NO178843B

NO178843B - Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat for å forhindre seksuelt overförbare sykdommer

Info

Publication number: NO178843B
Application number: NO892826A
Authority: NO
Inventors: Jacques Julien Augros
Original assignee: Sspl Sa Safe Sex Prod Licens
Priority date: 1988-07-11
Filing date: 1989-07-07
Publication date: 1996-03-11
Also published as: NO178843C; IL90910A; NO892826L; MA22036A1; YU47899B; CN1035038C; LV10573A; DE68910892D1; YU135789A; DK340289A; RU2065742C1; MY106242A; CZ423889A3; SK278614B6; DK340289D0; IE63115B1; PL161848B1; UA26124A; AU3802689A; KR0143231B1

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder en fremgangsmåte til å fremstille et preparat som hindrer seksuelt overførbare sykdommer slik som spesielt AIDS, og nedenfor benevnt ved deres vanlige forkortelse "MST" (eller "STD").

De vanligste MST er særlig forårsaket av virus, bakterier, parasittorganismer og sopper. For tiden foreligger det ingen midler for å bekjempe utviklingen av disse sykdommene med en tilstrekkelig og følsom effektivitet som kan være et alternativ til anvendelse av kjente preventiver på tross av deres ufullkommen-heter og ulemper.

Det er faktisk kjent at forskjellige kjemiske midler har en viss effektivitet mot de smittestoffer som er ansvarlige for MST. Blant de midlene som er mest brukt for tiden, kan nevnes dimetyl-alkylbenzalkoniumklorid eller benzalkoniumklorid og nonylfenol-polyoksyetylen eller nonoksynol 9.

Disse produktene har imidlertid bare en relativ effektivitet

i den forstand at for det første er deres virkningsspektrum smalt siden de bare dekker noen av de smittestoffene som er ansvarlige for MST, og for det andre er varigheten som er nødvendig for at de skal virke, lang og av den grunn uakseptabel når det dreier seg om å hindre MST.

Det er for eksempel kjent at smitte med AIDS-virus kan inntre fra de første minuttene fra dets kontakt med friske slimhinner. Inaktiveringen av dette viruset av benzalkoniumklorid med en konsentrasjon på 1% virker først etter en kontakttid på minst 10 minutter, hvilket muliggjør en meget kraftig smitte og således er uakseptabel i praksis.

Bruken av kjente produkter muliggjør derfor ingen effektiv

hindring av MST selv om de har virucide egenskaper.

GB-patent nr. 1.161.484 beskriver deodoriserings- og desinfeksjonsmidler for anvendelse i den feminine hygiene.

Patentet dekker ikke preparater for å forhindre seksuelt overfør-bare sykdommer. De preparater som er beskrevet, inneholder et baktericid middel og et mykgjøringsmiddel som f.eks. kan være en silikonolje. En silikonolje har ingen filmdannende effekt på en hydrofil overflate slik som overflaten av den vaginale slimhinne, og gjør det derfor ikke mulig å oppnå den barriere-effekt som oppnås takket være det preparat som fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse. Derimot, slik det fremgår av side 1, linjene 42-45 i nevnte patentskrift, etablerer de beskrevne preparater en spesielt effektiv kontakt mellom huden eller slimhinnemembranen og den antibakterielle substans.

Ifølge EP-patentsøknad, publ. nr. 113 998 er det forøvrig kjent at cholsyrederivater, i hovedsak deoksychol- og dehydrochol-syrer, kan anvendes ved behandling av virusinfeksjoner forårsaket av Herpes simplex virus I eller II.

Det dreier seg imidlertid der om en terapeutisk og ikke preventiv virkning mens hensikten med foreliggende oppfinnelse er nettopp å tilveiebringe et hindrende middel. Grensen mellom terapi og prevensjon er ikke alltid helt klar, men forståelsen av forskjellen mellom disse to virkningsmåtene er her essensiell, for det er valget av den ene eller den andre som betinger bestemmelsen av den farmasøytiske forbindelse som skal anvendes, gjenomføringen av behandlingen, dens form, dens administrasjonsmåte såvel som utstrekningen av dens anvendelse. Til forskjell fra den preventive virkningen som gjelder friske personer, gir den terapeutiske virkningen, slik det er vist i EP-publ. nr. 113 998, sin effekt på en allerede rammet person. I dette tilfelle er det at når infeksjonen er synlig, eller når den er mindre synlig, og som følge derav vel etablert, den syke kan gjøre bruk av medisin. Det er således mulig å bestemme meget nøyaktig de steder som er infisert med Herpes simplex virus I eller II der hvor behandlingen skal startes, dersom det anvendes en lokal metode.

To administrasjonsmåter kan faktisk tenkes: den parenterale metoden eller den lokale metoden i betydningen av en meget lokalisert påføring på nøyaktig det sted hvor infeksjonen befinner seg.

I foreliggende oppfinnelse betegner en administrasjon på lokal måte påføring av et farmasøytisk preparat ikke bare på en sone som er strengt begrenset av en erklært infeksjon, men derimot på en stor sone, som ofte er kompleks og alltid upresis, da den infeksjon som skal hindres følgelig ikke er lokalisert.

Uttrykket "ved lokal metode" som anvendes når det gjelder terapi og således i EP-publ. nr. 113 998 (behandling av et bestemt sted som allerede er angrepet) skal ikke forveksles med det samme uttrykk anvendt her når det gjelder hindring, hvis betydning, som angitt ovenfor, er helt forskjellig.

Når det gjelder å hindre MST, foretrekkes den lokale metoden fremfor den parenterale på grunn av nærværet av visse forbindelser som er nødvendige for en virkelig effektivitet, men som ikke bør innføres i organismen. De kan faktisk bli toksiske når de absorberes, i store doser, og deretter metaboliseres av organismen.

