JPS58103453A - １−置換イミダゾ−ルを放出する使い捨て膣内避妊具 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１−置換イミダゾールの殺精子活性を利用し
て雌喘乳動物の膣内で使用しうる避妊方法および避妊具
に関するものである。さらに詳細には、本発明は、たと
えばダイヤフラム、リングｔたけ頚部キャップ（ｃｅｒ
ｖｉｃａｌ　ｃａｐｓ　）のような、形状のシラスチッ
ク重合体材料のマトリックス内に特定の１−置換イずダ
ゾール殺精子剤を含有し、かつ有効量の前記殺精子剤を
、調節された速度にてその場で放出しうるように構成さ
れた膣内挿入具に関するものである。

現在の避姶法は、周知の如く種々の欠点を有する。経口
的であろうと或いは遅延放出のため卵巣もしくは膣内に
挿入するものであろうと、雌性の排卵サイクルを変化さ
せる全身活性薬剤は、不快感および月経不順から、生命
に危険な代謡変化に到るまでの相尚多くの副作用を有す
る。たとえばコンドームおよびダイヤフラムのような機
械的ノ９リヤーは、現在の形態において、効果上理想的
なものでなく、特に重大なことには交接時と心理的に同
じ時期に使用する必要があるため使用者の共感が得られ
ていない。膣内用として作られた殺精子剤はずっと効果
が少なく、前記の機械的バリヤー＾よりも感覚的に受は
入れられ難い。（＆）有効であシ、（ｂ）避妊自身に対
する代謝作用のみに限定され、かつ（ｅ）性行為の時期
から心理的にずっと隔絶した時期に使用できる、という
ような避妊剤の目標祉今迄充分に達成されていなかった
。

妊療調節剤を放出する膣内用具は周知されており、多く
のものが開発されている。たとえば、膣用避妊タ：／ボ
ンがＰＣＴ８０１００００８号（米国特許出願筒ｓｓｊ
、ｓ７ｇ号を優先権とする）として公開された国際特許
出願明細書に記載されており、膣内薬剤が米国特許第３
，８８５，５６４号明細書に記載され、膣内リングが米
国特許第３，５４５，４３９号明細書に記載され、避姐
用ダイヤ７２ムが米国特許第２，０８７，６１０号明細
書に記載され、頚部キャップが米国特許第２，８３６，
１７７号明細書に記載されている。

黄体ホルモン系薬剤（ｐｒｏｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ　
ａｇｅｎｔｓ）を活性成分として放出する用具も記載さ
れている〔人間生殖における研究、開発および調査のＷ
ＨＯ％殊プログラム、ジュネーブ、スイス国；ジャーナ
ル・オプ・ステロイ゛ド・バイオケミストリー第１１（
ＩＢ）巻、第４６１頁（１９７９）；Ｆ、Ｇ、パートン
等、Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ　、第１７　（３）巻
、第２２１頁（１９７ｇ）；Ｎ、Ｒ，ゴートンｅｌｌ、
８ａｆ、　Ｈｅａｌｔｈ　Ｐｌａｎｔ、　Ｎａｔｌ”、
　Ｔｈｃｈ。

Ｃｏｎｆ、　Ｓｏｃ、　Ｐｌａｓｔ、　Ｅｎｇｒ、第１
０９巻（１９７７）；Ａ、ビクター等、Ｃｏｎｔｒａｃ
ｅｐｔｌｏｎ　、第１６　（２）巻、第１２５Ｒ（１９
７７）；ゼナルツ等、５ｔｅｒｏｉｄｓ　、第２１（３
）巻、第３２５頁（１９７３）；英国特許出順環２，６
１６ρ６４号明細書〕。しかしながら、依然として望ま
しくない代謝変化を伴なう問題ならびにステロイドの適
正放出を確保する困難性（ＷＨＯ研究、上記）のため、
結果は不満足なものである。全身避妊剤としての黄体ホ
ルモン系化合物は、投与様式の如何を問わず副作用を生
じ易い。

殺精子剤の放出は、その効果が雌の宿主に対し全身的で
ないため、本質的に一層望ましい手段である０表面活性
剤型の殺精子剤を放出する用具も記載されている〔スト
ーン等、Ａｍ、Ｊ、０ｂａｔ・ｔ。

