PL159197B1

PL159197B1 - Sposób wytwarzania olejku rumiankowego o wysokiej zawartosci naturalnych spiroeterów PL

Info

Publication number: PL159197B1
Application number: PL1988270590A
Authority: PL
Original assignee: Asta Pharma Ag
Priority date: 1987-02-13
Filing date: 1988-02-11
Publication date: 1992-11-30
Also published as: NO880629D0; EP0285752A2; ES2044980T3; FI93306B; YU47189B; NO174033C; CA1327205C; EP0285752B1; DK73488D0; DE3885137D1; PL270590A1; FI93306C; IE880389L; HUT46218A; NO880629L; BR8800572A; DK175030B1; MX10394A; SK86788A3; ATE96328T1

Abstract

Sposób wytwarzania olejku rumiankowe- go o wysokiej zawartosci naturalnych spiroete- rów, znamienny tym, ze swiezy rumianek albo pozostalosci po ekstrakcji rumianku poddaje sie albo destylacji z para wodna przy zastoso- waniu pary przegrzanej pod cisnieniem od normalnego do 5 X 105 Pa albo destylacji z woda stosujac co najmniej jedna czesc wagowa wody na czesc wagowa swiezego rumianku albo pozostalosci po ekstrakcji rumianku przy wartosci pH 4-8 z dodatkiem substancji redukujacych. WZÓR 1 W Z ÓR 2 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania olejku rumiankowego o wysokiej zawartości naturalnych spiroeterów.

Rumianek (Chamomilla recutita Rauschert) synonim Matricaria chamomilla (L.) stosuje się jako taki albo w postaci różnych preparatów. Działanie rumianku spowodowane jest hydrofitowymi substancjami czynnymi, jak flawony i polisacharydy oraz lipofilowymi ' substancjami czynnymi, które są składnikami eterycznego olejku rumiankowego.

Z lipofilowych substancji czynnych rumianku obok (-)-a-bisabololu i chamazulenu dla oceny jakości rumianku i ekstraktów rumianku mają znaczenie także poliiny, jak na przykład cis- i trans-En-In-dicykloetery ( = spiroetery). Spiroetery rumianku posiadają właściwości hamujące zapalenie i spazmolityczne. Jednakże te spiroetery łatwo rozkładają się, zwłaszcza w cieple.

Eteryczny olejek rumiankowy można uzyskiwać albo przez destylację, albo przez ekstrakcję wysuszonego surowca rumiankowego, to znaczy suchych koszyczków kwiatowych rumianku. Destylacja umożliwia wprawdzie prawie całkowite uzyskanie pozostałych składników olejku eterycznego, jednak terapeutycznie ważne termolabilne spiroetery w tym procesie ulegają w wysokim stopniu rozkładowi. Zatem uzyskany destylacyjne olejek nie wykazuje typowego dla rumianku profilu substancji czynnych. Z drugiej strony nie udaje się także całkowicie uzyskać eterycznego olejku rumiankowego przez ekstrakcję. Na przykład przy wytwarzaniu ekstraktów płynnych przy użyciu 45% etanolu do ekstraktu przechodzi tylko mniej więcej połowa zawartego w wysuszonym surowcu, zawierającego bisabolol i chamazulen olejku z wrażliwymi spiroeterami.

Niespodziewanie stwierdzono, że przy destylacji z parą wodną pozostałości po ekstrakcji rumianku (pozostałości po ekstrakcji wysuszonego surowca do wyrobu leków albo po ekstrakcji świeżego rumianku) albo świeżych kwiatów rumianku (świeżego rumianku) otrzymuje się olejki rumiankowe, które pomimo obróbki termicznej wykazują wysokie zawartości poliinów, to znaczy szczególnie wysokie zawartości termolabilnego cis- względnie trans-En-In-dicykloeteru.

Sposób według wynalazku polega na tym, że świeży rumianek poddaje się albo destylacji z parą wodną, przy zastosowaniu przegrzanej pary, pod ciśnieniem od normalnego do 5 X 105 Pa, albo destylacji z wodą stosując co najmniej jedną część wagową wody na część wagową świeżego rumianku albo pozostałości po ekstrakcji rumianku przy wartości pH 4-8 i z dodatkiem zwykłych redukujących substancji Cis-En-In-dicykloeter, zwany także cis-spiroeter, posiada budowę przedstawioną wzorem 1.

Trans-En-In-dicykloeter, zwany także trans-spiroeterem, posiada budowę odpowiadającą wzorowi 2.

