliwość zakażenia jest niezwykle wysoka i nie do przyjęcia w praktyce. W konsekwencji, stosowanie znanych produktów nie pozwala na skuteczne zapobieganie MST, nawet gdy posiadają one własności wirusobójcze.

Wiadomo z europejskiego opisu patentowego nr 113 998 że pochodne kwasu cholowego: kwasy dezoksycholowy i główne dehydrocholowy mogą być stosowane w leczeniu infekcji wirusowych, spowodowanych przez wirus Herpes Simplex I lub Π.

Jednakże w tamtym przypadku chodzi o działanie lecznicze a nie zapobiegawcze, natomiast celem obecnego wynalazku jest dostarczenie sposobu zapobiegania. Granica między leczeniem a zapobieganiem nie zawsze jest bardzo wyraźna, ale zrozumienie różnicy między tymi dwoma sposobami działania jest tutaj uzasadnione, ponieważ to wybór jednego lub drugiego warunkuje określenie stosowanego środka farmaceutycznego, sposobu realizowania leczenia, postaci leku, drogi jego podania, jak również zakresu jego wykorzystania.

W przeciwieństwie do działania zapobiegawczego, które dotyczy osobników zdrowych, postępowanie terapeutyczne, jakie przedstawiono w opisie patentowym europejskim nr 113 998, daje efekty na osobnikach już zakażonych. W tym przypadku, gdy infekcja jest widoczna lub przynajmniej wykrywalna i w konsekwencji zbyt dobrze rozwinięta, aby choroba mogła się cofnąć na skutek leku. Jest przeto możliwe określenie bardzo szczegółowo miejsc zainfekowanych wirusem Herpes Simplex I lub II, w którym należy zastosować leczenie, jeśli prowadzi się działanie miejscowe.

W rezultacie, przewidziane są dwa sposoby podawania: drogą pozajelitową lub przez działanie miejscowe w sensie zadziałania bardzo zlokalizowanego na określone miejsce, w którym występuje infekcja.

W obecnym wynalazku podawanie domiejscowe oznacza zastosowanie środka farmaceutycznego nie tylko na strefę ścieśle ograniczoną przez ewentualną infekcję, ale przeciwnie na obszerną powierzchnię, często złożoną i zawsze nieokreśloną, ponieważ infekcja, której chcemy zapobiec, nie jest w rezultacie zlokalizowana. Tak więc, wyrażenie działanie miejscowe, używane w przypadku terapii i również w europejskim opisie patentowym nr 113 998 (leczenie dokładnie określonego miejsca już dotkniętego), nie powinno być utożsamiane z takim samym wyrażeniem, zastosowanym tutaj w przypadku zapobiegania, którego znaczenie, wskazane powyżej, jest zupełnie różne.

Zresztą, w zakresie zapobiegania MST, droga domiejscowa jest wyżej ceniona niż działanie pozajelitowe z powodu występowania pewnych związków, koniecznych do wywołania prawdziwej skuteczności, ale które nie powinny być wprowadzone do organizmu. Istotnie, mogą one stać się toksyczne gdy zostaną zaabsorbowane w dużych dawkach, a potem metabolizowane przez organizm.

W końcu, należy zauważyć, że w europejskim opisie patentowym nr 113 998, zostało opisane jedynie działanie na wirus Herpes Simplex I i II, natomiast obecny wynalazek dotyczy zapobiegania szerokiemu spektrum wirusów, powodujących MST, których głównymi szczepami są na przykład:

- wirusy opryszczki narządów płciowych (Herpes genital I i Π).

- wirusy AIDS HIV I i HIV Π,

- wirus zapalenia wątroby (hepatitis B),

- papillomasvirus (HPV), (brodawczak mnogi).

Dla osiągnięcia celu, obecny wynalazek implikuje ochronę obszernych stref kompleksowych. Otóż, wskazówki z opisu patentowego europejskiego nr 113 998, nie narzucają fachowcowi wykrzystywania jednej z pochodnych kwasu cholowego:

- z jednej strony, dla skutecznego działania zapobiegawczego podczas kilku godzin, które wymaga zastosowania środka farmaceutycznego, w sposób jednorodny i dostateczny na strefę o nie określonych granicach bądź zdrową, ale podatną na zakażenie, bądź dotkniętą, a więc zdolną do zakażenia partnera,

- z drugiej strony, dla szerokiego spektrum wirusa, który odpowiada różnym objawom, takim jakie daje Herpes Simplex, a więc o zasięgu o wiele bardziej ogólnym.