Det skal til slutt bemerkes at i EP-publ. nr. 113 998 er bare virkningen på Herpes simplex virus I og II beskrevet, mens foreliggende oppfinnelse gjelder å fremstille et preparat som kan hindre et utstrakt spektrum av virus som er ansvarlige for MST hvis hovedopprinnelse for eksempel er:

genital Herpesvirus I og II,

AIDS-virus HIV I og HIV II,

Hepatittvirus B,

Papillomavirus (HPV).

For dette formål innebærer foreliggende oppfinnelse at man kan oppnå beskyttelse av store komplekse soner.

Det som læres i EP-publ. nr. 113 998 ansporer imidlertid ikke fagmannen til å anvende et av cholsyrederivatene: - for det første, p.g.a. en effektiv preventiv virkning i flere timer som nødvendiggjør anvendelsen av et farmasøytisk preparat, på jevn og tilstrekkelig måte, på en dårlig begrenset sone som er frisk, men kan smittes, eller angrepet

og således kan smitte en partner,

for det andre for et utstrakt spektrum av virus som oppfører seg forskjellig fra Herpes simplex og således meget mer generelt.

Foreliggende oppfinnelse gjelder således en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat inneholdende en eller flere aktive bestanddeler som er effektive når det gjelder å hindre MST. Et slikt farmasøytisk preparat muliggjør ved lokal metode å beskytte risikosoner som for eksempel kvinnens vagina.

Vagina er en slimhinne som ifølge sin natur favoriserer passasje av substanser både ved utstrømning mot dens ytre og ved absorpsjon mot den indre organisme.

For en effektiv hindring av MST må imidlertid den aktive forbindelsen eller de aktive forbindelsene ikke absorberes av organismen, særlig via en vaginal slimhinne.

Hittil har faktisk visse substanser ikke kunnet anvendes for en slik hindring, selv om de er effektive, fordi disse substansene diffunderer raskt i organismen.

Det er dette problemet foreliggende oppfinnelse løser. I denne hensikt har oppfinnelsen som gjenstand en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat for hindring av seksuelt overførbare sykdommer, som skal bringes i kontakt med en slimhinne, og fremgangsmåten er karakterisert ved at minst én aktiv ingrediens som er aktiv mot virus eller bakterier som er ansvarlig for disse seksuelt overførbare sykdommene, blandes med et filmdannende middel i form av en silikonemulsjon som inneholder polydimetylsiloksan og som vil inhibere gjennomtrengning av den nevnte aktive ingrediens gjennom slimhinnen, og kombineres med farmasøy-tisk akseptable hjelpestoffer tilpasset for vaginal administrering. Eventuelt impregneres en tampong med preparatet.

Oppfinnelsen vil forståes bedre ved hjelp av den detaljerte beskrivelsen som er angitt nedenfor.

Den penetreringsinhibitoren som anvendes er et inert og ikke-toksisk middel som kan danne en isolerende og beskyttende film på slimhinnen eller på huden.

For å være tilstrekkelig må beskyttelsen dessuten være effektiv fra vaginalåpningen og dekke hele slimhinnen, hvilket er meget vanskelig å gjennomføre på grunn av de ekstremt mange foldene i denne sistnevnte.

Ifølge oppfinnelsens fremgangsmåte innføres fordelaktig et inert og ikke-toksisk middel som dispergerer de aktive forbindelsene for å oppnå et jevnt og tilstrekkelig lag av den forbindelse som oppstår ved fremgangsmåten.

Det penetreringsinhibitor- og dispergeringsmiddel som anvendes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen består fortrinnsvis av samme forbindelse, særlig fra silikonfamilien.

Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes for eksempel et cholsyresalt som aktiv ingrediens.

Det er kjent at cholsyre er en naturlig bestanddel i gallen og for tiden anvendes i terapien, såvel som dens farmasøytisk akseptable salter, som koleretisk middel.

Ifølge EP-patentsøknad, publ. nr. 285 285 er det kjent å anvende et dispergeringsmiddel som er vist i nevnte dokument å være "ethvert middel som kan senke grenseflatespenningen i vandig miljø", i kombinasjon med et cholsyrederivat for behandling av virusinfeksjoner. Da det er kjent at virus anvender proteinene i den cellen den snylter på for å danne et skall rundt sin nuklein-syrekjede (DNA eller RNA), består dispergeringsmidlets anti-virale virkning, slik det hevdes i EP-publ. nr. 285 285, i brudd av virusskallet, som ikke lenger kan trenge inn i andre celler, og således ødelegges.

Det er viktig å presisere her at dispergeringsmidlet, hvis virkning er angitt ovenfor, inngår i et farmasøytisk preparat som administreres parenteralt. Det farmasøytiske preparatet som inneholder nevnte dispergeringsmiddel, injiseres direkte i blod-strømmen .

Virkningen av dispergeringsmidlet som er forbundet med en eller flere aktive forbindelser i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er helt forskjellig.

Her innvirker dette middel faktisk ikke direkte på virus, i motsetning til det som er beskrevet i den ovenfor nevnte publikasjon.

Det preparat som oppnås ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal administreres lokalt i motsetning til den administrasjonsmåten (parenteral og oral administrasjon) som er beskrevet i EP-publ. nr. 285 285.