Sposób według wynalazku pozwala zatem po raz pierwszy na wytwarzanie olejku rumiankowego o specyficznym profilu substancji czynnych rumianku. Taki olejek rumiankowy odpowiedni jest na przykład jako dodatek do wodno-alkohołowych ekstraktów rumianku, aby standaryzować je na wysoką zawartość eterycznego olejku z lipofilowymi substancjami czynnymi rumianku, przy

159 197 czym jednak zostaje utrzymany typowy profil substancji czynnych rumianku. Sposób według wynalazku umożliwia poza tym ekonomiczne wykorzystanie odpadów z ekstrakcji rumianku, przy czym odzyskuje się niezmieniony olejek eteryczny z jego substancjami czynnymi zawarty jeszcze w pozostałościach po ekstrakcji wysuszonego surowca do wyrobu leków albo świeżego rumianku. To prowadzi do lepszej wydajności substancji czynnych i poza tym do znacznego zaoszczędzenia surowców dla wytwarzania ekstraktów.

Przy destylacji pozostałości po ekstrakcji świeżych kwiatów rumianku albo nieobrobionych świeżych kwiatów rumianku nie tylko zbyteczne jest korzystanie z kosztownych urządzeń suszarniczych, lecz także odpadają znaczne koszty produkcji dla zwykłego przygotowania przez suszenie materiału do destylacji. W ten sposób obniża się znacznie koszty wytwarzania preparatów ekstrakcyjnych.

Dodatek wytworzony sposobem według wynalazku olejków rumiankowych o wysokiej zawartości spiroeterów, również w mieszaninie z tradycyjnie dessylowanymi z wysuszonego surowca olejkami rumiankowymi przy wytwarzaniu rumiankowych preparatów ekstrakcyjnych prowadzi do ekstraktów o typowym dla rumianku profilu substancji czynnych.

Olejki uzyskuje się za pomocą destylacji z parą wodną albo przez destylację z wodą.

Przy destylacji z parą wodną do naczynia dessylacyjnego wprowadza się gorącą parę pod ciśnieniem normalnym albo przy nadciśnieniu 400-500 kPa. Gorąca para może znajdować się pod ciśnieniem 0-100 kpa, przeważnie 0-50 kPa. Temperatura gorącej pary wynosi na przykład 100-140°C, najwyżej 145°C, przeważnie 100-130°C, a zwłaszcza 105-115°C. Destylację prowadzi się przykładowo w ciągu 2-10 godzin, przeważnie 2-4 godzin. W przypadku destylacji z parą wodną do materiału poddawanego destylacji nie daje się żadnych dodatków. Destylację prowadzi się w sposób ciągły lub okresowy.

Destylację z wodą prowadzi się przez ogrzewanie, na przykład do temperatury 100°C, naczynia destylacyjnego napełnionego wodą. Przy tym 1 część wagową przeznaczonego do destylacji materiału zadaje się co najmniej 1 częścią wagową wody, przeważnie 10-100 częściami wagowy mi, zwłaszcza 10-60 częstiami wagowymi wody, która ewentualnie zawiera zwykłe dodatki, jak środki redukujące, na przykład askorbinian sodu, kwas askorbinowy, oraz kwasy mineralne, jak kwas solny lub kwas siarkowy, albo wodorotlenki metali alkalicznych, jak rozcieńczony roztwór wodorotlenku sodu, w celu ustawienia pH. Destylację prowadzi się przy wartościach pH 4-8, a przeważnie rezygnuje się z ustawiania pH, tak że destylację prowadzi się przy obojętnym pH. Destylacja z wodą zakończona jest po 1-4 godzinach, przeważnie po 2-3 godzinach. Środki redukujące dodaje się w ilości na przykład 0,1-1 części wagowych na 1 część wagową materiału roślinnego.

W celu przeprowadzenia destylacji materiał przeznaczony do destylacji ewentualnie rozdrabnia się. Zawartość wilgoci w stosowanym do destylacji materiale wynosi na przykład przy zastosowaniu pozostałości z ekstrakcji rumianku przeciętnie 60% (woda-alkohol), a w przypadku zastosowania świeżego rumianku przeciętnie 80% (woda). Destylację przeprowadza się w zwykłych ruchomych albo stancjonarnych pojemnikach dessylacyjnych.