ａｎｄ　Ｇ）ｒｎ＠ｃｏ１．第１３３（６）巻、第６３
５員（１９７９）；米国特許第４，０３１，２−０２号
、英国特許第１，３２９，６１９号、目−一ロツ／々特
許第９−４１７号および第９−５１８号〕。

しかしながら、表面活性剤型の殺精子剤は比較的高談度
においてのみ有効であシ、膣腔内に留めて使用する用具
では長期間にわたって有効量を放出させることができな
い。さらに、このような表面活性剤は頚部粘液（ｃｅｒ
ｖｉｅａｌ　ｍｕｃｕｓ）中において有効でない。した
がって、避妊を行なうべき粘液中の臨界的な精子通路は
阻害されずに残るので、避婿効果が妨げられる。

本発明では特定の殺精子剤１−（２−２，４−ジクロベ
ンジルオキシ）−ｎ−オクチル〕−イ電ダゾールを使用
し、これを特定の種類の高分子材料、すなわちシラスチ
ック重合体に混入させる。殺精子剤と高分子材料とをこ
のように選択することによシ、これから作成される膣内
用＾は充分な量の殺精子剤を膣内の適尚な個所に放出し
て効果を維持することができる。したがって、本発明の
用具および方法は、交接時から心理的にずれた時期にお
いて、精子に対し特異的に向けられた避妊を可能にする
。

殺精子剤としてのこのインダゾールの使用は米国特許第
４，２４７，５５２号明細書に記載されているが、この
米国特許明細書には本発明におけるように化合物をシラ
スチック重合体中に混入させて膣内用具を作成すること
につき開示されておらず、またそれにより得られる望ま
しい性質についても開示されていまいことに注目すべき
である。

本発明は、膣内挿入および雌補乳動物における長期保持
に適する形状の用具に関し、この用具は、下記高分子材
料を作るための重合反応を１−（２−（２，４−１７ク
ロルペンジルオキシ）−ｎ−オクチル〕−イＺダゾール
またはその医薬上許容しうる酸付加塩である殺精子剤の
存在下に行ない、かつ得られる重合体が前記殺精子剤の
放出に対し７透過性であるような不活性の可撓性シラス
チック高分子材料から構成される。

この用具は避妊を行なうのに有用である。したがって、
本発明の他の面は前記用＾を用いる避姶法に関するもの
である。

本明細書くおいては次の用語を使用する＝「殺精子剤」
または「殺精子性」という用語は、精子を死滅させるよ
うな薬剤ならびに精子を不動化（不活性化）させまたは
妊娠に関し無効にさせるような薬剤を包含し； 「不活性」という用語は、膣腔の液体または構造中に溶
解せずまたは吸収されず、その構造および形状の一体性
を膣内環境内でも維持するような材料を意味し； 「医薬上許容しうる酸付加塩」という用語は、遊離塩基
の殺精子特性を保持すると共に、生物学的に不適当でな
い塩、たとえば無機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸ｔたは燐酸）或いは有機酸（たとえば酢酸、プ
ロピオン酸、グリコール酸、乳酸、無性プドク酸、修酸
、マロン酸、コハク酸、リンザ酸、マレイン酸、７−ｆ
ル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンゾリ
ン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン１１．ｐ−）
ルエンスルホン酸、サリチル酸など）により形成される
ような塩を意味する。

製法の説明 Ａ、形　状 本発明の用具＃−ｉ、膣内に挿入し７てそこに長時間保
持すゐことができ、容易に除去することができ、快適で
ありかつ交接を妨げないものである。月経期と次の月経
期との間膣内に残留させ、各使用後に使い捨てとするこ
とができ、自分で挿入でき（医者により挿入されねばな
らない卵巣内用具とは異なる）かつ寸法に制限がなく、
シたがって医者によって嵌合させる必要がない（ダイヤ
フラムの場合にはこれが必要である）よう設計される。

本発明の用具の形状はたとえは第１図に示すようなリン
グであり、長さ７０〜８０ｍ！１１かつ直径４〜１０−
であって、第２図に示すように膣の後壁部と恥骨上縁部
との間に保持され得るような可撓性である。この種の用
具の挿入および除去は使用者の手で行なうことができる
。

本発明の用具の形状の他の具体例を第３図に示Ｌ７、こ
れはダイヤフラムであって寸法、性質および使用適性は
上記リングとはぼ同様であるが、ただしリングにより薄
い可撓性材料の膜を支持する。