Hovedegenskapen for det filmdannende middel som anvendes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er å danne en jevn og isolerende film som spiller rollen som barriere på hele overflaten av den sonen som det er ønskelig å beskytte: - den hindrer inntrenging av den aktive forbindelsen inn i organismen, og det unngås derved at denne metaboliseres. Etter

lagdannelsen får tiden virke på den aktive forbindelsen,

den hindrer diffusjon av virus som er ansvarlig for MST å

trenge gjennom slimhinnen. Det uønskede virus holdes således i kontakt med den aktive forbindelsen som kan ødelegge det,

dens isolerende og beskyttende rolle er dobbelt i den betydning at den for det første beskytter en frisk kvinne mot en eventuell smitte fra en angrepet partner og for det andre, dersom kvinnen er angrepet, beskytter den partneren, ved hjelp av den samme isolerende virkningen.

Kombinasjonen av den filmdannende effekten og den dispergerende effekten muliggjør et lag over hele overflaten av de folder som utgjør en vaginal slimhinne.

Det cholsyresalt som anvendes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis natriumcholat.

Natriumcholat er et kraftig virucid og baktericid middel. Denne forbindelsen er en biologisk substans som er fri for toksisitet og aktiv selv i lave konsentrasjoner. Mengden natriumcholat som skal anvendes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ligger fordelaktig mellom 0,2 og 1,5, fortrinnsvis mellom 0,25 og 1 vekt% i forhold til totalvekten av de anvendte forbindelser.

Det filmdannende og dispergerende midlet som foretrekkes for formålene ifølge oppfinnelsen er dimetylpolysiloksan som også har en anti-klebende effekt som forsterker filmens isolerende effekt.

Den mengde dimetylpolysiloksan som anvendes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er av størrelsesorden 10 vekt% i forhold til totalvekten av de anvendte forbindelsene.

Det skal bemerkes at mengden av filmdannende middel meget er stor i forhold til mengdene av aktiv forbindelse.

Dette er forårsaket av at det ønskes dannelse av en film som ikke bare strekker seg over hele den overflaten som skal beskyttes (som er stor når det gjelder den vaginale slimhinnen), men også med en tilstrekkelig tetthet til at det oppnås en isolerende barriere-effekt så effektiv som mulig og dette har to formål: redusere til et minimum (men det er ønskelig å unngå dem totalt) farene for overføring av patogene midler såvel fra

opprinnelsen som i retning av slimhinnen,

unngå at slimhinnen absorberer de aktive forbindelsene som er forbundet med filmen og, således holde de aktive forbindelsene på plass, der hvor deres lokale virkning er nødvendig.

Denne mengde kan fortrinnsvis økes heller enn å minskes på grunn av at den filmdannende effekten har en tendens til å øke med konsentrasjonen.

Den akseptable farmasøytiske bæreren som er egnet for formålene ifølge oppfinnelsen er en klassisk bærer som er tilpasset lokal administrasjon av det oppnådde preparat. Når det gjelder beskyttelse av vaginale slimhinner, bør bæreren være egnet til intern og forlenget bruk.

Fagmannen vil fortrinnsvis velge en vandig bærer som tillater en vedhengning og en fortynning med de naturlige fluider som foreligger.

I en foretrukken utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan det tilsettes en puffer som for eksempel saltsyre for å justere pH mot 4,7. Denne verdi gjør det mulig å ta hensyn til vaginalfloraen og Doederleins basill. Ikke-destruering av Doederleins basill er meget viktig, da den har avgjørende forsvars-egenskaper mot infeksjoner i kjønnsorganene. Det er derfor nødven-dig å beskytte den.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjør det mulig å oppnå

et farmsøytisk preparat som kan foreligge i form av løsninger (vaginaldusjer), kremer eller geler.

Fagmannen vil velge en akseptabel farmasøytisk bærer som er tilpasset den omtalte utforming.

Valget av formen på det preparat som oppnås ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er forbundet med dets anven-delsesmåte. Dette preparatet bør dessuten ha en viss viskositet som er tilpasset den måten det skal anvendes på.

For dette formål består fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen i

å tilsette et fortykningsmiddel som gjør det mulig å oppnå en passende reologisk oppførsel.

Blant de klassiske fortynningsmidlene er den forbindelse som foretrekkes for formålene ved oppfinnelsen hydroksypropylmetylcellulose, som selges under varemerket "Métholose 60 SH 4000" av firmaet SEPPIC, 70 Avenue des Champs-Elysées, 75008 Paris (Frankrike).

Dette fortykningsmiddel gjør det mulig å justere viskositeten til en grad som er vel tilpasset til formen på det valgte preparat (løsning, krem, gel osv.). Den således oppnådde viskositeten modifiseres ikke på merkbar måte når preparatets pH varierer under dets utarbeidelse. Betydningen av dette midlet vil forståes bedre ved hjelp av en anvendelse som er forklart nedenfor.

Således er de doseringer som oftest overholdes for de forbindelser som anvendes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppført i tabell I:

Tabell I

- 0,2 5 til 1 vekt% natriumcholat

10 vekt% av en 35%ig emulsjon av dimetylpolysiloksan

4 vekt% hydroksypropylmetylcellulose

saltsyre: nødvendig mengde for å oppnå pH = 4,7

vann: nødvendig mengde for å oppnå 100%.

Ifølge en mer avansert fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen kombineres spesielt flere aktive forbindelser for å forsterke virkningen av natriumcholatet, spesielt på visse bakterier. I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan det derfor tilsettes et eller flere virucide og baktericide midler, som dessuten har spermicide egenskaper, til det filmdannende dispergeringsmidlet. Blant disse virucide, baktericide og spermicide midlene velges fortrinnsvis benzalkoniumklorid og/eller nonoksynol 9.