W brytyjskim opisie patentowym GB 1 161 484 opisano środki dezynfekujące i dezodorujące dla kobiet. Środki te mają postać pianek aerozolowych i zawierają substancje bakteriobójcze oraz substancje zmiękczające. Pośród substancji zmiękczających wymieniono pewne produkty silikonowe, jednak są to produkty oleiste, które nie mogą działać jako środki dysper4 gujące. W przeciwieństwie do tego, w niniejszym wynalazku zastosowano substancje silikonowe mające zdolność błonotwórczą i dyspergującą, co jest niezbędnym warunkeim do wytworzenia efektu barierowego, który stanowi najistotniejszą cechę niniejszego wynalazku. Środki zaś opisane w GB 1 161 484 odwrotnie, powodują powstanie szczególnie skutecznego kontaktu pomiędzy skórą lub śluzówką i substancją bakteriobójczą, co stwierdzono na str. 1 w. 41-45 powyższego opisu. Powyższy opis GB1 161 484 nie sugeruje powstawania efektu barierowego ani też nie dotyczy środków przeznaczonych do zapobiegania chorobom przenoszonym drogą płciową.

Najistotniejszą korzyścią i zaletą sposobu według wynalazku jest możliwość wytworzenia środka, który umożliwia wytworzenie błony stanowiącej barierę która uniemożliwia przeniknięcie przez śluzówkę zarówno substancji czynnych (co daje czas na ich działanie na wirusy) jak i samych wirusów chorobotwórczych. Jest to również bardzo ważne, gdy kompozycja zawiera składniki o znanym działaniu toksycznym, jak np. nonoksynol-9 lub chlorek benzalkoniowy. Efekt barierowy (izolujący) pozwala też na stosowanie mniejszych ilości tych składników, ponieważ obecność błony barierowej zmniejsza ich migrację. Tak więc, obecny wynalazek dotyczy sposobu otrzymania środka farmaceutycznego, zawierającego jedną lub więcej substancji aktywnych, skutecznego do zapobiegania MST.

Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania.środka farmaceutycznego, pozwalającego na ochronę przez stosowanie domiejscowe, stref o wysokim ryzyku, takim jakim jest pochwa kobiety. Pochwa jest błoną śluzową, która z natury ułatwia przejście substancji również dobrze przez emisję na zewnątrz jej samej, jak przez absorpcję do wnętrza organizmu. Otóż, dla skutecznego zapobiegania MST, jedna lub więcej substancji aktywnych nie powinny zostać zaabsorbowane przez ogranizm zwłaszcza przez błonę śluzową pochwy.

Istotnie, aż do chwili obecnej nie można było wykorzystać pewnych substancji dla skutecznego zapobiegania, ponieważ te substancje przez dyfuzję gwałtownie przedostają się do organizmu.

Problem ten rozwiązuje obecny wynalazek. Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania środka farmaceutycznego do zapobiegania chorobom przenoszonym drogą płciowa (MST), przeznaczonego do stosowania na błonę śluzową pochwy, polegający na tym, że co najmniej jedną sól kwasu cholowego, stanowiącą składnik aktywny przeciw wirusom lub bakteriom powodującym wymienione MST poddaje się działaniu związków z grupy silikonów, posiadającego właściwości błonotwórcze i właściwości dyspergujące, przy czym związek z grupy silikonów stosuje się w postaci emulsji i w ilości skutecznej do zahamowania wymienionej substancji czynnej przez śluzówkę, a następnie otrzymany produkt łączy się z dopuszczalnym farmaceutycznie podłożem, po czym otrzymany produkt w postaci żelu rozkłada się, a następnie umieszcza się na nim tampon dopochwowy, który pozostawia się tak, aby żel wniknął do tamponu na drodze kapilamości.

Jako związek z grupy silikonów korzystnie stosuje się polisiloksan dimetylu, zwłaszcza w ilości około 3,5% wagowych. Jako składnik aktywny stosuje się korzystnie sól kwasu cholowego taką jak cholan sodu.

Wiadomo, że kwas cholowy jest naturalnym składnikiem żółci i aktualnie jest stosowany w terapii, jak również jego farmaceutyczne dopuszczalne sole, jako czynnik zawierający wydajność żółci.

Znane jest z europejskiego zgłoszenia patentowego nr 285 285 stosowanie środka dyspergującego, przedstawionego w tym dokumencie jako jedyny czynnik zdolny obniżyć napięcie międzyfazowe w środowisku wodnym, w połączeniu z pochodna kwasu cholowego, dla leczenia infekcji wirusowych.

Wiedząc, że wirus zużywa proteiny komórki, na której pasożytuje utworzenie otoczki naokoło łańcucha kwasu nukleinowego (DNA lub RNA), działanie anty-wirusowe środka dyspergującego postulowane w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 285 285, polega na pęknięciu otoczki wirusa, który nie mogąc opanować innych komórek, zostaje w ten sposób zniszczony.