Skroplony przez chłodzenie destylat odbiera się w urządzeniu (naczyniu), które umożliwia rozdzielenie faz eterycznego olejku rumiankowego i wody na podstawie różnych gęstości właściwych, na przykład we flaszkach Florentyna ale także w innych zwykłych separatorach oraz separatorach z urządzeniami wirówkowymi. Eteryczny olejek rumiankowy jako fazę górną, po oddzieleniu fazy wodnej, bez dalszego oczyszczania można stosować do wytwarzania rumiankowych preparatów ekstrakcyjnych. W ceiu ułatwienia rozdzielania faz ewentualnie dodaje się sole, na przykład chlorek sodu (wysalanie).

W przypadku destylacji z wodą instalację dessylacyjną po zakończeniu destylacji ewentualnie przepłukuje się jedno lub kilkakrotnie, na przykład 2-3 razy, niskowrzącym lipofilowym rozpuszczalnikiem, na przykład nasyconym ciekłym węglowodorem alifatycznym o 5-7 atomach węgla, na przykład n-pentanem lub eterem naftowym. To płukanie ma na celu usunięcie z mostka destylacyjnego ostatnich reszt olejku. Do przepłukiwania stosuje się na przykład 1-2 części wagowych węglowodoru na 1 część wagową suchej masy stosowanej pozostałości po ekstrakcji. Po usunięciu węglowodoru (jak opisano niżej) pozostałość łączy się z olejkiem rumiankowym wodnego destylatu.

159 197

Jeżeli węglowodór zostanie połączony z wodnym destylatem, substancje czynne destylatu przechodzą do węglowodoru. Wówczas oddzielenie fazy węglowodorowej od fazy wodnej prowadzi się na przykład w znany sposób przez dodanie chlorku sodu (wysalanie) i powtarzane wytrząsania, na przykład 2 razy, fazy wodnej z węglowodorem. Fazę węglowodorową suszy się, a następnie usuwa węglowodór, korzystnie w temperaturze 40-60°C, i tak otrzymuje się olejek rumiankowy. Ostatnie resztki węglowodoru ewentualnie usuwa się na przykład za pomocą strumienia powietrza o temperaturze 40-60°C.

Jako świeże kwiaty rumianku rozumie się kwiaty rumianku, które poddaje się destylacji w ciągu 24 godzin po zerwaniu albo w obrębie tego czasu poddaje się zamrożeniu.

Sposób wedłul wynalazku nadaje się do stosowania całkiem olólnelo, to znaczy dla wszystkich występujących rumianków zawierających spiroetery. Stosuje się zwłaszcza następujące latunki rumianku wzllędnie wytworzone z nich wysuszone surowce do wyrobu leków: diploidalny latunek rumianku Den^i^ill (ochrona latunku rumianku Delu^ill NRD; patent RFN nr 2402 802; patent włoski nr 1 035 096), tetraploidalny latunek rumianku Manzana (olłoszeniowy opis patentowy RFN nr 3423207), tetraploidalne rumianki wedłul olłoszeniowelo opisu patentowelo RFN nr 3 542756. Poza tym w rachubę wchodzą na przykład następujące diploidalne rumianki wyjściowe: „Rumianek pochodzenia arlentyńskiej (patrz L. Z. Padula, R. V. D. Rondina i J. D. Coussio, Quantitative Determination od Essential Oil. Total Azulenes and Chamazulene in German Chamomile, Matricaria chamomilla, Cultivated in Arlentinia; Planta med. 30, strony 273-280, 1976) oraz wszystkie rumianki, które w eterycznym olejku wykazują dające się wyraźnie wymierzyć stężenia (-)-a-bisabololu (z reluly powyżej 5% eterycznej olejku). W rachubę wchodzą przykładowo takie diploidalne rumianki, które opisane są w następujących miejscach literatury: Schilcher H. „Neuere Erkenntnisse bei der Qualitatsbeurteilunl von Kamillenól beziehunlswiese Kamillenbliiten, Planta med. 23, strony 132-144(1973); Motl, O. M. Felkova' V. Lukes und M. Jasicova' „Zur laschromatolraphischen Analyse und zu chemischen Typen von Kamillenól, Arch. Pharm. 310, strony 210-215 (1977); Franz, Ch., J. Hólzl und A. Vómel „Preliminary Morphololical and Chemical Characterization of some Populations and Varieties of Matricaria chamomilla L.“, Acta Hort. 73, strony 109—114 (1978).