Det skal her bemerkes at muligheten for å anvende nonoksynol 9 illustrerer de fordeler oppfinnelsen gir. Nonoksynol 9 kan faktisk utvikle en viss toksisitet, når den trenger inn i organismer i store doser, på grunn av dens opphopning særlig i nyrene. Dens evne til å gå gjennom en vaginal slimhinne stiger dessuten til ca. 8 0%. Anvendelsen av nonoksynol 9 i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er imidlertid fullt mulig og uten risiko takket være nærværet av den isolerende filmen som skapes av det filmdannende midlet som anvendes i fremgangsmåten, som er en inhibitor som således motsetter seg inntrengning av den aktive forbindelsen i organismen.

De mengder som anvendes ligger fortrinnsvis mellom 0,5 og 1 og 0,25 og 1 vekt% i forhold til totalvekten av de anvendte forbindelser, henholdsvis for benzalkoniumklorid og nonoksynol 9.

Således er de mengder som skal anvendes og som passer spesielt til formålene med oppfinnelsen, fortrinnsvis de som er angitt i den nedenstående tabell II;

Tabell II

0,25 til 1 vekt% natriumcholat

0,50 til 1 vekt% benzalkoniumklorid

0,25 til 1 vekt% nonoksynol 9

10 vekt% av en 35 vekt%ig emulsjon av dimetylpolysiloksan

4 vekt% hydroksypropylmetylcellulose

saltsyre: nødvendig mengde for å oppnå pH = 4,7

vann: ønsket mengde for å oppnå 100%.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen som er gjennomført med de mengder som er angitt i tabell II ovenfor, gjør det mulig å utarbeide et farmasøytisk preparat som er spesielt tilpasset til å hindre MST på grunn av dette preparatets spesifisitet. Det gjør det mulig å oppnå en meget effektiv beskyttelse.

Dets virkning er på samme tid virucid, spermicid og baktericid.

Det muliggjør således en effektiv inaktivering av virus som var ansvarlig for MST, men også bakterier og sopper som også er ansvarlige for MST, blant hvilke kan nevnes:

- Staphylococus aureus.

- Candida albicans.

- Streptococcus agalactiae,

- Neisseria gonorrhoeae,

- Garnella vaginalis,

- Trichonomas vaginalis.

De tre kombinerte aktive forbindelsene i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ifølge tabell II virker på en utfyllende måte, og har således et meget stort virkningsspektrum.

Som eksempel kan nevnes den effektive virkningen av nonoksynol 9 på Chlamidia trachomatis som ikke destomindre fremmer en meget stor økning av infeksjoner forårsaket av Candida albicans. Benzalkoniumklorid, som likeledes tilsettes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har imidlertid en meget sterk virkning på Candida albicans.

Ifølge en variant av oppfinnelsen består fremgangsmåten for det første i å fremstille et farmasøytisk preparat som beskrevet foran og å impregnere en vaginal tampong med det farmasøytiske preparatet. Den vaginale tampongen fremstilles slik som beskrevet i FR-patent 2 614 525. Denne tampongen avhjelper de ulemper som gjelder for vanlige tamponger som anvendes ved prevensjon: vanskeligheter med uttrekning, irritasjon, mangel på diskresjon. Dette resulterer i at det på dens legeme foreligger minst én uthuling som tjener som gripe- og uttrekningsanordning.

For en fordelaktig gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen bør tampongen dessuten ha egenskaper som står i forhold til dens sammensetning og dens fremstillingsmetode. I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles således en tampong som anvendes som bærer for det farmasøytiske preparatet for hindring av MST, ved å gå ut fra en skumtype med åpne celler slik som for eksempel et polyuretaneterskum.

Det polyuretaneterskum som utgjør tampongen som fremstilles ifølge oppfinnelsen har en densitet som fortrinnsvis ligger mellom 15 og 28.

For det andre har polyuretaneterskummet en bruddholdbarhet som fortrinnsvis ligger mellom 7 0 og 150 kg-pascal (KPa).

Middelstørrelsen på cellene i polyuretaneterskummet ligger fortrinnsvis mellom 0,67 og 0,53 mm.

I en fordelaktig utførelsesform av oppfinnelsen fremstilles tampongen slik at den ikke omfatter "hud", det vil si en ytre overflate som er mer eller mindre kontinuerlig og praktisk talt fri for åpne celler.

For å oppnå dette oppskjæres tampongen til en plate med passende tykkelse, og denne oppdeles til en skumblokk som på forhånd er befridd for sin ytre "hud" ved en sageoperasjon.

I betraktning av de kriterier som er vist foran kan fagmannen velge form og dimensjoner på tampongen tilpasset brukerens anatomi.

Ifølge fremgangsmåten fremstilles det farmasøytiske preparatet fortrinnsvis i form av en vandig gel; vandig i forhold til den delen av kroppen hvor tampongen anvendes. Det dreier seg om indre bruk i en følsom sone: den vaginale slimhinnen, som ikke må irriteres eller skades. Denne gelformen er på den annen side utmerket egnet til tilbakeholdelse i tampongen. Preparatet må for eksempel ikke avgå for mye fra tampongen under det trykk som utøves på denne av brukeren for å innføre den i vagina. Tampongen bør dessuten beskyttes og fremfor alt forbli effektiv i en ganske lang tid, i det minste i flere timer, og formen på det farmasøy-tiske preparatet som impregnerer tampongen må være slik at det .ikke utskilles for mye av det i de første minuttene etter dens innføring. Bruken av en gel er viktig fordi den avhjelper denne ulempe som ville forandre effektiviteten. Denne gelformen mulig-gjøres likeledes, på grunn av dens spesielle viskositet, en god kontakt med slimhinnen såvel som et jevnt og tilstrekkelig lag på denne.