Jest ważne sprecyzować tutaj, że środek dyspergujący, którego działanie przedstawiono powyżej, wchodzi w skład środka farmaceutycznego, podawanego drogą pozajelitową. Środek farmaceutyczny, zawierający omawiany dyspergator,jest wstrzykiwany bezpośrednio do obiegu krwionośnego.

Działanie środka dyspergującego w połączeniu z jednym lub więcej składnikami aktywnymi środka wytwarzanego według wynalazku jest zupełnie różne. Czynnik ten nie oddziaływuje bezpośrednio na wirusy, przeciwnie do tego, co opisano w powyższym zgłoszeniu patentowym.

Środek, otrzymany w sposobie według wynalazku, jest przeznaczony do stosowania domiejscowego, przeciwnie do metod podawania (drogą pozajelitową i doustną), opisanych w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 285 285.

Należy zauważyć, że w sposobie według wynalazku, w porównaniu z ilościami składnika aktywnego, ilość czynnika błonotwórczego jest bardzo ważna. Wynika to z faktu, że dąży się do utworzenia błony nie tylko całej rozciągłości powierzchni do ochrony (która jest duża w przypadku błony śluzowej pochwy), lecz także o odpowiedniej zwartości tak aby uzyskać efekt bierny izolującej tak skutecznej jak to jest możliwe dla osiągnięcia dwóch celów:

- zmniejszenia (ale pożądane jest całkowite uniemożliwienie) ryzyka przeniesienia czynników patogennych zarówno pochodzących z błony śluzowej jak i skierowanych na błonę śluzową,

- uniknięcie absorpcji przez błonę śluzową składników aktywnych połączonych z błoną, a więc utrzymywanie na miejscu składników aktywnych tam, gdzie ich działanie miejscowe jest konieczne.

Ta ilość może być korzystnie raczej podwyższona niż zmniejszona dlatego, że efekt błonotwórczy ma tendencję do zwiększania się wraz ze stężeniem.

Dopuszczalne podłoże farmaceutyczne, które odpowiada celom wynalazku jest klasycznym podłożem, dostosowanym do podawania domiejscowego otrzymanego środka. W przypadku ochrony pochwowych błon śluzowych, nośnik musi być odpowiedni do użytku wewnętrznego i przedłużonego działania. Fachowiec wybierze najkorzystniej podłoże wodne, które zapewnia przyleganie i rozcieńczenie naturalnymi płynami.

Dla korzystnego przeprowadzenia sposobu według wynalazku można dodać czynnik buforowy, taki jak kwas solny, w celu doprowadzenie pH do wartości 4,7. Ta wartość pozwala oszczędzić florę pochwową i pałeczki Doederlein^ Nie zniszczenie pałeczki Doederleina jest bardzo ważne, ponieważ posiada ona własności obronne przeciwko infekcjom narządów rodnych. Konieczne jest więc jej zabezpieczenie.

Sposób według wynalazku pozwala uzyskać środek farmaceutyczny, który może występowć pod postacią roztworów (irygacji do pochwy, kremów lub żeli). Fachowiec wybierze dopuszczalne farmaceutycznie vehiculum, dostosowane do postaci środka. Wybór postaci, pod którą występuje środek otrzymany sposobem według wynalazku jest związany z metodą wykorzystania.

Środek powinien posiadać ponadto określoną lepkość, dostosowaną do sposobu, w jakim jest on stosowany.

W celu uzupełnienia procesu według wynalazku, dodaje się czynnik zagęszczający, pozwalający otrzymać odpowiednie zachowanie reologiczne. Pośród klasycznych środków zagęszczających, korzystnym związkiem dla celów wynalazku jest hydroksypropylometyloceluloza, produkowana pod nazwą handlową Metholose 60 SH 4000 przez ŚEPPIC. Ten zagęszczacz pozwala doprowadzić gęstość aż do stopnia lepiej przystosowanego do postaci środka (roztwór, krem, żel, itd.). Lepkość, uzyskana w ten sposób nie ulega większym zmianom, gdy pH środka zmienia się w czasie jego przygotowania.

Znaczenie tego czynnika zostanie bliżej wyjaśnione poniżej.

Tak więc, dawki stosowane do związków wprowadzonych do procesu według wynalazku, są przedstawione w tabeli I:

TABELA I

- 0,25 do 1% wagowych cholanu sodu

- 10% wagowych roztworu zawierającego 35% wagowych polisiloksanu dimetylu

- 4% wagowych hydroksypropylometylocelulozy

- kwas chlorowodorowy : ilość konieczna do uzyskania pH = 4,7

- woda : ilość uzupełniająca do 100%.

Zgodnie ze sposobem według wynalazku, łączy się kilka składników aktywnych aby wzmocnić działanie cholanu sodu, szczególnie na pewne bakterie.