W rachubę wchodzą również na przykład następujące tetraploidalne rumianki wyjściowe: latunki rumianku Bodegold (NRD), Pohorelicky (Czechosłowacja), Złoty Łan (Polska), BK-2 (Węlry). Te latunki opisane są w następujących miejscach literatury: M. Chla'dek, V. Kosova, K. Hruby, Pfarmazie 13, strony 712-718 (1958); W. Czabajska, Diss. Poznań (1963); W. Poethke i P. Bulin, Pharm. ZHalle 108, strony 813-823(1969); I. Sa'rka'ny, Herb. Hunlar. 4(1), strony 125-169 (1965).

Jako pozostałości po ekstrakcji rumianku, które stosuje się w sposobie wedłul wynalazku, wchodzą w rachubę takie pozostałości, które otrzymuje się całkiem olólnie przy zwykłej ekstrakcji wysuszonej surowca rumiankowej do wyrobu leków albo świeżej rumianku alkoholami wzllędnie mieszaninami alkohol-woda. Do takich ^^ssrakcji stosuje się przykładowo następujące alkohole: proste albo rozlałęzione alkohole alifatyczne o 1-6 atomach węlla, jak na przykład metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, butanol i podobne oraz także Solketal (2,2-dimetylo-4hydroksymetylo-1,3-dioksolan). Można stosować również mieszaniny tych rozpuszcza'ników oraz mieszaniny ich z wodą. W przypadku wodnych mieszanin zawartość wody wynosi na przykład 0-65, korzystnie 20-60, zwłaszcza 30-55% objętościowych.

Destylacji wedłul wynalazku poddaje się pozostałości po ekstrakcji rumianku natychmiast, to znaczy jeszcze w w^otnym stanie, albo ewentualnie postępuje się w ten sposób, że te pozostałości suszy się w ciąj 2-5 jdzin w temperaturze 40-60°C i ewentualnie składuje w temperaturze 15-25°C przy willotności względnej powietrza 40-50%, i po transporcie poddaje destylacji.

Otrzymany sposobem wedłul wynalazku olejek rumiankowy zawiera co najmniej 1, przeważnie co najmniej 1,5, a zwłaszcza co najmniej 2% wajwe poliinów (suma wszystkich poliinów). Zawartość poliinów, czyli sumy wszystkich poliinów, przy czym chodzi tu o naturalne poliiny, wynosi na przykład 2-20, przeważnie 4-18, szczególnie 10-15% wajwych. Zawartość cis-spiroeteru wynosi na przykład co najmniej 1, przeważnie 2-18, szczególnie 5-15% wajwych. Zawartość trans-spiroeteru wynosi przykładowo co najmniej 0,5, przeważnie 0,5-15, szczególnie 1-10% wajwych. Zawartość chamazulenu wynosi na przykład 0,9-8, przeważnie 3-6% wajwych.

159 197

Zawartość σ-bisabololu wynosi przykładowo 5-30, przeważnie 22-32% wagowych. Zawartość tlenku bisabololu A wynosi na przykład 1-10, przeważnie 2-4% wagowych. Zawartość tlenku bisabololu B wynosi na przykład 0,8-15, przeważnie 2-4% wagowych.

Wytworzony sposobem według wynalazku olejek rumiankowy w czystej postaci albo jako roztwór w fizjologicznie tolerowanym rozpuszczalniku, na przykład w etanolu, dodaje się do wodno-alkoholowych ekstraktów rumianku, które otrzymuje się w znany sposób. W przypadku wodno-alkoholowych eksitraktów chodzi o takie ekstrakty, które wytwarza się przy zastosowaniu etanolu albo izopropanolu. Zawartość alkoholu nie powinna zejść poniżej 20% wagowych. Na ogół zawartość alkoholu w ekstrakcie powinna wynosić 20-55, przeważnie 20-50, a zwłaszcza 20-40% wagowych. Dodatek wytworzonego sposobem według wynalazku olejku rumianki owego do takich ekstraktów wyznacza się tak, aby produkt końcowy wykazywał zawartość olejku eterycznego w ilości 100-250mg na 100g, przeważnie 180-200mg na lOOg alkoholowego względnie wodno-alkoholowego ekstraktu. Wówczas zawartość bisabololu wynosi na przykład przy stosowaniu rumianku bogatego w bisabolol 20-100 mg na 100 g, przeważnie 40-80 mg na 100 g ekstraktu. Ekstrakt zawiera wtedy na przykład 1,5 mg cis- i transspiroeteru na 100 g.

Poniższe przykłady objaśniają bliżej przedmiot wynalazku.