Det foranstående understreker likeledes betydningen av for-tykningsmidlets rolle når det gjelder den nødvendige viskositeten som den gel bør ha som tampongen er impregnert med.

Mengden av vandig gel som anvendes for å impregnere en tampong avhenger av dennes dimensjoner og sammensetning. Erfaringen viser imidlertid at det er å foretrekke at tampongen ikke er totalt impregnert, for det første da det ville utskilles en stor mengde gel når brukeren presser sammen tampongen for å innføre den i vagina, og for det andre må det være en mulighet for de naturlige fluidene til å absorberes (ved erstatning) og nøytraliseres. Den mengde gel som er nødvendig for å impregnere tampongen viser seg å tilsvare de betingelser som er beskrevet ovenfor når den er av størrelsesorden 25% i forhold til tampongens totale absorpsjons-volum.

Hver tampong er emballert enkeltvis i en tett kapsel.

For en tampong med 4 5 mm diameter og 2 0 mm tykkelse velges en kapsel med en indre diameter på 4 6 mm og en høyde på 2 4 mm. Det spillerom som således er disponibelt, passer til impregnerings-måten ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Kapselen har en periferisk kant på 5 mm bredde for å gjøre det mulig å sette lokk på kapselen ved å sveise et lokk på nevnte kant.

Lokkpåsetningen lettes ved nærvær av det lille frie rommet som er igjen over tampongen på grunn av forskjellen i dimensjoner mellom kapselen (24 mm) og tampongen (20 mm).

Kapselen kan bestå av et materiale av polyvinyltypen. Når det gjelder lokket, består dette av et aluminiumkompleks som vanligvis anvendes for å sette lokk på plastbeholdere.

Ifølge oppfinnelsen gjennomføres impregneringen på følgende måte: Den nødvendige mengde gel anbringes på bunnen av kapselen. For en tampong på 45 x 20 mm kreves omtrent 5 g gel. Denne spres så som et fint lag over hele kapseloverflaten. Tampongen plasseres så på gelen, og lokket settes på kapselen.

Gelen trenger inn i tampongen ved hjelp av hårrørsvirkning.

Impregneringstiden er av størrelsesorden 3 0 sekunder mens lokkpåsetningen fordelaktig gjennomføres i løpet av noen sekunder, like etter deponeringen av tampongen, det vil si før selve impregneringen av tampongen er avsluttet.

Impregneringen avsluttes derfor under de endelige kondisjone-ringsoperasjonene. Med andre ord oppnås impregneringen "på maskert tid".

Den omvendte fremgangsmåten som ville bestå i å anbringe gelen på tampongen og ikke i bunnen av kapselen frarådes, om, slik det er logisk, det indre volumet i kapselen er nær tampongens ytre volum. I dette tilfellet er det stor sannsynlighet for at gelen ved et uhell kan føres over kanten av kapselen under lokkpåsetningen. Da lokket skal festes på denne kanten, generelt ved sveising, vil plasseringen av gelen hindre en slik sveising, og dette er så meget mer alvorlig da gelen inneholder et silikon. Det er tilstrekkelig med en ubetydelig mengde gel for å forårsake en ufullkommen lokkpåsetning, det vil si som ikke er tett.

Forøvrig er det ikke helt nødvendig å sterilisere tampongen på grunn av dens høye innhold av virucide og baktericide midler.

Anvendelsen av en tampong som ifølge oppfinnelsen som er impregnert med flere kombinerte aktive forbindelser, oppviser på grunn av deres utfyllende aktivitet således nye fordeler og er spesielt tilpasset til å hindre MST.

Tampongen som er utstyrt med åpne celler over hele sin overflate, gjør det faktisk mulig for den vandige gelen som den er impregnert med, å være til stede og aktiv fra anvendelsen fra tampongen med henblikk på dens innføring i vaginalåpningen og litt etter litt å dekke hele den vaginale slimhinnen etterhvert som den beveger seg, betingelser som er avgjørende for å sikre en virkelig og øyeblikkelig beskyttelse.

Den del av den vandige gelen som trekkes ut av tampongen under dens bevegelse erstattes i tampongens periferi av den gel som opprinnelig var i cellen i den sentrale sonen takket være forbindelsen mellom de åpne cellene. På grunn av den indre overføringen er dessuten den mengde gel som strømmer ut større under seksuelt samkvem, på grunn av de bevegelser det innebærer, hvilket er spesielt fordelaktig for ødeleggelse av de smittestoffer som inneholdes i vaginalmiljøet såvel som i sædvæsken og i sædcellene.

Det fysiske laget av gel har således den fordel at det er konstant og jevnt, hvilket det ikke er mulig å oppnå med en vanlig tampong. Dette vil forsterke virkningen av dimetylpolysiloksanet som muliggjør, parallelt med dets dispergerende egenskaper, dannelsen av en beskyttende film på slimhinnene og huden. Den isolerende og hydrofobe effekt er forbundet med filmen på grunn av dimetylpolysiloksanets natur som tilhører familien av silikoner.

Forutsatt at gelen har en lav konsentrasjon av aktive forbindelser og at det filmdannende midlet har en inhiberende effekt på inntrengning av disse forbindelsene i organismen, kan gelen være gjenstand for gjentatt og forlenget bruk.

Således kan brukeren fornye den impregnerte.tampongen så ofte som ønsket. Den samme tampongen kan holdes på plass i flere timer uten risiko for å forårsake en irritasjon av vaginalslimhinnen, også i tilfelle av en forglemmelse.

Forøvrig anbefales det å beholde den i minst 6 timer etter det siste seksuelle forhold for å sikre en så god beskyttelse som mulig.