Ponadto, do sposobu według wynalazku można wprowadzić jeden lub kilka czynników wirusobójczych i bakteriobójczych, mających oprócz tego własności plemnikobójcze, oprócz cholanu sodu i rozpraszającego czynnika błonotwórczego. Spośród tych czynników wirusobójczych, bakteriobójczych i plemnikobójczych, najkorzystniej wybiera się chlorek benzalkoniowy i nonoksynol 9.

Należy tutaj zauważyć, nonoksynol 9 może wykazać pewną toksyczność, gdy penetruje w organizmie w dużych dawkach, z powodu znacznej akumulacji w nerkach. Co więcej, jego zdolność przejścia poprzez śluzową błonę pochwy wzrasta około 80%. Otóż, zastosowanie nonoksylu 9 w procesie według wynalazku jest zupełnie możliwe i bez ryzyka dzięki obecności błony izolującej, utworzonej przez czynnik błonotwórczy, wprowadzony do tego procesu, który jest inhibitorem przeciwstawiającym się penetracji tego składnika aktywnego w organizmie.

Ilości wprowadzonego chlorku benzalkoniowego nonoksynolu 9 wynoszą korzystnie od 0,5 do 1% wagowo w stosunku do całkowitego ciężaru wprowadzonych związków.

Korzystne proporcje, które odpowiadają szczególnie celom wynalazku, są wskazane w poniższej tabeli II:

TABELA Π

0,25 do 1% wagowo cholanu sodu

- 0,50 do 1% wagowo chlorku benzalkoniowego

- 0,25 do 1% wagowo nonoksynolu 9

- 10% wagowych roztworu zawierającego 35% wagowych polisiloksanu dimetylu

- 4% wagowych hydroksypropylometylocelulozy

- kwas chlorowodorowy : ilość koniecza do uzyskania pH = 4,7

- woda : ilość uzupełniająca do 100%.

Sposób według wynalazku, realizowany zgodnie z proporcjami składników, podanymi w tabeli Π, pozwala przygotować środek farmaceutyczny, szczególnie dostosowany do zapobiegania MST z powodu specyficznej wartości tego środka. Pozwala on zapewnić ochronę bardzo skuteczną.

Istotnie, jego działanie jest równocześnie wirusobójcze, plemnikobójcze i bakteriobójcze. Zapewnia ono w ten sposób skuteczną dezaktywację wirusów, powodujących MST, spośród których można wymienić :

- Staphylococus Aureus

- Candida Albicanus

- Streptococus Agalactiae

- Neisseria Gonorrhoeae

- Gamella Vaginalis

- Trichomonas Yaginalis

Trzy składniki czynne zastosowane razem w sposobie według wynalazku, przedstawiono w tabeli II, działają w sposób uzupełniający i posiadają bardzo szeroki zakres działania. Można przytoczyć jako przykład skuteczne działanie nonoksylonu 9 na Chlamidia Trachomatis, który powoduje bardzo znaczne zwiększenie liczby infekcji, spowodowanych przez Candida Albicans.

Sposób według wynalazku, polega na utworzeniu środka farmaceutycznego, jak opisano uprzednio, z kolei na przygotowaniu tamponu dopochwowego, a następnie na impregnowaniu tego tamponu środkiem farmaceutycznym.

Tampon dopochwowy wytwarza się w sposób podany w opisie patentowym francuskim nr 2 614 525. Tampon niweluje niedogodności właściwe dla klasycznych tamponów, używanych przeciw zapłodmemu: trudność wydobycia, podrażenienie, brak dyskrecji. Wynika to z obecności na jego powierzchni co najmniej jednego wyżłobienia, które służy jako udogodnienie do przyczepiania i wyciągania.

Dla korzystnego zastosowania zgodnie z wynalazkiem, tampon musi posiadać ponadto charakterystyczne właściwości, związane ze sposobem jego wytwarzania. A więc, w sposobie według wynalazku, tampon stosowany jako nośnik środka farmaceutycznego do zapobiegania MST, jest wytwarzany z tworzywa piankowego, o otwartych komórkach, takiego jak na przykład, eter poliuretanowy. Pianka poliuretanowa polieterowa, z której wytworzony jest tampon, ma gęstość korzystnie 15-28, wytrzymałość na rozerwanie korzystnie 70 do 150 KPa. Natomiast, średni rozmiar komórek w gąbce z eteru poliuretanowego wynosi korzystnie 0,67-0,53 mm.

Dla korzystnego zastosowania w sposobie według wynalazku, tampon jest wytwarzany tak, aby nie miał skóry, to znaczy nie posiadał powierzchni zewnętrznej mniej więcej ciągłej i praktycznie pozbawionej komórek otwartych. Aby to osiągnąć, tampon jest rozcinany na płatki odpowiedniej szerokości, z których każda jest wycinana z boku pianki, uprzednio pozbawionej zewnętrznej skóry przez operację ścinania.