ここに記載した用具の効果は機械的バリヤとしてのその
性質に依存しないので、本発明のこの具体例は、従来の
ダイヤプラムの場合におけるような医者による嵌合を必
要としない。

第４図に例示した他の好適具体例は頚部キャッーデであ
る。ダイヤフラムの場合と同様、この用具の具体例にお
ける効果はバリヤとしてのその性質に依存しない。した
がって、正確な嵌合は必要とせず、使用者自身による挿
入が可能である。このキャップは吸引によシ所定位置に
保九れ１手で除去することができる。

２０５図は、高分子材料の単一成形片からなり、重合体
のマトリックス中に殺精子剤を保持する「ダイヤフラム
」の断面を示している。

これら図面は本発明の用具の適当な具体例であって１本
発明は決してこれらのみに限定されない。

本明細書中に記載し九殺精子剤を重合体のマトリックス
中Ｋ１人させるシラスチック高分子材料から全体として
または一部構成され、かつ膣内に保持されるあらゆる用
具が本発明に包含される。

Ｂ、マトリックスの組成 本発明の用具の構造および形状を画定するマド性かつ可
撓性のシラスチック高分子材料で構成される。さらに、
所望ならば１重合は他の治療宇土活性な薬剤または避妊
用の物質ならびに殺精子剤。

たとえば殺菌剤、ホルモン、ｐＨ調節剤などを本混入さ
せるように行なうこともできる。

シラスチック高分子材料の製造法および物理的性質の調
整法は、画業者に周知である。これら重合体の標準的製
造方法および性質調整法は、たとエバマククローヒル社
、ニューヨーク、ニューヨーク州、ＵＳＡによシ出版さ
れたＭｏｄｅｒｎ　ＰｌａｓｔｌａｓＥｎｃｙｃｌｏｐ
ｅｄｉａに見ることができる。

たとえば米国特許＠３，２６９，９９６号明細書に記載
されたような適当なシラスチック重合体が使用される。

よシ好適な具体例において、シラスチック材料はたとえ
ば触媒の存在下で重合されたダウ−コーニング３８２シ
リコーンエラストマーのようなシリコーンエラストマー
でアル。

典型的な製造方法について述べると、殺精子剤００５〜
１０重量−１好ましくは０．５〜５重量−を下記のペー
スト中に攪拌混入して混合物を作る。

このペーストはシリコーンエラストマーと、適当な触媒
と、必要に応じ他の治療上活性なまたは避妊用の成分と
を含有するものであって、このペーストは、得られ九混
合物の実質的残部を占める。

この混合物を、上記したような形状に対応する形の金型
に入れ、そして硬化させる。触媒対単量体の割合は、所
望とする可撓性の程度に依存するが。

前記の用途の場合には全混合物の量を基準として触媒１
０〜３０チの範囲、好ましくは約２０−である。

必要に応じ追加され得る治療上活性なまたは避妊用の成
分は、たとえば細菌抑制剤、ｆＣとえばペニシリン、テ
トラサイクリンもしくはストレプトマイシンまたはその
医薬上許容しうる塩；抗炎症剤、九とえばコルチゾンも
しくはプレｒニゾロンまたはその塩；ニストロ２ンまた
はその他のポルモア　ｓ　ｆｔ　Ｊ−えばエストラジオ
ール、プｏ　スｆｉ　！　ランジン、もしくはプロゲス
テロン：または生理学上安全かつ効果的な酸、たとえば
周囲ｐＨを低下させて精子細胞に対し阻害環境をもたら
すよう作用する酒石酸、クエン酸または硼酸である。

Ｃ０殺精子剤 本明細書中に記載した避妊用具および方法の効果は、殺
精子剤としての化合物１−［２−（２゜４−ジク四ルベ
ンジルオキシ）−ｎ−オクチル〕−イミダゾールまたは
その医薬上許容しうる酸付加塩の使用に依存する。この
化合物は、低濃度において有効な殺精子剤でありかつ頚
部粘液中に入りうろことが判明した。