Nærværet av benzalkoniumkloridet i blandingen ifølge tabell II vil forsterke den eksisterende virkningen av natriumcholatet og unngå risikoen for "Toxic Shock Syndrome".

"Toxic Shock Syndrome" oppstår ved en rask formering av Staphylococcus aureus mens de andre patogene virkemidlene ødelegges. Alvoret ved denne utviklingen kommer av det faktum at Staphylococcus aureus er opphav til kraftige toksiner som meget

raskt blir dødelige. Benzalkoniumklorid såvel som natriumcholat har imidlertid en markert virkning på dette meget farlige smittestoffet.

Den impregnerte tampongen slik den er beskrevet tidligere, gir en dobbelt beskyttelse. For eksempel kan, når det gjelder AIDS, flere tilfeller komme i betraktning: Et seksuelt forhold mellom en frisk kvinne og en partner med en erklært eller seropositiv sykdom: den kvinnelige organismen isoleres og beskyttes av filmen som dekker vaginalslimhinnen. De aktive forbindelsene ødelegger de smittsomme stoffene som

inneholdes i sædvæsken eller medføres av partneren.

Ved et seksuelt forhold mellom en kvinne med erklært eller seropositiv sykdom og en frisk partner: belegningen av vaginalhulrommet med gelfilmen isolerer slimhinnen og de mulige passasjepunktene for virus (erosjoner, brudd). Virus kan da ikke forlate den angrepne kvinnelige organismen. Den gel som avgis fra tampongen fester seg likeledes på den mannlige partnerens kjønnslem, slik at filmen beskytter det

ved direkte kontakt og ved remanenseffekt på huden.

Et seksuelt forhold mellom en kvinne og en partner som begge har erklært eller seropositiv sykdom: virkningen av gelen hindrer alvorlig reinfeksjon av seropositiv, ved gjensidig isolering og ødeleggelse av infiserende stoffer fra begge to.

Den impregnerte tampongen er således spesielt egnet for å hindre AIDS.

Den impregnerte tampongen slik som den som er beskrevet foran, kan anvendes for å hindre MST, i tillegg til de vanlige preven-sjonsmidlene (piller, spiral osv.). Den kan virke, spesielt uten å risikere forflytning av trådene i visse spiraler.

Den har i tillegg den fordel at den er diskré. I motsetning til et preventiv merkes den ikke av paret. Denne faktoren er, når det gjelder preventiver, meget begrensende når det gjelder utviklingen av dens anvendelse. Når det gjelder foreliggende oppfinnelse er denne hindringen ryddet av veien. Den impregnerte tampongen er dessuten disponibel i en emballasje for engangs-bruk som er kastbar og som gjør det mulig å beskytte den og oppbevare den korrekt, hvilket gjør at den er meget lett å bruke.

Den variant av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen som skal beskrives, er spesielt utvalgt, særlig, men ikke utelukkende, for å kjempe mot utbredelse av AIDS.

Oppfinnelsen skal nå beskrives mer detaljert ved hjelp av følgende eksempler:

EKSEMPLER

Anvendte produkter:

Natriumcholat solgt av CIPEC, 7 rue Lincoln,

75008 Paris (Frankrike).

Benzalkoniumklorid solgt under varemerket "REWOQUAT B 50" av

firma SCHERING, 5 rue Le Corbusier, 94150 Rungis (Frankrike). Nonoksynol 9 solgt under varemerket "SIMULSOL 930 NP" av firma SEPPIC, 70 Avenue des Champs-Elysées, 75008 Paris,

Frankrike.

Dimetylpolysiloksan solgt under varemerket "365 MEDICAL GRADE

EMULSION" av firma DOW CORNING CORPORATION, Midland,

Michigan 48640, USA.

- Hydroksypropylmetylcellulose solgt under varemerket "METHOLOSE 60 SH 4000" av firma SEPPIC, 70 Avenue des Champs-Elysées, 75008 Paris, Frankrike.

EKSEMPEL I: Fremstilling av en vaginal tampong impregnert

med vandig gel ifølge formelen i tabell I.

Tampong:

Den fremstilles av et polyuretaneterskum som har følgende egenskaper:

densitet : ca. 22

bruddholdbarhet : ca. 13 0 KPa

cellenes gjenomsnittsdimensjon : 0,6 mm.

Det oppdeles til en plate uten "hud" i overflaten med

følgende dimensjoner : 45 mm diameter og 2 0 mm tykkelse.

Det foretas to uthulinger i dens legeme, som beskrevet i FR-patent 2 614 525.

Gel;

5 gram gel er nødvendig for å impregnere en tampong med de egenskaper som er angitt ovenfor (det totale absorpsjons-volumet for en slik tampong er 20 g). Mengdene av de forbindelser som anvendes for å fremstille den anvendte gelen er følgende:

Fremstilling av gelen:

(Denne arbeidsmåten er anvendbar

uavhengig av hvilke mengder som anvendes)

I en beholder av rustfritt stål (beholder B) oppløses natriumcholatet ved omgivelsestemperatur i halvparten av mengden renset vann. Deretter tilsettes dimetylpolysiloksanet. Denne løsningen blandes så ved omrøring til det oppnås en homogen løsning. Da produktene nedsetter overflatespenningen, bør sammen-blandingen gjennomføres ved en lav omrøringshastighet.

I en annen beholder av rustfritt stål med dobbelt vegg (beholder A) oppvarmes halvparten av mengden renset vann til 7 0°C ved sirkulasjon av vanndamp i dobbeltveggen. Hydroksypropylmetyl-cellulosen tilføres så og dispergeres under omrøring til det oppnås en homogen gel. Denne gelen avkjøles så til omgivelsestemperatur ved sirkulasjon av kaldt vann i beholderens dobbelt-vegg.