Do fachowca należy wybór, biorąc pod uwagę wyłożone kryteria, formę i rozmiary tamponu, dostosowanego do budowy anatomicznej użytkowniczki.

Zgodnie ze sposobem według wynalazku, wytwarza sie środek farmaceutyczny korzystnie w postaci uwodnionego żelu; uwodnionego z powodu miejsca w którym tampon jest stosowany. Istotnie, chodzi o użycie wewnętrzne, w bardzo czułej strefie: na błonie śluzowej pochwy, która nie może być drażniona lub uszkodzona. Z drugiej strony, ta postać żelu jest doskonale dostosowana do zatrzymania w tamponie. Oczywiście, środek nie powinien na przykład, zbyt obficie wydobywać się z tamponu przez ucisk wywierany na niego przez użytkowniczkę aby wprowadzić go do pochwy. Zresztą tampon powinien zostać zabezpieczony i przede wszystkim pozostawać skutecznym podczas dosyć długiego czasu, przez co najmniej kilka godzin, dlatego postać środka farmaceutycznego, którym nasyca się tampon musi być taka, żeby nie było nadmiaru jego wydzielania w pierwszych minutach zastosowania. Użycie żelu jest ważne, gdyż zapobiega tej niedogodności. Postać żelu, pozwala również, z powodu jego szczególej lepkości, na dobry kontakt z błonami śluzowymi, jak również na jednorodne rozprowadzenie.

Powyższe świadczy o znaczącej roli zagęszczacza, dla uzyskania potrzebnej lepkości żelu którym impregnuje się tampon.

Ilość uwodnionego żelu, wprowadzonego do tamponu, zależy od rozmiarów i jego składu. Jednakże, doświadczenie wskazuje, że jest korzystne, aby tampon nie był całkowicie nasycowny, gdyż z jednej strony, nastąpiłoby wydzielanie zbyt dużej ilości żelu, gdy użytkowniczka naciska tampon, aby wprowadzić go do pochwy, a z drugiej strony, należy umożliwić naturalnym płynom aby zostały zaabsorbowane (przez substytucję) i zneutralizowane. Ilość żelu, potrzebna do impregnowania tamponu powinna odpowiadać powyższym warunkom, i jest rzędu 25% w stosunku do całkowitej objętości absorpcyjnej tamponu.

Każdy tampon jest zapakowany indywidualnie w kapsułkę wodoszczelną. Dla tamponu o średnicy 45 mm i grubości 20 mm, wybiera się kapsułkę o średnicy wewnętrznej 46 mm i wysokości 24 mm, tak uzyskany komplet odpowiada metodzie impregnacji, zgodnie z wynalazkiem. Kapsułka posiada obrzeże obwodowe szerokości 5 mm dla umożliwienia przykrycia kapsułki przez zespawanie pokrywki na omawianym obrzeżu. Przykrywanie jest ułatwione przez obecność małej wolnej przestrzeni, istniejącej ponad tamponem, powstałej z różnicy wymiarów kapsułki (24 mm) i tamponu (20 mm).

Kapsułka może być utworzona z materiału typu polichlorku winylu. Pokrywka jest utworzona ze związku kompleksowego glinu, stosowanego zazwyczaj do przykrywania pojemników z tworzyw sztucznych. Zgodnie z wynalazkiem, impregnowanie jest realizowane w następujący sposób. Potrzebna ilość żelu jest rozłożona w głębi kapsułki. Dla tamponu o wymiarach 45x20 mm, potrzeba około 5 g żelu. Ten żel rozprowadza się cienką warstwą na całej powierzchni zasobnika. Następnie tampon kładzie się na żelu i przykrywa zasobnik. Żel przenika do tamponu dzięki zjawisku kapilamości.

Czas impregnacji jest rzędu 30 sekund, podczas gdy zamykanie trwa korzystnie kilka sekund, natychmiast po włożeniu tamponu, to znaczy, przed zakończeniem impregnacji tamponu. W konsekwencji, impregnacja kończy się podczas dalszego przechowywania.

Postępowanie odwrotne, które polegałoby na położeniu żelu na tampon a nie w głębi kapsułki, jest odradzane, jeżeli objętość wewnętrzna kapsuły jest bliska objętości zewnętrznej tamponu. W tym przypadku, istotnie występuje duże prawdopodobieństwo że żel zostanie przypadkowo wprowadzony na brzeg kapsuły w czasie jej zamykania. Ponieważ pokrywka musi być przymocowana na tym brzegu, na ogół przez spawanie, obecność żelu tworzyłaby przeszkodę dla tego spawania, tym większą, że żel zawiera silikon. Wystarczyłaby nieznacza ilość żelu, aby spowodować niedokładne zamknięcie, to znaczy nieszczelność. Jednakże jest zbędne sterylizowanie tamponu, z powodu wysokiej zawartości czynników wirusobójczych i bakteriobójczych. Tak więc użycie tamponu, impregnowanego połączonymi składnikami aktywnymi, daje ze względu na dodatkową ich aktywność, nowe korzyści, dostosowane specyficznie do zapobiegania MST.