この殺精子剤はキラル炭素原子を有し、ここに開示した
殺精子剤成分は２種のエナンチオマー型のものの一方ま
たはその混合物であってよい。

避姶法 本発明の方法は、上記の製造に係る物品を使用して避姫
を行なうことからなっている。本発明のこの面において
は、本明細書中に記載した用具を。

有効濃度の殺精子剤が１交接の際導入された精子の寿命
の間”維持されるよう膣腔内に挿入かつ保持する。

次の２つの配慮が本発明の好適方法の実施の際に必要で
ある。その１つは、勿論用具の挿入および除去の時期を
殺精子剤の有効濃度が精子の生存期間中維持されるよう
Ｋせねばならないことである・もう１つは心理的な面で
あり、すなわち、挿入を交接からずれた時期に行ない、
かつ除去を任意に行ないうろことである。現在入手しう
る用具はこれら２つの面を同時に可能にするものに限ら
れ、すなわち従来の本のは殺精子剤の有効レベルを維持
するため挿入を交接の時点に比較的近接して（一般的な
心理学的時間範囲内）Ｋ行なわねばならず、ｆた除去を
不当に長時間延期せねばならない。

本発明の方法においては、その効果レベルは、交接の８
時間以上前に挿入が可能であシ（勿論、これよ）近接し
た時期でもよい）かつ除去を使用者の好みに実質的に応
じて行ないうるようなレベルに保りことができる。

したがって、この好適方法において挿入は殺精子剤の有
効レベルを確保するのに充分な程度に交接時点に近接し
て行なわれ、除去は効果レベルを必要とされる間破壊し
々いような時点で行なわれる。

本発明の用＾は、所望ならば交接の少くとも約８時間前
に挿入することができ、かつ所望ならば七〇後直ちに除
去することができる。用具を月経期間中除去し、通常膣
内の全滞留時間を１ケ月以内にすることが考えられる。

本用具は、殺精子剤の内部濃度が有効レベル以下に低下
するまで反復使用することができる。

以下、実施例によシ本発明を説明するが１本発明社決し
てこれのみに限定されない。

実施例　１ 殺精子剤放出性マトリックス 次の組成の製剤を作った： １−（２−（２，４−ジクロルベンジルオキシ）−ｎ−
オクチル〕−イミダゾール蓚酸塩（殺精子剤）　　　　
　０．１Ｆダウ・コーニング３８２シリコーンエラスト
マー　　　　２．４ｊ’触媒Ｍ　　　　　　　２０滴 クラ・コーニング３６０薬用シリコーン［４滴この製剤
を攪拌混合してペーストにし、棒状の金型中に室温で４
時間保ち、棒状成形物を得た。

８０．３１１Ｐの平均棒重量から、棒状成形物１本蟲り
３．２１１１Ｆの殺精子剤が含まれることが見出された
。

実施例２ 実施例ＩＫ記載の方法により作られた棒状成形物を、溶
解用バスケット（ｄｉｓｓｏｌｕｔｌｏｎ　ｂａｓｋｅ
ｔ　）中の常用塩水（ｎｏｒｍａｌ　５ａｌｉｎ会）　
２００　Ｒ１の中に入れ、３７Ｃの恒温に保った。この
塩水中の試料を２時間毎に取出し殺精子剤の有無を調べ
た。

殺精子剤の放出濃度（棒状成形物１本当シ／１時間Ｍｋ
ｌは、実験開始時から６時間後から２４時間ｖｋＫ至る
までの開拡満足すべき値であることが見出された。

実施例　３ 白色の、弾力性を有する軟質頚部リング（ｅ＠ｒｖｌｒ
ａｌｒ１ｎＪｒ）を６個調製し九、各試料の重量は０．
５Ｎ、外部直径は２．．３ｃＷＩ、内部直径は１．５　
ｃＩＮｓ厚みは０．３鐸であつ九。

このリングは下記の物質を用いて調製した。

１−（２−（２，４−ジクロルベンジルオキシ）−ｎ−
オクチルコイミダゾールマレイン酸塩　　　０．０１１
ダウコーニングシリコーン３８２エラス）ｆｆ−０，６
１触媒Ｍ５滴 調製操作社次の如く行り九。