Den løsning som er oppnådd i beholder B tilsettes gradvis ved omgivelsestemperatur til den gel som er fremstilt i beholder A under omrøring, til det oppnås en homogen gel.

pH justeres ved tilsetning av en IN saltsyreløsning i en mengde som er tilstrekkelig til å oppnå en pH-verdi på 4,7.

Gelens totalmasse justeres til 5 g ved tilsetning av renset vann i tilstrekkelig mengde.

Impregnering av tampongen:

Den gel som er oppnådd ovenfor anbringes på bunnen av en kapsel med en indre diameter på 4 6 mm, med en høyde på 24 mm og en periferisk kant med 5 mm bredde.

Tampongen plasseres på gelen, og denne trenger inn i tampongen ved hårrørskraft.

Det settes lokk på kapselen ved sveising av et lokk for å gjøre kapselen tett.

EKSEMPEL II: Fremstilling av en vaginal tampong impregnert

med vandig gel ifølge formelen fra tabell II.

Tampong:

Den fremstilles på samme måte som tampongen i eksempel I.

Gel:

5 g gel er nødvendig for å impregnere tampongen.

Mengdene av de forbindelser som anvendes for å fremstille den gel som anvendes er følgende:

Fremstilling av gelen:

Den gjennomføres på samme måte som i eksempel I.

Benzalkoniumkloridet og nonoksynol 9 tilsettes samtidig som dimetylpolysiloksanet.

Impregnering av tampongen:

Den er identisk med impregneringen i eksempel I.

Farmakologiske egenskaper:

A - Virucide egenskaper:

I en løsning som er infisert med AIDS-virus HIV I er det ved dosering av aktiviteten av Transcriptase Inverse sortert en inhibering av det enzymatiske virusmidlet: a - av natriumcholat ved de etterfølgende betingelser: b - av en gel hvis sammensetning tilsvarer den i eksempel II:

B - baktericide egenskaper

Gelen, hvis sammensetning tilsvarer den fra eksempel II, oppviser ved 32°C følgende baktericide aktivitet:

De bakteriestammer som er angitt i denne tabellen represen-terer de arter som er ansvarlige for de seksuelt overførbare vaginale infeksjonene.

Den minimale antiseptiske konsentrasjonen ifølge den franske farmakopé er 5% (gram/milliliter) på 15 minutter..

C - antiparasittiske egenskaper

Ved konsentrasjonen 0,5% (gram/milliliter) i vann med en

kontakttid på 5 minutter ved 37"C var gelen (hvis sammensetning tilsvarer den fra eksempel II) en umiddelbar antiparasitteffekt som får populasjonen av Trichonoma vaginalis til å synke med en faktor på minst 1000.

I FREMSTILLING AV PREPARATENE (A, B, C)

a) Fremstilling av en farvet, primær gel:

Det ble fremstilt en nøytral, farvet gel ved anvendelse av

følgende produkter:

Propylmetylcellulose solgt under varemerket Methocel E4M vandig løsning av metylenblått (2% codex)

Den primære gel ble fremstilt i en beholder av rustfritt stål utstyrt med røring.

12 g propylmetylcellulose ble tilsatt, i små deler, til 300

ml renset vann, under røring, slik at det ble dannet en homogen blanding i form av en gel. (Tilsetningen ble foretatt i løpet av 15 minutter, og rørehastigheten var 60 opm) .

2 ml av en løsning av metylenblått i renset vann ble tilsatt

til ovennevnte gel og blandet med den for oppnåelse av en ensartet blåfarvning.

Denne blandeoperasjon ble utført med røring (i løpet av 10 minutter ved en rørehastighet på 60 opm).

b) Fremstilling av en gel, i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse inneholdende silikon i form av en emulsjon

( produkt A).

Til en beholder merket nr. 1, inneholdende 90 ml av den primære gel produsert i trinn a) ble det tilsatt 10 ml av en løsning av den emulsjon som selges av Dow Corning under varemerket "365 Medical Grade Emulsion", inneholdende 3,5 g polydimetylsiloksan.

De to produkter ble blandet sammen under røring (60 opm, i 15 minutter) slik at det ble oppnådd 100 ml av en homogen gel.

c) Fremstilling av sammenligningsgeler ( B og C)

inneholdende samme mengde silikonprodukt, men i form av en

olje.

To sammenlignende preparater (henholdsvis B og C) ble fremstilt ved, under de samme rørebetingelser som angitt ovenfor, å blande (60 opm, 15 min.) 3,5 g dimetylpolysiloksan i form av en olje, som følger: 100 ml av produkt B ble oppnådd ved at det til en beholder merket nr. 2 som inneholdt 96,5 ml av farvet, primær gel, ble tilsatt 3,5 g av det produkt som selges av Dow Corning under handelsnavnet "360 Medical Fluid"<®> som er en klar, farveløs polydimetylsiloksan-olj e.

100 ml av produkt C ble oppnådd ved at det til en beholder merket nr. 3 som inneholdt 96,5 ml av farvet, primær gel ble tilsatt 3,5 g (ca. 3,5 ml) av det produkt som selges under varemerket "225 Cs Grade Fluid"<®> av Dow Corning, idet dette produkt er den silikon-olje som ble anvendt i eksempel 1 i GB 1.161.484.

II FREMSTILLING AV IMPREGNERTE TAMPONGER

Det ble fremstilt 3 vaginale tamponger med henholdsvis gel A, B og C.

Tampongene var laget av polyuretanskum av medisinsk kvalitet (AU 2 2 TRAMICO).