W efekcie, posiadający otwarte komórki na całej swojej powierzchni tampon pozwala, aby wodny żel, którym jest impregnowany, był obecny i aktywny od zastosowania tamponu, to jest od jego wprowadzenia do otworu pochwy i aby pokrywał stopniowo całość błony śluzowej pochwy w miarę jak to następuje, co stanowi niezbędne warunki dla zapewnienia ochrony prawdziwej i natychmistowej.

Frakcja uwodnionego żelu wyciągana z tamponu stopniowo jest zastępowana na brzegach tamponu przez żel, początkowo zawarty w komórkach strefy centralnej, dzięki komunikacji między otwartymi komórkami. Co więcej, dzięki wewnętrznemu przenoszeniu, ilość wydobywającego się żelu, jest większa podczas stosunków seksualnych, z powodu występujących ruchów, co jest szczególnie korzystne do zniszczenia zarazków, zawatrych w środowisku pochwy, jak również w spermie i w plemnikach.

Rozprowadzenie fizyczne żelu przedstawia taką korzyść, że jest stałe i regularne, czego nie można uzyskać stosując zwykły tampon. Wzmacnia to działanie polisiloksanu dimetylu, który pozwala, jednocześnie na utworzenie błony ochronnej na błonach śluzowych i na skórze. Działanie izolujące i hydrofobowe związane jest z samą naturą polisiloksanu dimetylu, który należy do grupy silikonów.

Biorąc pod uwagę, że żel ma niską zawartość składników aktywnych i że czynnik błonotwórczy ma działanie inhibitora przenikania tych składników do organizmu, to żel stosowany w sposobie według wynalazku nadaje się do użytku powtarzanego i o przedłużonym działaniu. W ten sposób, użytkowniczka może odnawiać impregnowany tampon tak często, jak sobie życzy. Ten sam tampon może być pozostawiony w miejsce podczas kilku godzin bez ryzyka spowodowania podrażnienia błony śluzowej pochwy, nawet w przypadku zapomnienia. Jednakże, poleca się przetrzymywać go co najmniej podczas 6 godzin od ostatniego stosunku seksualnego, aby zapewnić możliwie dobrą ochronę.

Obecność chlorku bezalkoniowego w zestawie według tabeli II, wzmacnia działanie cholanu sodu i pozwala uniknąć ryzyka Syndromu szoku toksycznego.

Syndrom szoku toksycznego wynika z gwałtowengo rozmnażania się komórek Staphylococus Aureus, gdy inne czynniki patogenne są zniszczone. Staphylococus Aureus wytwarza złośliwe toksyny, które bardzo szybko stają się śmiertelne. Otóż, zarówno chlorek benzalkoniowy jak i cholan sodu, wywołują znaczące działanie na ten zarazek bardzo niebezpieczny.

Impregnowany tampon taki, jaki został uprzednio opisany, zapewnia podwójną ochronę. Gdy chodzi o AIDS, na przykład, kilka przypadków jest godnych uwagi:

-Stosunek seksualny między zdrową kobietą i partnerem z zadeklarowaną chorobą lub z dodatnim wynikiem próby serologicznej: organizm kobiety izoluje się i ochrania przez błonę pokrywającą błonę śluzową pochwy. Składniki aktywne niszczą czynniki powodujące infekcję, zawarte w spermie lub doprowadzone przez partnera.

-Stosunek seksualny między kobietą z zadeklarowaną chorobą lub z dodatnim wynikiem próby serologicznej i zdrowym partnerem: pokrycie jamy pochwy przez błonkę żelu, izoluje błonkę śluzową i możliwe dla wirusów punkty przejścia (nadżerki, pęknięcia). Wirusy nie mogą więc opuścić organizmu kobiety, dotkniętej chorobą. Żel, wydobywający się z tamponu osadza się także na członku męskim partnera. W ten sposób błona chroni go przez bezpośredni kontakt i działanie indukcyjne na'skórę.

-Stosunek seksualy między kobietą i partnerem, u których choroba została zadeklarowana lub wynik próby serologicznej był dodatni: działanie żelu przeszkadza ponownej poważnej infekcji przy wynikach surowiczno dodatnich, przez wzajemne izolowanie i niszczenia czynników zakaźnych dwojakiego pochodzenia, powodujących infekcję obydwu nosicieli.