前記の殺精子剤を、前記エラメト！−とよく混合し、そ
の結果得られ丸部合物に前記触媒を添加し、へらを用い
て充分に混和した。

その結果得られ九ペーストを、空気の混入を避けるため
に少量づつ金１１に注意深く入れた。

この金型を真後に室温において１晩中放置して前記エラ
ストマーを硬化させ九、得られ九平滑な白色リングを其
ｖｋＫ４ＪＩｉから取出し九。

（なお、前記のシリコーン３８２エラス）ｆｆ−ハ、ポ
リジメチルシロキサンとシリカ充填剤からなる不透明か
つ粘稠なエラストマーベースである。

触媒Ｍはオフトン酸第−錫（ｔｔａｎｎｏｕｓ　ｏｅｔ
＠ａｔ＊　）である。

ダウ・コーニング３６０薬用シリコーン液は無色透明な
ポリジメチルシロキサン液である。

これらはすべて、米国ミシガン州ミツドランド４３６４
Ｇのダウコーニング社から販売されているものである。

） 実施例４ 実施例３記載の方法で作られたリングを雌の短尾ザＡｔ
　（ｓｔｍｎｐｔａｌｌ＠ｄ　ｍａｅａｑｕ＊　）の膣
内に入れた〔このサルは、エストラジオールのシラスチ
ックカプセルの皮下埋込みＫよりエストロゲン優勢生理
状ＩＩＩＫ保たれたものであった。このような動物の頚
部粘液（ｅｅｒｖｉｅａｌ　ｍｕｓｅｕｓ　）は１通常
の状態の短尾ザルでは排卵期（ｏｖｕｌａｔｉｏｎ　）
前後の期間のみみられるという粘液特性を有するもので
ある〕。

前記のリングを６日間挿入しておき、次いで除去した。

リングを除去してから２４時間後に、この雌ザルを交合
させた。交合稜の分析データー拡次の通りであった。

精子回収物 〔膣　液〕 精子濃度　　　運動率（４）　　　前進度（ｘ　ｘｃｙ
”　）　　　（Ｍｏｔｉｌｉｔｙ）　　　（０−’　）
１７８　　　　　９０　　　　４＋ 〔頚部粘液〕 精子濃度　　　運動率（４）　　　前進度（ＰＥＲＧＲ
ＩＤ　）　　　　　　　　　　　（０−’　）３６０　
　　　　１０　　　　　０ 上記の結果から明らかなように、本発明の避婚具の使用
により、頚部粘液中で充分な避婚効果が達成できる。

【図面の簡単な説明】

第１図はリングの形状の本発明の用具の１例の説明図、
第２図は第１図の用具の挿入状態を示す説明図、第３図
はダイヤフラムの形状の本発明の用＾の１例の説明図、
第４図線頭部キャップの形状の用具の１例の説明図、第
５図はダイヤフラムの断面を示す説明図である。 代理人芹理士今　　村　　　　負 ＦＩＧ、／ ＦＩＧ３ ＦＩＧ　４ Ｆ／６５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）（＆）膣内挿入および膣内の長期保持に適する形
   状に成形されかつ殺精子剤の放出に対し透過性である不
   活性な可撓性シラスチック高分子材料と、 （ｂ）この高分子材料のマトリックス内に含有された１
   −（２−λ４−ジクロルベンジルオキシ）−ｎ−オクチ
   ル〕−イ電ダゾールまたはその医薬上許容しうる酸付加
   塩である殺精子剤の有効量 とを含むことを特徴とする、雌部乳動物の膣内設置Ｏ際
   殺精子剤を放出する避妊具。 （２）形状が、膣内へ嵌入させるのに適する寸法のリン
   グ状である特許請求の範囲第１項記載ｏｎ妊＾。 避妊＾。 （４）　　形状が頚部キャップ状である特許請求の範囲
   第１項記載の避妊＾。 （５）　　高分子材料がシリコーンエラストマーから形
   成されえものである特許請求の範囲第１項記載の避妊具
   。 （６）　　高分子材料が、有効量の殺精子剤の存在下に
   行なわれる重合によシ生成されたものである特許請求の
   範囲第１項記載の避妊具。 （７）　　特許請求の範囲第１項記載の避妊具を雌部乳
   動物の膣内へ挿入することを特徴とする避妊法。 （８）　　挿入を、交接時から心理的にずれ九時期に行
   なう峙許四求Ｏ範ＩＩ第γ項記載の方法。 （９）紙綴調節剤として使用する特許請求の範囲第１項
   記載の避妊＾。 （１１殺精子剤の存在下にシラスチック材料を重合させ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の避妊具
   の製造方法。