Hver tampong hadde en diameter på 45 mm, en tykkelse på 2 0 mm og ble vasket og tørket før impregnering. 5 ml av hver gel A, B og C ble bredt ut over overflaten av de tre forskjellige, tørre polyuretantamponger.

De tre impregnerte tamponger ble nummerert I, II og III.

III STUDIUM av kapasiteten til de tre ovennevnte preparater ( A. B. C)

inneholdt i de tre tamponger fl, II og III) respektive for å dekke den vaginale mucosa, under betingelser som ligger så nær som mulig opp til betingelser for normal bruk av preparatene som fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse.

Etter innsetting av et speil ble de to tilgjengelige overflater av vagina tørket av med en tørr kompress.

Tampong nr. I ble presset mot mucosa i den første overflate og ført to ganger over mucosa i et forsøk på å dekke denne jevnt med den farvede gel i tampongen.

Deretter ble et objektglass, på forhånd vasket med alkohol og tørket, klemt fast over den farvede del av den vaginale mucosa.

Objektglasset ble tørket i fri luft, uten noe fikseringsmiddel. Dette objektglass ble merket nr. 1.

Samme test ble utført for de andre overflater av vagina, og et annet objektglass ble oppnådd på samme måte. Dette ble merket nr. 1-1.

Samme testprotokoll ble anvendt på tamponger nr. II og III, og på samme måte ble det preparert to objektglass 2 og 2-1 for tampong II og to objektglass 3 og 3-1 for tampong III, idet disse tester ble utført under to andre gynekologiske undersøkelser.

De ulike objektglass ble undersøkt på følgende måte:

Hvert objektglass ble først vurdert visuelt umiddelbart.

Etter fullstendig tørking i fri luft ble hvert objektglass lagt på et hvitt papirark og graden av farvning og spredning vurdert

og sammenlignet med de andre.

Objektglassene ble deretter lagt på glasset i en fotokopierings-maskin og fotokopiert for å registrere intensiteten og forskjel-lene i farvning på de forskjellige objektglass.

Fotokopiene som ble oppnådd, samt fotokopiene fra de samme objektglass med 1,3 gangers forstørrelse er vedlagt her.

RESULTATER

De resultater som ble oppnådd ved denne teknikk er ekstremt signifikante og nøyaktige, idet de er oppnådd i riktig miljø og under de samme betingelser som de normale bruksbetingelser for en tampong.

Objektglassene nr. 1 og 1-1 viser en farvet overflate med en intensitet som er ca. 50% sterkere enn intensiteten av farvning på objektglassene nr. 2, 2-1, 3 og 3-1.

Videre er farvningen på objektglassene nr. 1 og 1-1 regulært fordelt på hele overflaten som har vært i kontakt med den farvede del av mucosa.

Objektglassene nr. 2 og 2-1, så vel som objektglassene nr. 3 og 3-1, er mindre farvet enn objektglassene 1 og 1-1. Videre er gelen irregulært fordelt på overflatene av disse objektglass.

Basert på de ovenfor beskrevne tester er konklusjonen at for formålet med preparatene, som er å beskytte, så fullstendig som mulig, hele overflaten av den vaginale mucosa, så er preparat A signifikant overlegent i forhold til preparatene B eller C, som er av svært stor signifikans for den preventive effekt som ønskes.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat

for å forhindre seksuelt overførbare sykdommer ("STD") bestemt for å settes i kontakt med en slimhinne,karakterisert ved at minst én aktiv ingrediens mot virus eller bakterier som er ansvarlig for nevnte STD, blandes med et filmdannende middel i form av en silikonemulsjon som inneholder polydimetyl-siloksan og som vil inhibere gjennomtrengning av den nevnte aktive ingrediens gjennom slimhinnen, og kombineres med farmasøytisk akseptable hjelpestoffer tilpasset for vaginal administrering, hvoretter eventuelt en tampong impregneres med nevnte preparat.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert ved at den aktive ingrediens er et salt av cholsyre.

3. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 og 2, karakterisert ved at den aktive ingrediens er natriumcholat.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 36,karakterisert ved at natriumcholatet er til stede i en mengde av 0,2-1,5 vekt%.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4,karakterisert ved at natriumcholatet er til stede i en mengde av 0,25-1 vekt%.

6. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at det farmasøytisk akseptable hjelpestoff er et vandig sådant.

7. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at det dessuten tilsettes et puffermiddel.

8. Fremgangsmåte som angitt i.hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at det dessuten tilsettes et fortykningsmiddel.

9. Fremgangsmåte som angitt i krav 8,karakterisert ved at fortykningsmidlet er hydroksypropylmetylcellulose.

10. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-9, karakterisert ved at det dessuten tilsettes minst ett spermicid middel.

11. Fremgangsmåte som angitt i krav 10,karakterisert ved at det spermicide middel er benzalkoniumklorid og/eller 9-nonoksynol.

12. Fremgangsmåte som angitt i krav 11,karakterisert ved at benzalkoniumkloridet er tilstede i en mengde av 0,5-1 vekt% og/eller 9-nonoksynol er til stede i en mengde av 0,25-1 vekt%.

13. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert ved at den vaginale tampong er fremstilt med minst én uthuling som gjør at den kan innføres og trekkes ut.

14. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert ved at tampongen består av et skum med åpne celler.

15. Fremgangsmåte som angitt i krav 14,karakterisert ved at tampongen utgjøres av et skum av polyuretaneter som har en densitet mellom 15 og 28, en bruddresistens mellom 70 og 150 KPa og en celledimensjon mellom 0,67 og 0,53 mm.

16. Fremgangsmåte som angitt i krav 15,karakterisert ved at tampongen er frigjort for "hud" på overflaten for å oppvise åpne celler over hele sin overflate.