Tampon impregnowany jest więc szczególnie dostosowany do zapobiegania AIDS. Tampon impregnowany taki, jak opisano uprzednio, może być użyty do zapobiegania MST, oprócz klasycznych środków przeciw zapłodnieniu (pigułki, środki sterylizujące itd.). Stosowanie tamponu zapewnia również dyskrecję. W przeciwieństwie do prezerwatywy, niejest dostrzegany przez partnerów. Ten aspekt, w przypadku prezerwatywy, bardzo ogranicza rozwój jej stosowania. Odnośnie obecnego wynalazku, ta przeszkoda jest usunięta. Co więcej, tampon impregnowany jest dostarczany w opakowaniu jednostkowym, co pozwala chronić go i przechowywać właściwie, oraz zapewnia dużą łatwość użycia.

Sposób według wynalazku ma szczególne znaczenie zwłaszcza, ale nie wyłącznie, dla zwalczania AIDS. Obecnie wynalazek zostanie przedstawiony bardziej szczegółowo za pomocą następujących przykładów. Stosowane produkty:

- Cholan sodu produkcji firmy CIPEC, Francja.

- Chlorek benzalkoniowy produkowany pod nazwą handlową REWOQUAT B 50 firmy SCHERING, Francja.

- Nonoksynol 9 produkowany pod nazwą handlową SIMULSOL 930 NP przez firmę SEPPIC, Francja,

- Polisiloksan dimetylu produkowany pod nazwą handlową 365 MEDICAL GRADE EMULSION przez firmę dOw CORNING CORPORATION, USA, stanowiący emulsję zawierającą 35% polisiloksanu dimetylu.

- Hydroksypropylometyloceluloza produkowana pod nazwą handlowąMETHOLOSE 60 SH 4000 przez firmę SEPPIC, Francja.

Przykład I. Wytwarzanie tamponu dopochwowego impregnowanego uwodnionym żelem według formuły, podanej w tabeli I.

Tampon: Wytwarza się go z piankowego poliuretanu polieterowego, który posiada następujące cechy charakterystyczne:

- gęstość: około 22

- wytrzymałość na rozerwanie: około 130 KPa

- średni rozmiar komórek: 0,6 mm

Na jego powierzchni wykonuje się dwa zagłębienia, jak opisano we francuskim patencie Fr-A-2 614 525

- wycina się go z płyty bez skóry na powierzchni o następujących rozmiarach: 45 mm średnica i 20 mm szerokość

Żel: Do impregnowania tamponu potrzeba 5 g żelu, posiadającego wyżej podane cechy charakterystyczne (całkowita objętość absorpcyjna takiego tamponu wynosi 20 g).

• Ο

Proporcje składników, stosowane do wytwarzania żelu są następujące:

- Cholan sodu 0,025 g (0,5%)

- Polisiloksan dimetylu (roztwór 35%) 0,50 g (10%)

- Hydroksypropylometyloceluloza 0,20g (4%)

- Kwas solny (IN) quantum satis dla pH = 4,7

- Woda oczyszczona quanrnm satis do 5 g

Wytwarzanie żelu: (Ten sposób postępowania stosuje się niezależnie od wprowadzonych i lości). W zbiorniku ze stali nierdzewnej (zbiornik B), rozpuszcza się cholan sodu, w temperairze otoczenia, w połowie ilości oczyszczonej wody. Następnie, dodaje się polisiloksan dimei ylu,. Po czym miesza się ten roztwór przez potrząsanie aż do uzyskania roztworu jednorodnego. : ‘rodukty są powierzchniowo-czynne, roztwór więc powinien się tworzyć przy małej szybkości mieszania.

- W drugim zbiorniku ze stali nierdzewnej o podwójnej ścianie (zbiornik A), połowę ilości oczyszczonej wody ogrzewa się do temperatury 70°C za pomocą krążenia pary wodnej w l odwójnej ścianie. Wtedy wprowadza się hyrdoksypropylometylocelulozę i rozprasza przez przesączenie aż do otrzymywania jednorodnego żelu. Następnie, żel chłodzi się do temperatury i 'toczenia, za pomocą obiegu zimnej wody w podwójnej ścianie zbiornika.

-Roztwór, otrzymany w zbiorniku B dodaje się stopniowo, w temperaturze otoczenia, do

i.tworzonego żelu w zbironuku A przy potrząsaniu, aż do uzyskania jednorodnego żelu.

- Ustawia się pH przez dodanie IN roztworu kwasu solnego w ilości, wystarczającej do uzyskanie pH 4,7.

- Całkowitą masę żelu doprowadza się do ilości 5 g przez dodanie oczyszczonej wody .

Impregnowanie tamponu: uzyskany powyżej żel wkłada się do kapsuły o średnicy wewnętrznej 46 mm, wysokości 24 mm i szerokości obrzeża obwodowego 5 mm.

- Tampon kładzie się na żelu, który wnika do tamponu przez zajwisko kapilamości.