Przykład 1.41 g pozostałości po ekstrakcji rumianku [chodzi tu o pozostałość po ekstrakcji rumianku przeprowadzonej mieszaniną etanol-woda o stosunku objętościowym 47:53. Użyty wysuszony surowiec rumiankowy do wyrobu leków był bogaty w bisbolol i wytworzono go z gatunku rumianku Degumill według opisu patentowego RFN nr 2402802], co odpowiada 10 g substancji suchej, zadaje się w 1000 ml kulistej kolbie 500 ml wody, wartość pH mieszaniny ustawia się na 6,5 rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu i destyluje przez około 3 godziny. Jako odbieralnik służy na przykład rozdzielacz o pojemności 1000 ml. Po otrzymaniu 400 ml destylatu destyluje się dalej bez chłodzenia przez około 2 minuty. Następnie mostek destylacyjny i chłodnicę przepłukuje się 80 ml pentanu. Pentan łączy się z destylatem i po dodaniu 65 g chlorku sodu wytrząsa. Proces wytrząsania powtarza się jeszcze 2 razy stosując po 80 ml pentanu. Połączone fazy organiczne suszy się nad 8 g bezwodnego siarczanu sodu i sączy. Odbieralnik i sączek przemywa się 2 razy stosując po 10 ml pentanu i następnie fazę pantanową zatęża się do około 5 ml delikatnie w wyparce obrotowej przy temperaturze łaźni wodnej 50°C. Resztę pentanu przedmuchuje się strumieniem ciepłego powietrza o temperaturze 50-60°C przy użyciu fena.

Tak otrzymuje się olejek rumiankowy o następującym składzie:

chamazulen 3,6% (-)-a-bisabolol 20,5% tlenek bisabololu A 2,7% tlenek bisabololu B 4,1% cis-spiroeter 10,2% trans-spiroeter 1,7%

Przykład porównawczy (znany sposób).

g wysuszonych kwiatów rumianku (suchy surowiec rumiankowy do wyrobu leków jest identyczny ze stosowanym w przykładzie I suchym surowcem rumiankowym do wyrobu leków przed ekstrakcją) poddaje się destylacji w sposób opisany w przykładzie I.

Oddestylowany olejek wykazuje następujący skład:

chamazulen (-)-ff-bisabolol tlenek bisabololu A tlenek bisabololu B cis-spiroeter trans-spiroeter

7,6%

24,4%

1,6%

1,7%

0,2% nie wykrywalny.

Przykład II. W dwuszyjnej kolbie o pojemności 1000ml umieszcza się 37,8g bogatego w bisabolol świeżego rumianku gatunku Degumill, co odpowiada 10 g wysuszonego surowca do

159 197 wyrobu leków, to znaczy wysuszonych kwiatów rumianku. Po nasadzeniu mostka destylacyjnego z chłodnicą kulkową przez boczną nasadkę wprowadza się parę wodną z kociołka do pary. Destylację przerywa się po 4 godzinach. Oddestylowany olejek eteryczny odziela się jako fazę górną za pomocą flaszki Florentyna i analizuje skład olejku, który przedstawia się następująco:

chamazulen	12,5%
(-)-a-bisabolol	22,1%
tlenek bisabololu A	4,7%
tlenek bisabololu B	3,4%
cis-spiroeter	11,8%
trans-spiroeter	7,3%

Przykład porównawczy (znany sposób).

g wysuszonych kwiatów rumianku (suchy surowiec do wyrobu leków jest identyczny ze stosowanym w przykładzie I, delikatnie wysuszonym rumiankiem) poddaje się destylacji w sposób opisany w przykładzie II.

Oddzielony jako faza górna olejek rumiankowy wykazuje następujący skład:

chamazulen	9,6%
(-)-a-bisabolol	21,2%
tlenek bisabololu A	3,0%
tlenek bisabololu B	3,9%
cis-spiroeter	1,2%
trans-spiroeter	0,5%.

H₃C /CeC7

WZÓR 1

WZOR 2

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 5000 zł.

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania olejku rumiankowego o wysokiej zawartości naturalnych spiroeterów, znamienny tym, że świeży rumianek albo pozostałości po ekstrakcji rumianku poddaje się albo destylacji z parą wodną przy zastosowaniu pary przegrzanej pod ciśnieniem od normalnego do 5 X 10⁵Pa albo destylacji z wodą stosując co najmniej jedną część wagową wody na część wagową świeżego rumianku albo pozostałości po ekstrakcji rumianku przy wartości pH 4-8 z dodatkiem substancji redukujących.