- Kapsuła jest zamknięta przez spawanie pokrywy w sposób szczelny.

Przykład Π. Wytwarzanie tamponu dopochwowego impregnowanego uwodnionym - :'om według formuły, podanej w tabeli Π. Sporządza się go według tych samych charakterystyk, Które podano w przykładzie I.

Żel: - 5 g żelu potrzeba do impregnowania tamponu.

Proporcje składników, potrzebnych do wytworzenia żelu są następujące:

Cholan sodu

Chlorek benzalkoniowy Nonoksynol 9

Polsiloksan dimetylu (roztwór 35%) Hydroksypropylometyloceluloza Kwas solny (IN)

Woda oczyszczona

0,025 g (0,5%)

0,050 g (1%)

0, 025 g (0,5%)

0,50g (10%)

0,20 g (4%) quantum satis dla pH = 4,7 quantum satis do 5 g (4 a 4,2 g)

Wytwarzanie żelu - Wytwarza się go w ten sposób jak w przykładzie I. Chlorek bezalkoniowy i nonoksynol 9 są dodawane w tym samym czasie co polisiloksan dimetylu.

Impregnowanie tamponu - Jest identyczne z opisanym w przykładzie I.

WŁASNOŚCI FARMAKOLOGICZNE A - Własności wirusobójcze

W roztowrze, zakażonym wirusem AIDS HIV I, stwierdzono, przez dozowanie aktywności Transcriptase Inverse, zahamowanie czynnika enzymatycznego wirusa:

a - za pomocą cholanu sodu w niżej podanych warunkach:

Stężenie % cholanu sodu	% zahamowania Transcriptase Inverse	Czas traktowania
0,04	70	15 minut
0,25	90	5 minut
0,50	99	1 minuta

b - za pomocą żelu, którego skład odpowiada podanemu w przykładzie Π

Stężenie żelu obj. : obj.	% zahamowania Transcriptase Inverse	Czas traktowania
10'6	5
10'5	7
10'4	99
10'3	100	mniej niż 2 min
10'2	1(00	mniej niż 2 min

B - właściwości bakteriobójcze

Żel, którego skład odpowiada podanemu w przykładzie II, wykazuje w temperaturze 32°C, następujące działanie bakteriobójcze:

Szczepy	Stężenie antyseptyczne (obj. : obj.)	Konieczny czas kontaktu
Staphylococus Aureus CIP 53127	0,5%	5 min
Candida Albicans CIP 1180.79	5%	5 min
Streptococus Agalaciae CIP 55 118	0,5%	5 min
Neisseria Gonorrhoeae CIP 79 18	0,1%	5 min
Gamella Yaginalis CIP 7074	0,5%	5 min

Szczepy bakteryjne, podane w tej tabeli reprezentują rodzaje bakterii, odpowiedzialnych za przenoszone płciowo infekcje pochwy.

Minimalne stężenie antyseptyczne według Francuskiej Farmakopei, wynosi 5% (g: mililitr) w czasie 15 minut.

C - Własności przeciwpasożytnicze

Przy stężeniu 0,5% (g : mililitr) w wodzie, w czasie kontaktu 5 minut, w temperaturze 37°C, żel (którego skład odpowiada podanemu w przykładzie II), wykazuje natychmiastowy efekt przeciwpasożytniczy, który powoduje zniszczenie populacji Trichomonas Vaginalis przy współczynniku co najmniej 1000.

Claims (6)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego do zapobiegania chorobom, przenoszonym drogą płciową (MST) polegający na impregnowaniu tamponu dopochwowego żelem, przy czym żel ten jest przeznaczony do stykania się z błoną śluzową pochwy oraz zawiera co najmniej jeden składnik czynny przeciw MST, znamienny tym, że co najmniej jedną sól kwasu chlorowego, stanowiącą składnik aktywny przeciw wirusom lub bakteriom powodującym MST poddaje się działaniu związku z grupy silikonów, posiadającego właściwości błonotwórcze i właściwości dyspergujące, stosowanym w postaci emulsji, w ilości skutecznej do zahamowania przenikania substancji czynnej przez śluzówkę, a następnie otrzymany produkt łączy się z dopuszczalnym farmaceutycznie podłożem, po czym otrzymany produkt w postaci żelu rozkłada się, a następnie umieszcza się na nim tampon dopochwowy, który pozostawia się tak, aby żel wniknął na drodze kapilamości.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek z grupy silikonów stosuje się polisiloksan dimetylu.
3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się polisiloksan dimetylu w ilości około 3,5% wagowych.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako sól kwasu cholowego stosuje się cholan sodu.
5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się cholan sodu w ilości 0,2 -1,5% wagowych.
6. 6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się cholan sodu zwłaszcza w ilości 0,25 - 1% wagowo.